Αφηρημένο

Ιστορικό

Τα προκλινικά και μελέτες παρατήρησης αυξήσει την ανησυχία για την ασφάλεια της ινσουλίνης glargine όσον αφορά την έναρξη και την προώθηση του καρκίνου. Η μελέτη αυτή έχει ως σκοπό να εξετάσει την επίπτωση του καρκίνου που σχετίζονται με τη χρήση της ινσουλίνης glargine έναντι ενδιάμεσης /μακράς δράσης ανθρώπινη ινσουλίνη (ΗΙ).

Μεθοδολογία

Μια αναδρομική μελέτη κοόρτης χρησιμοποιώντας την Ταϊβάν Εθνική Ασφάλιση Υγείας ισχυρίζεται βάση δεδομένων διεξήχθη για τον εντοπισμό ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χωρίς ιστορικό καρκίνου που ξεκίνησε η ινσουλίνη glargine (n = 10.190) ή ενδιάμεση /μακράς δράσης ΗΙ (n = 49.253) κατά τη διάρκεια του 2004-2007. Αποκλειστική χρήστες ακολουθήθηκαν από την ημερομηνία έναρξης ινσουλίνης για να το νωρίτερο από τη διάγνωση του καρκίνου, ο θάνατος, disenrollment, ή την 31η Δεκεμβρίου 2007. Εκτιμάται προσαρμοσμένη αναλογίες κινδύνου και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) με αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα ρύθμισης για την αρχική βαθμολογία τάση.

Ευρήματα

Η συχνότητα εμφάνισης όλων καρκίνου ανά 1.000 άτομα-έτη ήταν 13,8 για τους εμπνευστές της ινσουλίνης glargine (179 περιπτώσεις) και 16,0 για τις ενδιάμεσες /μακράς δράσης HI εμπνευστές (1.445 περιπτώσεις) κατά τη διάρκεια μιας μέσο παρακολούθησης των 2 ετών. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο συνολικό κίνδυνο καρκίνου μεταξύ εμπνευστές της ινσουλίνης glargine και HI εμπνευστές βρέθηκε. Για τους άνδρες, ωστόσο, η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου της ινσουλίνης glargine χρήσης σε σύγκριση με ενδιάμεσες /μακράς δράσης HI ήταν 2,15 (95% CI 1,01 – 4,59) για τον καρκίνο του παγκρέατος, και 2,42 (95% CI 1,50 – 8,40) για τον καρκίνο του προστάτη. Ο αυξημένος κίνδυνος δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των γυναικών.

Συμπεράσματα

χρήση της ινσουλίνης glargine δεν αυξάνει τον κίνδυνο συνολική επίπτωση του καρκίνου σε σύγκριση με ΗΙ. Οι θετικές συσχετίσεις με παγκρέατος και του καρκίνου του προστάτη χρειάζονται περαιτέρω αξιολόγηση και επικύρωση

Παράθεση:. Chang C-H, Toh S, Lin J-W, Τσεν S-Τ, Kuo C-W, Chuang L-M, et al. (2011) Καρκίνος του σχετικού κινδύνου με Ινσουλίνη Η ινσουλίνη glargine μεταξύ ενηλίκων διαβήτη τύπου 2 ασθενείς – μια πανεθνική Cohort Study. PLoS ONE 6 (6): e21368. doi: 10.1371 /journal.pone.0021368

Επιμέλεια: Massimo Federici, Πανεπιστήμιο Tor Vergata, Ιταλία

Ελήφθη: 19 Ιαν του 2011? Αποδεκτές: 30 Μάη 2011? Δημοσιεύθηκε: 27 του Ιούνη 2011

Copyright: © 2011 Chang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Υπουργείο Υγείας να χορηγούν DOH098-TD-D-113-098016. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, μακράς δράσης σκευάσματα ινσουλίνης έχουν γίνει ευρέως χρησιμοποιείται ως βασική συμπλήρωμα ινσουλίνης για τους διαβητικούς ασθενείς λόγω της σταθερής δράσης τους και χαμηλότερο κίνδυνο νυκτερινής υπογλυκαιμίας. Ωστόσο, η τροποποίηση των αμινοξέων στην αλυσίδα ινσουλίνης για τις νέες αυτές ανάλογα ινσουλίνης μπορεί όχι μόνο να αλλάξει μεταβολικές ιδιότητες αλλά επίσης μεταβάλλει μιτογονικά αποτελέσματα τους, πιθανώς από παρατεταμένη πρόσδεσης στον υποδοχέα της ινσουλίνης ή από αυξημένη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με τον IGF-1 υποδοχέα [1]. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι, σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη, ινσουλίνη γλαργίνη – μακράς δράσης ανάλογο ινσουλίνης – μπορεί να αυξήσει σημαντικά την κυτταρική πολλαπλασιαστικού δυναμικού, ενώ η μιτογόνος δραστικότητα των άλλων αναλόγων ινσουλίνης, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης detemir, ήταν παρόμοια με ή χαμηλότερο από την ανθρώπινη ινσουλίνη [ ,,,0],2]. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι η ινσουλίνη γλαργίνη, αλλά όχι ανθρώπινη ινσουλίνη, αυξάνει την αντίσταση στην απόπτωση σε αρκετές καρκινικές κυτταρικές σειρές, συμπεριλαμβανομένων του παχέος εντέρου, του μαστού, του προστάτη και του καρκίνου [3]. Αυτές οι προκλινικές μελέτες αυξήσει την ανησυχία για μια πιθανή σχέση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και της έναρξης του καρκίνου και προώθησης.

Αν και μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη δοκιμή και μια συνδυασμένη ανάλυση 31 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (ως επί το πλείστον διάρκειας 6 μηνών) βρέθηκε καμία διαφορά στην εμφάνιση του καρκίνου μεταξύ της ινσουλίνης glargine και τη συγκριτική ομάδες (ως επί το πλείστον ουδέτερη πρωταμινική Hagedorn ινσουλίνης) [4], [5], μελέτες παρατήρησης ανάλυση των μεγάλων ηλεκτρονικών βάσεων δεδομένων, την υγειονομική περίθαλψη ή μητρώου διαβήτη έδειξαν αντικρουόμενα αποτελέσματα [6] – [10]. Μια μελέτη κοόρτης από τη Γερμανία ανέφερε ότι ο κίνδυνος της συνολικής καρκίνου αυξάνεται με τη δόση για κάθε τύπο ινσουλίνης. Η αναλογία κινδύνου για τη συνολική χρήση της ινσουλίνης glargine σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη ήταν 0,86. Ωστόσο, σε δόσεις μεγαλύτερες από 40 IU, οι χρήστες της ινσουλίνης glargine αλλά όχι ινσουλίνης aspart και της ινσουλίνης lispro είχαν υψηλότερο κίνδυνο από ό, τι τα άτομα που χρησιμοποιούν την ανθρώπινη ινσουλίνη [6]. Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε μία μελέτη ελέγχου ένθετων από την Ιταλία δείχνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του συνολικού σχετίστηκε με ημερήσια δόση ινσουλίνης glargine ≥0.3 IU /kg, αλλά όχι για την ανθρώπινη ινσουλίνη ή άλλα ανάλογα [7]. Επιπλέον, δύο μελέτες στη Σουηδία και Σκωτία πρότεινε ότι οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ινσουλίνη glargine μόνος είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, σε σύγκριση με τους χρήστες άλλων τύπων ινσουλίνης, ενώ δεν παρατηρήθηκε αυτή η αύξηση του κινδύνου μεταξύ εκείνων που έλαβαν ινσουλίνη glargine σε συνδυασμό με άλλες ινσουλίνη [8], [9]. Αντίθετα, μια μελέτη του Ηνωμένου Βασιλείου διαπίστωσε ότι παρά το υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου μεταξύ συνολικής διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία σε σύγκριση με εκείνους που χρησιμοποιούν μετφορμίνη, ο κίνδυνος ήταν παρόμοιος για τα διάφορα σκευάσματα ινσουλίνης στις δόσεις που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική [10].

υπολειπόμενη συγχυτική δράση, αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια, την επιλογή ή την ανίχνευση προκαταλήψεις μπορεί να έχουν επηρεάσει την εγκυρότητα των μελετών αυτών [11], [12]. Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε αν η συχνότητα του καρκίνου σχετίζεται με τη χρήση της ινσουλίνης glargine σε σύγκριση με ενδιάμεση /μακράς δράσης ανθρώπινη ινσουλίνη (ΗΙ) χρησιμοποιώντας την Ταϊβάν Εθνική Ασφάλιση Υγείας ισχυρίζεται βάση δεδομένων.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 10.190 ινσουλίνη glargine εκκινητών και 49.253 ενδιάμεση /μακράς δράσης ΗΙ εκκινητές περιλήφθηκαν στην ανάλυση (Σχήμα 1). Αυτές οι δύο ομάδες θεραπείας διέφεραν σε πολλά χαρακτηριστικά αναφοράς (Πίνακας 1). Σε σύγκριση με το ενδιάμεσο /μακράς δράσης HI εκκινητές, όσοι θεραπεία glargine ξεκινώντας ινσουλίνης ήταν περισσότερο πιθανό να έχουν ιστορικό κετοξέωση ή μη ketotic υπερωσμωτικότητα και αμφιβληστροειδοπάθεια, αλλά λιγότερο πιθανό να έχουν εγκεφαλοαγγειακών και περιφερικών αγγειακών ασθενειών, της νεφροπάθειας, της χρόνιας νεφρούς και πνεύμονες ασθένεια; ως επί το πλείστον φροντίδα από ενδοκρινολόγους και στα ιατρικά κέντρα. Ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των εμπνευστές της ινσουλίνης glargine έλαβε επίσης από του στόματος αντιδιαβητικά παράγοντες και στατίνες, ενώ λιγότερο έλαβαν ταχείας δράσης θεραπεία με ινσουλίνη κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών πριν από την έναρξη της ινσουλίνης glargine. εμπνευστές της ινσουλίνης glargine λάβει πιο συχνές αιμοσφαιρίνη Α

1C μετρήσεις και να έχουν πιο συχνές επισκέψεις στα εξωτερικά ιατρεία λόγω του διαβήτη, αλλά λιγότερο πιθανό να νοσηλευτεί λόγω προβλημάτων είτε διαβήτη ή μη διαβήτη.

Η

«Αποκλειστική χρήστες» ανάλυση

Η μέση διάρκεια παρακολούθησης για εμπνευστές της ινσουλίνης glargine ήταν 526 ημέρες, μικρότερη από 745 ημέρες για τους ενδιάμεσους /μακράς δράσης HI εκκινητές (Πίνακας 2). εμπνευστές της ινσουλίνης glargine ήταν πιο πιθανό να χρησιμοποιούν από του στόματος αντιδιαβητικά παράγοντες, μετφορμίνη και σουλφονυλουρία ενώ ενδιάμεσης /μακράς δράσης HI εμπνευστές που χρησιμοποιούνται πιο συχνά ταχείας δράσης ινσουλίνες ως συγχορηγούμενα φάρμακα. Η μέση ημερήσια δοσολογία που μελετήθηκαν ινσουλίνης ήταν 0,48 DDD (19.2 IU /ημέρα) για γλαργίνη χρήστες σε σύγκριση με 0,41 DDD (16.4 IU /ημέρα) για το ενδιάμεσο /μακράς δράσης χρήστες ΗΙ. Επιπλέον, η μέση ημερήσια δοσολογία για όλες τις αντι-διαβητικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της σουλφονυλουρίας (1,26

vs

. 0.98 DDD) και μετφορμίνη (0,59

vs.

0,47 DDD) μεταξύ των χρηστών ήταν υψηλότερα στην ινσουλίνη glargine εμπνευστές.

Η

Ένα σύνολο 179 περιπτώσεων καρκίνου στους εμπνευστές της ινσουλίνης glargine και 1.445 περιπτώσεις καρκίνου στις ενδιάμεσες /μακράς δράσης HI εμπνευστές συνέβη κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Το ακαθάριστο ποσοστό εμφάνισης όλων των καρκίνων ανά 1.000 άτομα-έτος ήταν 13,8 (95% CI: 11,7 – 15,8) για εμπνευστές της ινσουλίνης glargine και 16,0 (95% CI: 15,2 – 16,8) για τους ενδιάμεσους /μακράς δράσης HI εκκινητές (Πίνακας 3) . Δεν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε για εμπνευστές ινσουλίνη glargine σε σύγκριση με την ενδιάμεση /μακράς δράσης HI εμπνευστές. Το ακατέργαστο αναλογία κινδύνου για κάθε καρκίνο ήταν 0,84 (95% CI: 0,72 – 0,98)? η αναλογία κινδύνου ήταν 0,86 (95% CI: 0,72 – 1,01) μετά την προσαρμογή για την αρχική βαθμολογία τάση. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με την παραδοσιακή προσαρμοσμένος με πολυπαραγοντικό μοντέλο και να επεκταθεί το μοντέλο Cox που ελέγχει για την αρχική βαθμολογία ροπή, χρονικά μεταβαλλόμενο αντι-διαβητικό χρήση φαρμάκων, και η μέση ημερήσια δόση του μελέτησαν ινσουλίνη κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης (Πίνακας 4). Για τις μεμονωμένες περιοχές εκδήλωσης καρκίνου, ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο βρέθηκε για τον καρκίνο του παγκρέατος, ιδίως στους άνδρες. Η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου ήταν 2,15 (95% CI 1,01 – 4,59) για τον καρκίνο του παγκρέατος, και 2,42 (95% CI 1,50 – 8,40) για τον καρκίνο του προστάτη (Πίνακας 4 και Πίνακας 5). Ο αυξημένος κίνδυνος δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των γυναικών (Πίνακας 5).

Η

Η

Στις αναλύσεις στρωματοποιημένη σε διαφορετικές κατηγορίες δόση και τη διάρκεια, βρήκαμε καμία σημαντική διαφορά στον κίνδυνο της συνολικής καρκίνου μεταξύ εμπνευστές της ινσουλίνης glargine και HI εμπνευστές, μεταξύ εκείνων με την υψηλότερη αθροιστική δόση (& gt? 300 DDD), σημαίνει υψηλότερες ημερήσια δόση (≥0.5 DDD /ημέρα) ή μεγαλύτερης διάρκειας σωρευτικές θεραπείας (≥1 έτη) (Πίνακας 6). Σχετικά λίγοι ασθενείς είχαν παγκρέατος και του προστάτη σε κάθε δόση και τη διάρκεια κατηγορίες και τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν μεγάλη. Ωστόσο, η ινσουλίνη glargine ήταν πιθανώς σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος με αθροιστική δόση ≥300 DDD? η προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου ήταν 7,75 (95% CI: 2,64 – 22,72). Δεν σημαντικά αυξημένος κίνδυνος βρέθηκε για καρκίνο του προστάτη σε διαφορετικά τη δόση και τη διάρκεια κατηγορίες.

Η

«Όπως επεξεργασμένο» ανάλυση

Σε αυτή την ανάλυση, ακολουθήσαμε όλες τις μελετηθεί χρήστες ινσουλίνης για να το παλαιότερη διάγνωση του καρκίνου, ο θάνατος, disenrollment, διακοπή σπούδασε ινσουλίνη ή να στραφούν σε άλλη ινσουλίνη, ή το τέλος της μελέτης. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 238 ημέρες για τους εμπνευστές της ινσουλίνης glargine και 205 ημέρες για την ενδιάμεση /μακράς δράσης HI εμπνευστές.

Ένα σύνολο των 78 περιπτώσεων καρκίνου στους εμπνευστές της ινσουλίνης glargine και 390 περιπτώσεις καρκίνου στο ενδιάμεσο /μακράς δράσης εμπνευστές HI συνέβη κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Το ακαθάριστο ποσοστό εμφάνισης όλων των καρκίνων ανά 1.000 άτομα-έτος ήταν 11,7 (95% CI: 9,1 έως 14,3) για εμπνευστές της ινσουλίνης glargine και 14,1 (95% CI: 12,7 – 15,5) για τους ενδιάμεσους /μακράς δράσης HI εμπνευστές. Δεν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου βρέθηκε για εμπνευστές ινσουλίνη glargine σε σύγκριση με την ενδιάμεση /μακράς δράσης HI εμπνευστές. Το ακατέργαστο αναλογία κινδύνου για κάθε καρκίνο ήταν 0,83 (95% CI: 0,65 – 1,06)? η αναλογία κινδύνου ήταν 0,81 (95% CI: 0,62 – 1,05) μετά την προσαρμογή για την αρχική βαθμολογία τάση. Ομοίως, ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο βρέθηκε μεταξύ των ανδρών με την προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου 3,38 (95% CI 1,18 – 9,66) για τον καρκίνο του παγκρέατος, και 4,44 (95% CI 1,12 – 17,68) για τον καρκίνο του προστάτη (συμπληρωματικοί πίνακες S2 και S3).

στις αναλύσεις στρωματοποιήθηκαν σε διαφορετικές κατηγορίες δόση και τη διάρκεια, βρήκαμε καμία σημαντική διαφορά στον κίνδυνο του καρκίνου του συνολικού μεταξύ ενάρξεως ινσουλίνης glargine και ΗΙ εκκινητές, αν και σχετικά λίγοι ασθενείς είχαν παγκρεατικό καρκίνο του προστάτη και σε κάθε δόση και τη διάρκεια κατηγορίες και τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν μεγάλη (συμπληρωματικός Πίνακας S4).

ανάλυση με τη χρήση της ηλικίας όπως το χρονικό διάστημα το μοντέλο Cox

τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια μεταξύ της ανάλυσης χρησιμοποιώντας την ηλικία, όπως το χρονοδιάγραμμα και ότι η χρήση του χρόνου, δεδομένου ξεκινώντας ινσουλίνη στο μοντέλο Cox (Πίνακας 7). Ένα σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο που συνδέεται με τη χρήση της ινσουλίνης glargine βρέθηκε επίσης για τον καρκίνο του παγκρέατος, ιδίως στους άνδρες, όσο και για τον καρκίνο του προστάτη.

Η

Συζήτηση

Σε ένα κινεζικό πληθυσμό με υψηλή συχνότητα εμφάνισης ορθοκολικού , καρκίνοι του ήπατος και των πνευμόνων, η ινσουλίνη glargine δεν συσχετίστηκε με περίσσεια κινδύνου συνολικής καρκίνου σε σύγκριση με ενδιάμεση /μακράς δράσης HI μεταξύ των ενηλίκων ασθενών με διαβήτη τύπου 2 σε σχέση με ένα μέσο παρακολούθησης των 2 ετών. Αυτό το αποτέλεσμα είναι σύμφωνο με τη διαπίστωση από μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη εγγραφή 1.017 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 συγκρίνοντας την ινσουλίνη glargine με ουδέτερη πρωταμινική Hagedorn ινσουλίνης [4]. Σε ότι οι ασθενείς της μελέτης ήταν υπό παρακολούθηση για 5 χρόνια και δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά σε επίπεδο κινδύνου καρκίνου. Ωστόσο, ένα δυνητικά αυξημένο κίνδυνο παγκρεατικού καρκίνου του προστάτη και βρέθηκε στη μελέτη μας, η οποία απαιτείται περαιτέρω έρευνες για την επιβεβαίωση.

Τα στοιχεία δείχνουν μια άμεση σχέση μεταξύ της ινσουλίνης στον ορό και αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα και αρκετές θέσεις του καρκίνου [13], [14]. Ως εκ τούτου, διαψεύδοντας με υποκείμενες σοβαρότητας του διαβήτη ή άλλους παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του αξίζει ιδιαίτερη προσοχή [11]. Η μη συγκρισιμότητας μεταξύ των χρηστών ινσουλίνης glargine και άλλων τύπων ινσουλίνης ή από του στόματος χρήστες αντι-διαβητικό παράγοντα θέτει το ερώτημα σχετικά με την πιο κατάλληλη ομάδα αναφοράς στις μελέτες του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου και της ινσουλίνης. Στην Ταϊβάν, η ινσουλίνη glargine έχει προταθεί να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κακή ελεγχόμενο διαβήτη ή συχνά επεισόδια υπογλυκαιμίας. Σε αυτή τη μελέτη ενδιάμεσης /μακράς δράσης επιλεγεί HI είχε ως ομάδα σύγκρισης, επειδή και τα δύο χρησιμοποιούνται ως εναλλακτικές λύσεις για τη βασική συμπλήρωμα ινσουλίνης. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικές διαφορές στα χαρακτηριστικά αναφοράς, συμπεριλαμβανομένων των συνοδά νοσήματα, διαβητικών επιπλοκών, και άλλα φάρμακα μεταξύ των δύο ομάδων. Οι αναλύσεις μας προσαρμοσμένη για αυτές τις βασικές ανισορροπίες μεταξύ της ινσουλίνης glargine και της ενδιάμεσης /μακράς δράσης HI εμπνευστές, αλλά δεν μπορούσε να αποκλείσει το ενδεχόμενο υπολειπόμενη συγχυτική δράση.

Επιπλέον, η ομάδα της ινσουλίνης glargine είχε υψηλότερη μέση ημερήσια δόση της σουλφονυλουρίας και μετφορμίνης ταυτόχρονα μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε αντίθεση με μια γερμανική μελέτη ότι ένας επιπλέον κίνδυνος καρκίνου με ινσουλίνη glargine προέκυψε μετά την προσαρμογή για τη δόση [6], οι εκτιμήσεις κινδύνου μας για τη συνολική του καρκίνου και μεμονωμένες θέσεις του καρκίνου δεν μεταβλήθηκε σημαντικά μετά την προσαρμογή για τη δοσολογία της ινσουλίνης. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε ένα εκτεταμένο μοντέλο Cox για να ρυθμίσετε για χρονικώς μεταβαλλόμενα συμπαράγοντες. Άλλες πιο εξελιγμένες προσεγγίσεις, συμπεριλαμβανομένης της οριακής διαρθρωτικό μοντέλο, μπορεί να παρέχουν λιγότερο προκατειλημμένη εκτιμήσεις [15]

Άλλες πιθανές προκαταλήψεις που μπορεί να εξηγήσει τη σύνδεση μεταξύ της χρήσης ινσουλίνης glargine και του καρκίνου περιλαμβάνουν την αντίστροφη αιτιώδη συνάφεια -. Ο καρκίνος μπορεί να επηρεάσει τον γλυκαιμικό έλεγχο (δηλωτικό είτε ως υπερ- ή υπογλυκαιμία) που οδηγεί τους γιατρούς να μεταβείτε στην ινσουλίνη glargine [11]. Ανάλυση περιλαμβάνοντας μόνο «αποκλειστική χρήστες», αν μειωθούν οι προκαταλήψεις από τον εσφαλμένο χαρακτηρισμό της έκθεσης η οποία μπορεί επιδράσεις προκατάληψη προς τη μηδενική, από την άλλη πλευρά, μπορεί να είναι ανοικτή σε προκατάληψη λόγω ενημερωτικό λογοκρισία [16]. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε πρόσθετη ανάλυση χρησιμοποιώντας ένα «σχέδιο νέου χρήστη» που απαιτείται ασθενείς που δεν έχουν ιστορικό καρκίνου να είναι απαλλαγμένα από κάθε μελέτησαν τη χρήση ινσουλίνης κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη και λογοκρίνονται οι ασθενείς όταν σταμάτησε χρησιμοποιώντας ινσουλίνη glargine ή ενδιάμεσης /μακράς δράσης HI ή άρχισαν να χρησιμοποιούν κάποια άλλη ινσουλίνη μελέτη [17]. Παρά το γεγονός αυτό το σχεδιασμό μας επέτρεψε να εκτιμηθεί η επίπτωση του καρκίνου μετά από ένα νέο επεισόδιο της θεραπείας με ινσουλίνη, διάρκεια παρακολούθησης ήταν σημαντικά μικρότερη σε σύγκριση με την ανάλυση σχετικά με την αποκλειστική τους χρήστες που οδήγησε σε εκτιμήσεις ανακριβής κίνδυνο. Μια ένθετη σχεδιασμός περίπτωση ελέγχου σύγκριση αθροιστική έκθεση της ινσουλίνης glargine και της ενδιάμεσης /μακράς δράσης HI μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου και του χρόνου ταιριαστό ελέγχου μπορεί να αναλύσει τα δεδομένα πιο αποτελεσματικά.

Παρά χωρίς υπέρβαση της συνολικής εμφάνισης του καρκίνου, η μελέτη μας έδειξαν ότι η ινσουλίνη glargine μπορεί να σχετίζεται με μια υψηλότερη πιθανότητα καρκίνου του παγκρέατος και τη διάγνωση του καρκίνου του προστάτη. Λόγω λίγες αριθμό περιπτώσεων καρκίνου, δεν θα μπορούσαμε να εκτιμηθεί το δυναμικό δόση και τη διάρκεια της χρήσης ινσουλίνης glargine που αύξησε την εμφάνιση των δύο αυτών των καρκίνων. Οι μηχανισμοί που οδηγούν σε αυτή τη θετική συσχέτιση ήταν αβέβαιο, καθώς παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα είχαν προηγουμένως δείξει να ανταποκρίνεται παρόμοια με ινσουλίνη glargine και ανθρώπινης ινσουλίνης, και την επιβίωση σε ασθενείς glargine-θεραπεία με ινσουλίνη μετά από θεραπεία για καρκίνο του παγκρέατος ήταν παρόμοιες με εκείνες που αφορούν την ανθρώπινη ινσουλίνη [18] . Ωστόσο, λόγω της πιθανότητας ότι τα ανάλογα ινσουλίνης μπορεί να προάγει την ανάπτυξη των όγκων υποκλινικές, σε σχετικά σύντομο διάρκεια της έκθεσης, αυτό το δυνητικό κίνδυνο άξιζε προσοχή και έπρεπε να αξιολογηθεί σε περαιτέρω μελέτες. Παρόμοια με προηγούμενες εκθέσεις, η διάρκεια της έκθεσης στην ινσουλίνη glargine στην παρούσα μελέτη ήταν μικρότερη από ό, τι θα μπορούσε εύλογα να αναμένεται για τη θέσπιση αιτιώδη σχέση με την καρκινογένεση. Στο σύνολό τους, αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η χρήση της ινσουλίνης glargine αυξάνει το ρυθμό ανάπτυξης και την επακόλουθη ανίχνευση των προϋπαρχόντων ανιχνεύσιμα κακοήθειες αντί μετασχηματισμό κακοηθών κυττάρων και σχηματισμό νέου καρκίνου. Σε αντίθεση με ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού συνδέεται με τη χρήση ινσουλίνης glargine που αναφέρθηκαν από τη σουηδική και της Σκωτίας μελέτες [8], [9], η μελέτη μας δεν βρουν μια σχέση με τον καρκίνο του μαστού.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, δεν ήμασταν σε θέση να εξετάσει την μακροπρόθεσμη επίδραση της ινσουλίνης glargine για τον καρκίνο, αν και μέση διάρκεια μας συνέχειας είναι συγκρίσιμη ή ελαφρώς μεγαλύτερο από τις προηγούμενες μελέτες. Δεύτερον, όπως συζητήθηκε παραπάνω, θα μπορούσε να υπάρχει υπολειπόμενη συγχυτική δράση λόγω της διάρκειας ή της σοβαρότητας του διαβήτη, καθώς και από την παχυσαρκία, το κάπνισμα, η έλλειψη σωματικής άσκησης και. Λόγω της έλλειψης στοιχείων σχετικά με την ακριβή έκταση του γλυκαιμικού ελέγχου, δεν θα μπορούσαμε να εξετάσουμε κατά πόσον η υπεργλυκαιμία

per se

ή υψηλότερη δόση ινσουλίνης glargine αποδίδει στην ένωση με μεγαλύτερο κίνδυνο ορισμένων ειδικών καρκίνου. Τρίτον, πιο συχνές κλινικές επισκέψεις και σε νοσοκομείο μεταξύ των χρηστών ινσουλίνης glargine θα μπορούσε να οδηγήσει σε περισσότερες περιπτώσεις καρκίνου που ανιχνεύονται σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, αν υπήρχε μια προκατάληψη ανίχνευσης, θα περιμέναμε να δούμε μια παρόμοια αύξηση του κινδύνου για μεμονωμένες περιοχές καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων του μαστού, του παχέος εντέρου και καρκίνο του ήπατος. Και τέλος, δεν θα μπορούσαμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι ορισμένες από τις ενώσεις μπορεί να οφείλεται στην τύχη, όπως πολλές επιμέρους περιοχές εκδήλωσης καρκίνου εξετάστηκαν ταυτόχρονα.

Εν κατακλείδι, δεν βρήκαμε αυξημένο κίνδυνο συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σχετίζονται με τη χρήση της ινσουλίνης glargine σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Οι θετικές συσχετίσεις μεταξύ της ινσουλίνης glargine και του παγκρέατος και του καρκίνου του προστάτη χρειάζονται οπωσδήποτε περαιτέρω έρευνες.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική

Το Εθνικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Ταϊβάν Έρευνας επιτροπή δεοντολογίας ενέκρινε το πρωτόκολλο της η μελέτη αυτή και παραιτήθηκε από την ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση επειδή αυτό είναι μια αναδρομική μελέτη βασίζεται σε στοιχεία από διοικητικές βάσεις δεδομένων και συμμετέχουν μόνο ελάχιστο κίνδυνο.

Πηγή δεδομένων

Η βάση δεδομένων Ταϊβάν Εθνική Ασφάλιση Υγείας περιλαμβάνει πλήρη επισκέψεις στα εξωτερικά ιατρεία, εισαγωγές στο νοσοκομείο, διαγνώσεις, τις συνταγές, τις ασθένειες και ζωτική κατάσταση για το 99% του πληθυσμού (περίπου 23 εκατομμύρια) στην Ταϊβάν. Έχουμε δημιουργήσει μια διαμήκη ιατρικό ιστορικό του κάθε δικαιούχου με τη σύνδεση των μηχανογραφημένων διοικητικών και αξιώσεις σύνολα δεδομένων, και το National Cancer and Death Μητρώο μέσω του αριθμού των πολιτών ταυτοποίησης μοναδικά για κάθε δικαιούχο και την ημερομηνία γέννησης. πληθυσμού πηγή μας αποτελείται όλους τους δικαιούχους ηλικίας ≥18 ετών μεταξύ της 1ης Ιανουαρίου 2004 και 31ης Δεκεμβρίου 2007.

Πληθυσμός μελέτης

Από τον πληθυσμό πηγή, εντοπίσαμε τους δικαιούχους με μια πρώτη συνταγή είτε ινσουλίνη glargine (ανατομικοθεραπευτικοχημικό [ATC] σύστημα ταξινόμησης κωδικό A10AE04) ή ενδιάμεση /μακράς δράσης HI (κωδικοί ATC A10AC01 και A10AE01) μεταξύ 1ης Ιουλίου 2004 και 30ης Ιουνίου του 2007 (η ινσουλίνη glargine, εισήλθαν στην αγορά της Ταϊβάν το 2004). Αναφερόμαστε στην ημερομηνία της πρώτης συνταγής είτε θεραπείας με ινσουλίνη ως ημερομηνία δείκτη. Εμείς που απαιτούνται επιλέξιμων δικαιούχων να μην έχει καμία συνταγή είτε ινσουλίνη glargine ή ενδιάμεσης /μακράς δράσης HI στους 6 μήνες που προηγούνται της ημερομηνίας δείκτη. Ενδιάμεσο /μακράς δράσης ΗΙ χρησιμοποιήθηκε ως ενεργό συγκριτή για ινσουλίνη γλαργίνη επειδή και τα δύο χρησιμοποιούνται ως εναλλακτικές λύσεις για την βασική συμπλήρωμα ινσουλίνης και περιμέναμε τα χαρακτηριστικά μεταξύ δύο ομάδες θεραπείας να είναι περισσότερο όμοια σε σχέση με άλλους τύπους ινσουλίνης ή αναλόγων.

Για να εξαιρέσετε ασθενείς με πιθανούς διαβήτη τύπου 1, θα αποκλείονται εκείνοι που 1) είχαν μια εισαγωγή στο νοσοκομείο με διάγνωση εξόδου από ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη (Διεθνούς ταξινόμησης των Νόσων, 9

ου Αναθεώρηση, Κλινική Τροποποίηση [ICD- 9-CM] κωδικούς 250.x1, 250.x3), ή 2) έλαβε καταστροφική πιστοποιητικό ασθένειας που εκδίδεται από το Υπουργείο Υγείας για τον διαβήτη τύπου 1. Αποκλείσαμε περαιτέρω οι ασθενείς που 1) δεν έχουν συνεχή ασφαλιστική κάλυψη έξι μήνες πριν από την ημερομηνία δείκτη, 2) είχαν ιστορικό καρκίνου που καταγράφονται στο Εθνικό Μητρώο Καρκίνου οποτεδήποτε πριν από την ημερομηνία δείκτη, και 3) που έλαβε τόσο ινσουλίνη glargine και ενδιάμεσης /μακράς δρώντα HI κατά την ημερομηνία δείκτη.

το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης αυτής ήταν κάθε καρκίνο, και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συγκεκριμένη τοποθεσία του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων του ήπατος, του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του πνεύμονα, των νεφρών ή της ουροδόχου κύστης, του στομάχου, δέρμα, του μαστού και του καρκίνου του προστάτη. Όλα τα περιστατικά καρκίνου εντοπίστηκαν και επικυρώθηκαν από σύνδεση μέσω του Εθνικού Αρχείου Νεοπλασιών. Εθνικό Μητρώο Καρκίνου στην Ταϊβάν ξεκίνησε το 1979 για τη συλλογή πληροφοριών όλων των περιπτώσεων καρκίνου περιστατικό από τα νοσοκομεία με 50 ή περισσότερα κρεβάτια. Θεωρήθηκε μια πλήρη και ακριβή μητρώου με ένα ποσοστό των περιπτώσεων με βάση πιστοποιητικό θανάτου μόνο τόσο χαμηλά όσο 3,9% το 2000 και 1,8% το 2005.

συμμεταβλητή Διαπίστωση και ρύθμιση

Χρησιμοποιήσαμε ενδονοσοκομειακή και τα αρχεία εξωτερικά ιατρεία διάγνωση και το αρχείο συνταγής κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 μηνών πριν από την ημερομηνία δείκτη να εξακριβώσει ιστορικό καρδιαγγειακής, περιφερική αγγειακή, εγκεφαλική αγγειακή νόσος, μεταβολική διαταραχή (διαβήτη με κετοξέωση, υπεροσμωτικότητα, καθώς και με άλλους κώμα), αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια των ασθενών, νευροπάθεια, και η κατάθλιψη (κωδικοί ICD-9-CM παρέχονται στο συμπληρωματικό πίνακα S1)? και η χρήση των διγουανιδίων (A10BA), σουλφονυλουρία (A10BB), αναστολείς της α-γλυκοσιδάση (A10BF), θειαζολιδινεδιόνες (A10BG), γλινίδες (A10BX02, A10BX03), ινσουλίνη detemir (A10AE05), ταχείας δράσης ινσουλίνες και ανάλογα (A10AB), χαμηλή -dose ασπιρίνη (B01AC06), και στατίνες (C10AA). Χρησιμοποιώντας αυτά τα συμεταβλητές συν την ηλικία (σε πέντε κατηγορίες), το φύλο, σπούδασε στην ινσουλίνη έναρξη το έτος (1-έτους band), «χαρακτηριστικά και των ασθενών οι γιατροί χρησιμοποίηση των υπηρεσιών υγείας (αριθμός των επισκέψεων στα εξωτερικά ιατρεία, ο αριθμός των νοσηλειών, τη χρήση των υπηρεσιών προληπτικής ιατρικής) σε οι 6 μήνες πριν από την ημερομηνία δείκτη, υπολογίσαμε το σκορ τάση – η πιθανότητα του να κινήσει ινσουλίνης glargine -. με ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης

Για χρήση άλλων τύπων ινσουλίνης και από του στόματος αντιδιαβητικά μέσα, έχουμε ακόμη προσδιοριστεί ημερομηνία της συνταγής, ημέρες που παρέχονται, και το συνολικό ποσό που προβλέπεται. Για κάθε ασθενή υπολογίσαμε μέση ημερήσια δόση με υπολογισμό αθροιστικής δόσης συνταγογραφείται διαιρείται με το συνολικό διάρκεια παρακολούθησης σε κίνδυνο. Τα δεδομένα παρουσιάστηκαν ως ο αριθμός των καθορισμένων ημερήσιες δόσεις (DDD), η οποία ιδρύθηκε από μια ομάδα εμπειρογνωμόνων η τυπική δόση συντήρησης που απαιτείται όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται για την κύρια ένδειξη του σε έναν ενήλικα [19].

Στατιστική Ανάλυση

χαρακτηριστικά Baseline, συνοδά νοσήματα, τη χρήση φαρμάκων και υπηρεσιών υγείας αξιοποίηση που σχετίζονται με την έναρξη της ινσουλίνης glargine και όχι ενδιάμεση /μακράς δράσης θεραπεία ΗΙ εντοπίστηκαν από τον υπολογισμό των αποδόσεων αναλογίες και 95% ΚΠ τους από ένα Logistic μοντέλο παλινδρόμησης. Εμείς υπολογίζεται το ποσοστό επίπτωσης και 95% διάστημα της εμπιστοσύνης (CI) της συνολικής καρκίνου και ειδικά το site του καρκίνου βασίζεται σε μια κατανομή Poisson.

Κατά την ανάλυση «αποκλειστική χρήστες», θα περιορίζεται σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν ινσουλίνη glargine ή ΗΙ αλλά όχι τόσο καθ ‘όλη τη διάρκεια της μελέτης και μετά από αυτούς να το νωρίτερο από τη διάγνωση του καρκίνου, ο θάνατος, disenrollment, ή την 31η Δεκεμβρίου 2007. εκτιμάται ότι ο δείκτης κινδύνου και 95% CI της όλων των καρκίνων και των ατομικών ιστοσελίδα του καρκίνου σύγκριση ινσουλίνης glargine εμπνευστές με ενδιάμεση /μακράς δράσης HI εμπνευστές με την τοποθέτηση πέντε διαφορετικές αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα: 1) αδιόρθωτη, 2) προσαρμοσμένο για όλες βασική μεταβλητές στον πίνακα 1, με παραδοσιακό πολυπαραγοντικό μοντέλο, 3) προσαρμοσμένο για βαθμολογίας τάση βάσης σε δεκατημόρια, 4) αναπροσαρμόστηκε για το αρχικό τάση σκοράρει και χρονικά μεταβαλλόμενη χρήση της ινσουλίνης detemir, μέση ημερήσια δοσολογία ινσουλίνης ταχείας δράσης, σουλφονυλουρία, και η χρήση μετφορμίνης σε τεταρτημόρια μετά την ημερομηνία δείκτη, και 5) προσαρμοσμένο για αρχική βαθμολογία ροπή, χρονικά μεταβαλλόμενο χρήση της ινσουλίνης detemir, μέση ημερήσια δοσολογία ινσουλίνης ταχείας δράσης, σουλφονυλουρία, και η χρήση μετφορμίνης σε τεταρτημόρια, και χρονικά μεταβαλλόμενα μέση ημερήσια δόση της ινσουλίνης glargine ή ενδιάμεση /HI μακράς δράσης (≥0.5 DDD /ημέρα και & lt? 0.5 DDD /ημέρα) . Οι εν λόγω υπογλυκαιμικών παραγόντων και τη δοσολογία της ινσουλίνης glargine έχει αναφερθεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου και θα μπορούσε ενδεχομένως να συγχέουν τις εκτιμήσεις του κινδύνου μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Αναλύσεις προσαρμοσμένο για αρχική βαθμολογία τάση περαιτέρω στρωματοποιημένη από τους άνδρες και τις γυναίκες να δούμε αν υπήρχε κάποια θεραπεία από την αλληλεπίδραση των δύο φύλων. Δοκιμάσαμε την ανάλογη ανάληψη κινδύνων, συμπεριλαμβάνοντας έναν όρο αλληλεπίδρασης με τη θεραπεία με χρόνο.

Επίσης, πραγματοποιούνται πρόσθετες αναλύσεις ότι 1) ακολούθησε όλες τις μελέτησε τους χρήστες ινσουλίνης με βάση την κατάσταση της θεραπείας τους κατά την ημερομηνία δείκτη στην πρώτη του καρκίνου διάγνωση, θάνατος, disenrollment, διακοπή σπούδασε ινσουλίνη ή να στραφούν σε άλλη ινσουλίνη, ή στο τέλος της μελέτης ( «ως επεξεργασμένο ανάλυση»), και 2) με τη χρήση της ηλικίας ως το χρονικό διάστημα (δηλαδή με τις ίδιες ημερομηνίες εισόδου και εξόδου για κάθε άτομο, αλλά δηλώνοντας την ημερομηνία γέννησης ως την προέλευση) στο μοντέλο Cox, ενώ διαστρωμάτωση της κλάσης γέννησης (διαστήματα των 10 ετών) για ένα καλύτερο έλεγχο της ηλικίας και ημερολογιακές επιδράσεις ( «ηλικία ως το χρονοδιάγραμμα»). Επιπλέον, θα κατατάσσονται έκθεσης ανθρωποημέρες μελετηθεί ινσουλίνης χρήση σε αθροιστική δόση (σε τεταρτημόρια)? σωρευτική διάρκεια ≥1 και & lt? 1 χρόνια? και η μέση ημερήσια δοσολογία ≥0.5 DDD /ημέρα και & lt? 0.5DDD /ημέρα? και υπολογίζονται οι αναλογίες κινδύνου της ινσουλίνης glargine χρήση έναντι χρήσης HI για κάθε κατηγορία. Δυναμικό της δόσης και απόκρισης διάρκεια διερευνήθηκαν όταν βρέθηκε μια συσχέτιση με συγκεκριμένη τοποθεσία του καρκίνου.

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακας S1.

ICD-9-CM διαγνωστικούς κωδικούς που χρησιμοποιούνται για τον εντοπισμό ασθενών με συννοσηρές ασθένειες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0021368.s001

(DOC)

Πίνακας S2. αναλογία

Κίνδυνος συνολική και επιμέρους καρκίνο σύγκριση ινσουλίνη glargine με ενδιάμεσες /μακράς δράσης ανθρώπινη ινσουλίνη (ΗΙ) στους χρήστες με ανάλυση ως επεξεργασμένα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0021368.s002

(DOC )

Πίνακας S3. αναλογία

Κίνδυνος συνολική και επιμέρους καρκίνο σύγκριση ινσουλίνη glargine με ενδιάμεσες /μακράς δράσης ανθρώπινη ινσουλίνη (ΗΙ) μεταξύ των ανδρών και των γυναικών με ανάλυση ως επεξεργασμένα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0021368.s003

(DOC)

Πίνακας S4. αναλογία

κινδύνου της συνολικής του καρκίνου, του παγκρέατος και του προστάτη του καρκίνου που σχετίζονται με την ινσουλίνη glargine, σε σύγκριση με ενδιάμεσες /μακράς δράσης ανθρώπινη ινσουλίνη (ΗΙ) με ανάλυση ως επεξεργασμένα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0021368.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τον Δρ Wen-Yi Shau για να βοηθήσει στον προγραμματισμό SAS.