Αφηρημένο

Έχουμε αναπτύξει προηγουμένως μοντέλα ποντικών της HER-2 -θετικό καρκίνο του τραχήλου. Οι όγκοι σε γυμνά ποντίκια είχαν ιστολογική δομές παρόμοιες με τον αρχικό όγκο και χρωματίστηκαν με αντι-HER-2 αντισώματος στο ίδιο μοτίβο όπως ο καρκίνος του ασθενούς. Έχουμε επίσης προηγουμένως αναπτύξει όγκους στόχευση

Salmonella typhimurium

Α1-R και έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητά του εναντίον μοντέλα όγκου ποντικού που λαμβάνονται από ασθενή, και μεμονωμένα και σε συνδυασμό. Στην παρούσα μελέτη, προσδιορίσαμε την αποτελεσματικότητα του

S

.

typhimurium

Α1-R σε συνδυασμό με trastuzumab σε έναν ασθενή του καρκίνου μοντέλο γυμνού ποντικού του HER-2 θετικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Τα ποντίκια τυχαιοποιήθηκαν σε 5 ομάδες και αντιμετωπίζονται ως εξής: (1) καμία αγωγή? (2) καρβοπλατίνη (30 mg /kg, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες)? (3) τραστουζουμάμπη (20 mg /kg, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες)? (4)

S

.

typhimurium

Α1-R (5 × 10

7 CFU /σώματος, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες)? (5)

S

.

typhimurium

Α1-R (5 × 10

7 CFU /σώματος, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες) + trastuzumab (20 mg /kg, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες). Όλες οι αγωγές είχαν σημαντική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τους ποντικούς άνευ αγωγής. Ο σχετικός όγκος του όγκου του

S

.

typhimurium

trastuzumab επεξεργασμένα ποντίκια Α1-R + ήταν μικρότερη σε σύγκριση με μόνη trastuzumab (p = 0,007) και

S

.

typhimurium

Α1-R μόνο (p = 0,039). Καμία σημαντική απώλεια σωματικού βάρους ευρέθη σε σύγκριση με την μη ομάδα θεραπείας εκτός από τα ποντίκια που έλαβαν καρβοπλατίνη (p = 0.021). Κατά την ιστολογική εξέταση, τα βιώσιμα κύτταρα όγκου δεν ανιχνεύθηκαν, και αντικαταστάθηκε από στρωματικά κύτταρα στους όγκους που έλαβαν θεραπεία με

S

.

typhimurium

Α1-R + trastuzumab. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι

S

.

typhimurium

Α1-R και trastuzumab σε συνδυασμό είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική ενάντια HER-2 που εκφράζουν τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

Παράθεση:. Χιροσίμα Υ, Zhang Υ, Zhao Μ, Ζανγκ Ν, Murakami Τ, Maawy Α, et al. (2015) Tumor-Στόχευση

Salmonella typhimurium

Α1-R σε συνδυασμό με trastuzumab εξαλείφει τα κύτταρα HER-2-θετικό καρκίνο του τραχήλου σε μοντέλα ποντικών που λαμβάνονται από ασθενή. PLoS ONE 10 (6): e0120358. doi: 10.1371 /journal.pone.0120358

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Juri Γ Gelovani, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο Wayne, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 26η Σεπτεμβρίου, 2014? Αποδεκτές: 20 Ιανουαρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 5, Ιουνίου, 2015

Copyright: © 2015 Χιροσίμα et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης είναι ελεύθερα διαθέσιμο στο χαρτί. Οι ερωτήσεις μπορούν να απευθύνονται στους συγγραφείς ([email protected])

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου αριθμούς επιχορήγηση CA CA132971 και αριθμούς επιχορήγηση CA142669 και JSPs KAKENHI 26.830.081 σε YH, 26462070 σε IE και 24592009 για την ΚΤ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Yong Zhang, Ming Zhao και Nan Zhang είναι υπάλληλοι των αντικαρκινικών Inc. Yukihiko Χιροσίμα, Takashi Murakami, Mako Yamamoto, Shinji Miwa, Shuya Yano, και Robert M. Hoffman είναι άμισθοι θυγατρικές των αντικαρκινικών Inc. Sumiyuki Mii, Fuminari Uehara, Masashi Momiyama και Takashi Chishima οι πρώην συνεργάτες των αντικαρκινικών Inc. Robert M. Hoffman είναι ένα PLoS ONE συντακτική μέλος του Διοικητικού συμβουλίου. AntiCancer Inc. εμπορεύεται ζωικά μοντέλα καρκίνου. Δεν υπάρχουν άλλα ανταγωνιστικά συμφέροντα. Δεν υπάρχουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας, τα προϊόντα για την ανάπτυξη ή την εμπορία προϊόντων που να δηλώνουν. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ο δεύτερος συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες [1]. Υπήρχαν 454.000 περιπτώσεις και 200.000 θανάτους το 2010 σε όλο τον κόσμο και 11.000 νέα κρούσματα και 3.870 θάνατοι από καρκίνο του τραχήλου καρκίνωμα στις ΗΠΑ [2, 3]. Η πακλιταξέλη, καρβοπλατίνη, σισπλατίνη, βλεομυκίνη, μιτομυκίνη-C, βινκριστίνη και ιρινοτεκάνη χρησιμοποιούνται για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [4]. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία τυπική θεραπεία για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Η συχνότητα εμφάνισης της HER-2 θετικότητας σε καρκίνο του τραχήλου αναφέρθηκε από 1% έως 21% [5], και η υπερέκφραση του HER-2 έχει συσχετιστεί με περισσότερες προχωρημένα στάδια και χειρότερη πρόγνωση [6, 7].

Έχουμε ήδη αναπτύξει μοντέλα ποντικών της-2-θετικό HER ασθενή με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [8]. Το εργαστήριο μας έχει ήδη αναπτύξει ένα γενετικά τροποποιημένο στέλεχος βακτηρίων,

Salmonella typhimurium

Α1-R, που έχουν επιλεγεί για όγκο στόχευση in vivo.

S

.

typhimurium

Α1-R είναι αυξοτροφικό για leu arg και [9]. Οι στόχοι στέλεχος και αναπτύσσεται σε όγκους. Σε αντίθεση, φυσιολογικό ιστό απάλειψη αυτών των βακτηρίων, ακόμη και σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια χωρίς θύμο αδένα.

S

.

typhimurium

Α1-R είναι αποτελεσματικό κατά του καρκίνου του προστάτη [10], του καρκίνου του μαστού [11, 12], παγκρεατικό καρκίνο [13-16], γλοίωμα [17, 18], ο καρκίνος του πνεύμονα [19], ινοσάρκωμα [ ,,,0],20, 21], οστεοσάρκωμα [22] και τον καρκίνο των ωοθηκών [23].

στην παρούσα μελέτη, αποδεικνύει την αποτελεσματικότητα του

S

.

typhimurium

Α1-R σε συνδυασμό με trastuzumab σε μοντέλα ποντικών του ασθενή με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας εκφράζουν HER-2.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Όλα μελέτες σε ζώα έχουν διεξαχθεί με ένα Φροντίδα ζώων και Χρήση Επιτροπή AntiCancer Θεσμικών (IACUC) -Πρωτόκολλο ειδικά εγκεκριμένο για αυτή τη μελέτη και σύμφωνα με τις αρχές και τις διαδικασίες που περιγράφονται στο Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας Οδηγός για τη Φροντίδα και Χρήση των ζώων υπό Διασφάλισης Αριθμός A3873 -1. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί οποιαδήποτε ταλαιπωρία των ζώων, η χρήση της αναισθησίας και αναλγητικά χρησιμοποιήθηκαν για όλες τις χειρουργικές πειράματα. Τα ζώα αναισθητοποιήθηκαν με ενδομυϊκή ένεση ενός 0,02 ml διαλύματος 20 mg /kg κεταμίνης, 15,2 mg /kg ξυλαζίνης, και 0,48 mg /kg ακεπρομαζίνη μηλεϊνικό. Η απόκριση των ζώων κατά τη διάρκεια χειρουργείου παρακολουθήθηκε για την εξασφάλιση επαρκούς βάθους της αναισθησίας. Ibuprofen (7,5 mg /kg από το στόμα στο πόσιμο νερό κάθε 24 ώρες για 7 ημέρες μετά το χειρουργείο) χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει αναλγησία μετεγχειρητικά στα ζώα χειρουργικά φάρμακο. Τα ζώα παρατηρήθηκαν σε ημερήσια βάση και ανώδυνα θυσιάζονται με CO

2 εισπνοή όταν συναντήθηκαν τα ακόλουθα ανθρώπινη κριτήρια καταληκτικό σημείο: κατάπτωση, δερματικές βλάβες, σημαντική απώλεια βάρους του σώματος, δυσκολία στην αναπνοή, επίσταξη, περιστροφική κίνηση και πτώση της θερμοκρασίας του σώματος. Η χρήση ζώων ήταν απαραίτητο να κατανοήσουμε την in vivo αποτελεσματικότητα, ειδικότερα, αντι-μεταστατική αποτελεσματικότητα των παραγόντων που δοκιμάστηκαν. Τα ζώα στεγάστηκαν με όχι περισσότερο από 5 ανά κλουβί. Τα ζώα στεγάστηκαν σε μια εγκατάσταση φράγματος σε αέρα σωματιδίων υψηλής απόδοσης (ΗΕΡΑ) διηθημένο ράφι κάτω από πρότυπες συνθήκες 12 ωρών φωτός σκότους /. Τα ζώα τράφηκαν ένα αυτόκλειστο εργαστηρίου τρωκτικών δίαιτα (Supp. Πληροφορίες S1).

Ζώα

Θηλυκοί αθυμικοί (

ηυ /ηυ

) γυμνά ποντίκια (AntiCancer, Inc., San Diego, CA), ηλικίας 4-6 εβδομάδων, χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Οι ποντικοί κρατήθηκαν σε μία εγκατάσταση φράγματος υπό διήθηση HEPA. Οι ποντικοί τράφηκαν με δίαιτα ΚΥΨΕΛΩΤΟ εργαστήριο τρωκτικών. Όλες οι χειρουργικές διαδικασίες και απεικόνισης ποντικού διεξήχθησαν με τα ζώα αναισθητοποιούνται με ενδομυϊκή ένεση ενός 0,02 ml διαλύματος 20 mg /kg κεταμίνης, 15,2 mg /kg ξυλαζίνης, και 0,48 mg /kg ακεπρομαζίνη μηλεϊνικό. Όλες οι μελέτες σε ζώα έχουν διεξαχθεί με ένα Φροντίδα Ζώων και Χρήση Επιτροπή AntiCancer Θεσμικών (IACUC) -Πρωτόκολλο ειδικά εγκεκριμένο για αυτή τη μελέτη και σύμφωνα με τις αρχές και τις διαδικασίες που περιγράφονται στο Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας Οδηγός για τη Φροντίδα και Χρήση των Ζώων με αριθμό Διασφάλισης A3873-1.

συλλογή δείγματος

Ο ασθενής παρέχεται γραπτή συγκατάθεση και το δείγμα του όγκου που αγοράζονται υπό την έγκριση του Διοικητικού συμβουλίου Institutional Review του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο.

υποδόρια εμφύτευση ασθενή με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας

ιστοί όγκου ελήφθησαν από το HER-2-θετικό τραχηλικό ασθενούς με καρκίνο σε χειρουργική επέμβαση και κόβεται σε τεμάχια (3-mm

3) και μεταμοσχεύονται υποδορίως σε γυμνούς ποντικούς [ ,,,0],8].

Tissue ιστολογία

ιστός όγκου αφαιρέθηκε μαζί με τις γύρω φυσιολογικούς ιστούς κατά τη στιγμή της εκτομής. Οι ιστοί σταθεροποιήθηκαν σε 10% φορμαλίνη και εγκλείστηκαν σε παραφίνη πριν τομής και χρώσης. Τομές ιστού (3 μm) αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο και επανυδατώθηκαν σε μια σειρά αιθανόλης. Αιματοξυλίνη και ηωσίνη (Η &? Ε) χρώση πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τυποποιημένα πρωτόκολλα. Για ανοσοϊστοχημεία, οι τομές (5 μm) μετά υποβλήθηκαν σε αγωγή για 30 λεπτά με υπεροξείδιο του υδρογόνου (0,3%) για να εμποδίσει την ενδογενή δραστηριότητα υπεροξειδάσης. Οι τομές στη συνέχεια πλύθηκαν με PBS και εκδηλωθεί σε κιτρικό αντιγόνου αποκάλυψη διάλυμα (Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc., Tokyo, Japan) σε υδατόλουτρο για 40 λεπτά στους 98 ° C. Μετά από επώαση με 10% φυσιολογικό ορό κατσίκας, οι τομές επωάστηκαν με αντι-HER-2 /ErbB2 (1: 100? Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, ΜΑ, USA) στους 4 ° C όλη τη νύκτα. Η σύνδεση των πρωτογενών αντισωμάτων ανιχνεύθηκε χρησιμοποιώντας αντι-κουνελιού δευτερογενή αντισώματα και ένα σύμπλοκο υπεροξειδάσης αβιδίνης /βιοτίνης /χρένο (ϋΑΚΟ Cytomation, Kyoto, Japan) για 30 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Τα επισημασμένα αντιγόνα οπτικοποιήθηκαν με το κιτ DAB (DAKO Cytomation). Τέλος, οι τομές με αιματοξυλίνη και εξετάσθηκαν με BH-2 μικροσκόπιο (Olympus, Tokyo, Japan) εφοδιασμένο με ένα INFINITY1 2,0 megapixel CMOS ψηφιακή φωτογραφική μηχανή (Lumenera Corporation, Οτάβα, Καναδάς). Όλες οι εικόνες αποκτήθηκαν χρησιμοποιώντας INFINITY ANALYZE λογισμικού (Lumenera Corporation) χωρίς επεξεργασία μετά την απόκτηση.

Θεραπεία των ασθενών καρκίνου του τραχήλου που αναπτύσσονται σε γυμνά ποντίκια

Έξι εβδομάδες μετά την εμφύτευση, οι ποντικοί τυχαιοποιήθηκαν σε 5 ομάδες και αντιμετωπίζονται ως εξής: (1) καμία αγωγή? (2) καρβοπλατίνη (Σέλεκ Chemicals, Houston, TX, USA, 30 mg /kg, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες)? (3) τραστουζουμάμπη (Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA, 20 mg /kg, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες)? (4)

S

.

typhimurium

Α1-R (5 × 10

7 CFU /σώματος, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες)? και (5)

S

.

typhimurium

Α1-R (5 × 10

7 CFU /σώματος, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες) + trastuzumab (20 mg /kg, ip, εβδομαδιαία, 5 εβδομάδες) ήταν συν-χορηγείται. Κάθε βραχίονας θεραπεία περιελάμβανε 6 ποντικούς που φέρουν όγκο. Το μέγεθος του όγκου αξιολογείται κάθε 3 ή 4 ημέρες με μετρήσεις καλίμπρας και το κατά προσέγγιση όγκος του όγκου υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον τύπο 4 /3π (d /2)

2 D /2? όπου d είναι ο μικρός άξονας του όγκου και το D είναι ο κύριος άξονας του όγκου. Το σωματικό βάρος των ποντικών μετρήθηκε σε ισορροπία κάθε 3 ή 4 ημέρες. Σχετικός όγκος του όγκου και το σωματικό βάρος υπολογίστηκαν με σύγκριση με τις τιμές ημέρα-1. Οι όγκοι απεικονίστηκαν με μια ψηφιακή φωτογραφική μηχανή Canon EOS 60D με έναν EF-S18-55 IS φακό (Canon, Tokyo, Japan) και συλλέχθηκαν για ανάλυση.

Αξιολόγηση των ιστοπαθολογικών απάντηση

Η ιστοπαθολογική απάντηση χημειοθεραπεία ορίστηκε σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης του Evans: Grade I, λίγο (& lt? 10%) ή καθόλου καταστροφή των καρκινικών κυττάρων είναι προφανές? Grade II α, καταστροφή του 10% -50% των κυττάρων του όγκου? Grade II b, η καταστροφή του 51% -90% των κυττάρων του όγκου? Grade III, λίγοι (& lt? 10%) βιώσιμα-εμφανίζονται τα καρκινικά κύτταρα είναι παρόντα? Grade IV, δεν βιώσιμα καρκινικά κύτταρα είναι παρόντα [24, 25].

Η στατιστική ανάλυση

PASW Στατιστικά 18.0 (SPSS, Inc) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις στατιστικές αναλύσεις. όγκοι Τελική όγκου (σε ημέρες-36) σε κάθε ομάδα θεραπείας σε σύγκριση με το μη επεξεργασμένο μάρτυρα χρησιμοποιώντας ένα 2-tailed του Student

t-τεστ

. Μια τιμή ρ ≤ 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική για όλες τις συγκρίσεις.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Η ιστολογική εξέταση του αρχικού όγκου διατηρείται στο

ποντίκι

Φύλλο αυξητικού χωρίς σχηματισμό αδένα και στρωματικό ιστό με ινοβλαστικό πολλαπλασιασμό, η οποία διείσδυσε στο φωλιές των καρκινικών κυττάρων παρατηρήθηκε στην η &? Ε τομές του αρχικού όγκου (Εικ 1Α). Ωοειδές προς ατρακτοειδή κύτταρα καρκίνου με υψηλή αναλογία πυρηνικής /κυτταροπλασματικής βρέθηκαν σε εικόνες υψηλής μεγέθυνσης (Σχήμα 1Β). Στις ανοσοχρωματισμένη τμήματα με αντι-HER-2 αντίσωμα, η μεμβράνη και το κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων έντονα χρωματισμένο, αλλά καμία χρώση βρέθηκε στον ιστό στρωματικό (Σχ 1C και 1D). Όλα τραχηλικό όγκο που λαμβάνονται από ασθενή ποντικού που καλλιεργούνται είχαν ιστολογική δομές παρόμοιες με τον αρχικό όγκο και χρωματίστηκαν με αντι-ανθρώπινο HER-2 αντίσωμα (Σχήμα 1Ε-1), γεγονός που υποδηλώνει ότι το μοντέλο ανακεφαλαιώνει τη βιολογική συμπεριφορά του αρχικού όγκου [8] .

(Α) H & amp? E-χρωματισμένο τμήμα του αρχικού όγκου του ασθενούς. (Β) Υψηλή μεγέθυνση της εικόνας του (Α). (Γ) ανοσοχρωματισμένη τομή του αρχικού όγκου ασθενή χρησιμοποιώντας αντι-HER-2 αντίσωμα. (D) Υψηλή μεγέθυνση εικόνας (C). (Ε) Η & amp? E-χρωματισμένο τμήμα του ποντικού που καλλιεργούνται όγκου. (Β) Υψηλή μεγέθυνση της εικόνας του (F). τμήμα (G) ανοσοβαφή του ποντικού που καλλιεργούνται όγκου χρησιμοποιώντας ένα αντι-HER-2 αντίσωμα. (H) Υψηλή μεγέθυνση της εικόνας του (G). Ράβδοι κλίμακας: 200 μm (Α, C, Ε και G) και 25 μm (Β, D, F και Η)

Η

S

..

typhimurium

συνδυασμός trastuzumab Α1-R + είναι αποτελεσματικό κατά του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που λαμβάνονται από ασθενή που αναπτύσσονται σε γυμνά ποντίκια

Οι σχετικοί όγκοι όγκου την ημέρα-36, σε σύγκριση με την ημέρα-1, από κάθε ομάδα ήταν ως εξής: (1) καμία επεξεργασία: 10,23 ± 2,91? (2) καρβοπλατίνη: 1,02 ± 0,43? (3) τραστουζουμάμπη: 1,23 ± 0,50? (4)

S

.

typhimurium

A1-R: 0.54 ± 0.40? (5)

S

.

typhimurium

Α1-R + trastuzumab: 0,08 ± 0,04 (Εικόνα 2Α). Όλες οι αγωγές είχαν σημαντική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τους ποντικούς άνευ αγωγής. Ο σχετικός όγκος του όγκου του

S

.

typhimurium

trastuzumab επεξεργασμένα ποντίκια Α1-R + ήταν μικρότερη από ό, τι με τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη μόνο (p = 0,007) ή

S

.

typhimurium

θεραπεία Α1-R μόνο (ρ = 0.039) (Σχήμα 2Α).

(Α) καμπύλες αύξησης του υποδόριου όγκου αγωγή με διάφορα φάρμακα. Οι τιμές είναι μέσοι όγκοι σε σχέση όγκου ± S.D. (Ράβδοι) πέντε διαφορετικών όγκων. * P & lt? 0.05, ** p & lt? 0.01. καμπύλες (Β) Το σωματικό βάρος των ποντικών με υποδόριους όγκους σε επεξεργασία με τους υποδεικνυόμενους φάρμακα. Οι τιμές είναι μέση σχετική βάρη σώματος ± S.D. (Ράβδοι) πέντε διαφορετικούς ποντικούς

Η

Η σχετική σωματικού βάρους την ημέρα-36, σε σύγκριση με την ημέρα-1, από κάθε ομάδα είχε ως εξής: (1) καμία αγωγή:. 1,13 ± 0,14? (2) καρβοπλατίνη: 0,93 ± 0,06? (3) τραστουζουμάμπη: 1,04 ± 0,22? (4)

S

.

typhimurium

A1-R: 1,09 ± 0,06? (5)

S

.

typhimurium

Α1-R + trastuzumab: 1,00 ± 0,08. Καμία σημαντική απώλεια σωματικού βάρους διαπιστώθηκε σε σύγκριση με τα μη επεξεργασμένα ποντίκια, με εξαίρεση τα ποντίκια καρβοπλατίνη-αγωγή (p = 0,021) (Σχήμα 2Β).

S

.

typhimurium

συνδυασμός trastuzumab Α1-R + εξαλείφει-2-θετικό HER του τραχήλου της μήτρας τα καρκινικά κύτταρα σε ποντίκια, όπως παρατηρείται σε ιστολογικές τομές

Η ιστοπαθολογική ανταπόκριση στη θεραπεία ορίστηκε σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης του Evans. Σε τομές ιστού από μη κατεργασμένα ποντίκια, πολυάριθμες καρκινικά κύτταρα παρατηρήθηκαν (Σχήμα 3F). Περίπου το 30% των καρκινικών κυττάρων καταστράφηκαν και αντικαταστάθηκαν από στρωματικά κύτταρα σε ιστούς τομές από ποντικούς υπό αγωγή με καρβοπλατίνη (Σχήμα 3G). Εβδομήντα τοις εκατό των καρκινικών κυττάρων καταστράφηκαν στις τομές ιστού από ποντικούς που έλαβαν αγωγή με trastuzumab (Σχήμα 3Η). Εξήντα τοις εκατό των καρκινικών κυττάρων καταστράφηκαν στις τομές ιστού από ποντικούς που υπέστησαν αγωγή με

S

.

typhimurium

Α1-R (Σχήμα 3θ). Στις τομές ιστών από ποντικούς που έλαβαν θεραπεία με

S

.

typhimurium

Α1-R + trastuzumab, βιώσιμα καρκινικά κύτταρα δεν ανιχνεύθηκαν και αντικαταστάθηκαν από τα στρωματικά κύτταρα (Σχήμα 3J). Το μη επεξεργασμένο έλεγχο κρίθηκε ως βαθμός Ι? καρβοπλατίνη μεταχείριση ΙΙα? θεραπεία trastuzumab όπως ΙΙβ?

S

.

typhimurium

θεραπεία Α1-R, όπως ΙΙβ? και

S

.

typhimurium

θεραπεία trastuzumab Α1-R +, όπως ΙΙΙ-IV. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το

S

.

typhimurium

συνδυασμός trastuzumab Α1-R + μπορούν να εξαλείψουν-2-θετικό HER καρκίνο του τραχήλου σε ποντίκια.

(Α) μάρτυρα. (Β) Καρβοπλατίνη αγωγή ποντικούς. (C) ποντίκια Trastuzumab-θεραπεία. (D)

S

.

typhimurium

ποντίκια Α1-R-θεραπεία. (Ε)

S

.

typhimurium

ποντίκια trastuzumab επεξεργασμένο Α1-R +. Αυτές οι εικόνες ελήφθησαν κατά την ημέρα-36. Ράβδοι κλίμακας: 10 mm. Ιστοπαθολογικές ανταπόκριση στη θεραπεία ορίστηκε σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης του Evans. αποτέλεσμα της θεραπείας με δείγμα αναφοράς άνευ αγωγής (F) κρίθηκε ως βαθμού Ι? καρβοπλατίνη (G) ως IIa? trastuzumab (H) ως IIb?

S

.

typhimurium

Α1-R (Ι) ως IIb? και

S

.

typhimurium

Α1-R + trastuzumab (J) ως ΙΙΙ-IV. Ράβδοι κλίμακας:. 200 μm

Η

Οι μηχανισμοί της ισχυρής αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του

S

.

typhimurium

Α1-R και trastuzumab μένει να διευκρινιστεί. Ένας παράγοντας που συμβάλλει θα μπορούσε να είναι η ικανότητα του

S

.

typhimurium

Α1-R για την τόνωση (δόλωμα) τον κυτταρικό κύκλο της ηρεμίας, ανθεκτικά κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια να αρχίσει να κύκλο και να γίνει ευαίσθητο στην τραστουζουμάμπη [26]. Έχοντας βρει την ισχυρή αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του

S

.

typhimurium

Α1-R και trastuzumab σε υποδόρια μοντέλα, τα μελλοντικά πειράματα θα αξιοποιήσει ορθοτοπική μοντέλα, χρησιμοποιώντας τη χειρουργική ορθοτοπική εμφύτευση (SOI) μέθοδος εργαστήριό μας έχει αναπτυχθεί για τους όγκους των ασθενών [27-32]. Πρόσβαση του

S

.

typhimurium

Α1-R για να ορθοτοπική όγκους έχει προηγουμένως αποδειχθεί από εμάς [8-24]. Η πρόσβαση σε θεραπεία trastuzumab σε ορθοτοπική μοντέλα έχει ήδη καταδειχθεί από μας, και [33]. Οι orthothopic μοντέλα μιας σειράς HER-2 θετικό και αναμίχθηκαν HER-2 που εκφράζει τον καρκίνο του τραχήλου θα επιτρέψει τη δοκιμή αποτελεσματικότητα του συνδυασμού του

S

.

typhimurium

Α1-R και trastuzumab έναντι πρωτογενούς και μεταστατική νόσο και περαιτέρω χαρακτηρισμό των στρωματικών και καρκινικών κυττάρων, πριν και μετά τη θεραπεία, καθώς επίσης και τις επιπτώσεις των σχημάτων λευκοκύτταρα καταστρέφουν ακόλουθα ή πριν από τη θεραπεία. SOI απαιτεί χειρουργική επέμβαση και δεδομένου ότι η κεταμίνη μπορεί να επηρεάσει το ανοσοποιητικό σύστημα, διαφορετικά αναισθητικά θα συγκριθούν για οποιαδήποτε επίδραση στην ανταπόκριση στη θεραπεία σε μελλοντικά πειράματα.

Ευχαριστίες

Αυτό το έγγραφο είναι αφιερωμένο στη μνήμη του AR Moossa , MD