Αφηρημένο

Ιστορικό

Η προγνωστική αξία του

p16

υπερμεθυλίωση προαγωγού σε καρκίνους έχει αξιολογηθεί για αρκετά χρόνια, ενώ τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα. έτσι Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των μελετών αξιολόγησης των επιπτώσεων της

p16

μεθυλίωσης στη συνολική επιβίωση (OS) και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) για να διευκρινιστεί αυτό το θέμα.

Μέθοδοι

Ψάξαμε Pubmed, Embase και ISI web of Knowledge για τον εντοπισμό μελέτες σχετικά με την προγνωστική επίδραση του

p16

υπερμεθυλίωση σε καρκίνους. Ένα σύνολο 6.589 ασθενείς από 45 επιλέξιμες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Συγκεντρωτικά αναλογίες κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI) υπολογίστηκαν για την εκτίμηση της επίδρασης χρησιμοποιώντας τυχαία εφέ μοντέλο.

Αποτελέσματα

Η ανάλυση έδειξε ότι

p16

υπερμεθυλίωση είχε σημαντική συσχέτιση με την κακή OS μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) (HR 1.74, 95% CI: 1,36 – 2,22) και του παχέος εντέρου (CRC) (HR 1,80? 95% CI 1,27 – 2,55). Επιπλέον, η σημαντική συσχέτιση ήταν παρούσα μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και DFS του NSCLC (HR 2.04, 95% CI: 1,19 – 3,50) και καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (HR 2.24, 95% CI: 1,35 – 3,73). Επιπλέον, στην ανάλυση των μελετών ακόλουθες κατευθυντήριες γραμμές ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ πιο αυστηρά,

p16

υπερμεθυλίωση είχε δυσμενείς επιπτώσεις στο OS του NSCLC (HR 1.79, 95% CI: 1,35 – 2,39) και CRC (HR 1,96, 1,16 – 3,34 ), και σε DFS των NSCLC (HR 2.12, 95% CI: 1,21 – 3,72) και καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (HR 2.24, 95% CI:. 1,35 – 3,73)

Συμπεράσματα

p16

υπερμεθυλίωση θα μπορούσε να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας κακής πρόγνωσης σε ορισμένες μορφές καρκίνου χειρουργικά θεραπεία, ιδιαίτερα σε NSCLC

Παράθεση:. Xing XB, Cai WB, Luo L, Liu LS, Shi HJ, Chen MH (2013) Η προγνωστική αξία του

p16

υπερμεθυλίωση στον Καρκίνο: μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (6): e66587. doi: 10.1371 /journal.pone.0066587

Επιμέλεια: Jorg Tost, CEA – Institut de Genomique, Γαλλία

Ελήφθη: 6, Δεκέμβρη του 2012? Αποδεκτές: 8 Μάη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 21, Ιούνη 2013

Copyright: © 2013 Xing et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81000887) και Ταμείο Έρευνας για τον Διδακτορικό Πρόγραμμα της Ανώτατης Εκπαίδευσης της Κίνας (20090171120064). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Παρά την πρόσφατη μείωση της επίπτωσης και της θνησιμότητας, ο καρκίνος εξακολουθεί να είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας και οδηγεί σε περισσότερους θανάτους από καρδιακή νόσο σε ορισμένες περιοχές [1]. Η χειρουργική εκτομή μπορεί να πραγματοποιηθεί με την αφαίρεση του όγκου, αν δεν λεμφαδένα ούτε μακρινή μετάσταση ήταν παρόντες, ενώ ποσοστό υποτροπής μετά τη χειρουργική επέμβαση παραμένει σε υψηλά επίπεδα [2], [3]. Επιπλέον, πολλές καρκίνων κατά τη στιγμή της διάγνωσης βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο και οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες, με αποτέλεσμα την επίμονη υψηλή θνησιμότητα των καρκίνων.

Πολλές προσπάθειες έχουν γίνει για τη διερεύνηση των προγνωστικών βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένων επιγενετικών δεικτών σε καρκίνους, βοηθώντας στον εντοπισμό ασθενών με καρκίνο υψηλού κινδύνου που μπορεί να χρειαστεί επικουρική θεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση.

ρ16

, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9ρ21, είναι ένα από τα πιο συχνά μεταβάλλεται γονιδίων σε ανθρώπινους καρκίνους και λειτουργεί ως ένα σημαντικό ογκοκατασταλτικό [4], [5]. Υποστηρικτής υπερμεθυλίωση

p16

, με αποτέλεσμα την απώλεια του

p16

δραστηριότητα και την εξέλιξη του όγκου, είναι ένα συχνό επιγενετικό συμβάν σε διάφορες μορφές καρκίνου [6], [7]. Αν και η επίπτωση του

ρ16

υπερμεθυλίωση στην πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο έχει διερευνηθεί πρόσφατα, η προγνωστική αξία της

ρ16

υπερμεθυλίωση σε διαφορετικούς τύπους όγκων παραμένει αντικρουόμενα επειδή ετερογενή αποτελέσματα αναφέρθηκαν σε μελέτες και μερικοί από αυτούς περιλαμβάνεται ένα μικρό αριθμό ασθενών. Για να διαλευκανθεί αυτό το θέμα, πραγματοποιήσαμε αυτή την συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί η προγνωστική σημασία της

p16

υπερμεθυλίωση σε διάφορους τύπους καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική και Κριτήρια επιλογής

Ψάξαμε Pubmed, Embase και ISI web of Knowledge για τον εντοπισμό μελετών που αξιολόγησε την προγνωστική αξία του

p16

υπερμεθυλίωση σε ασθενείς με καρκινώματα που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή του όγκου. Η στρατηγική αναζήτησης ήταν οι ακόλουθοι όροι: «

p16

«, «

CDKN2A

«, «μεθυλίωση», «καρκίνος», «καρκίνωμα», «πρόγνωση», «προγνωστική», και » επιβίωση». Η αναζήτηση έληξε στις Οκτ, 2012 και όχι κατώτερο όριο ημερομηνία εφαρμόστηκε. Παραπομπές που αναφέρονται σε επιλεγμένα άρθρα επίσης έψαξε το χέρι για να εντοπίσει άλλες σχετικές μελέτες. Αν και αναζήτηση μας δεν έχουν όρια γλώσσα αρχικά, για την ανάγνωση πλήρους κειμένου και την τελική αξιολόγηση θα πραγματοποιείται μόνο με την επισκόπηση των μελετών που δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα. περιλήψεις συνέδριο δεν επελέγησαν για την ανάλυσή μας, λόγω των ανεπαρκών στοιχείων που αναφέρονται σε αυτά

Τα κριτήρια που αποτελεί επιλέξιμη μελέτη πρέπει να πληροί είχαν ως εξής:. (α) για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ

p16

μεθυλίωση και τη συνολική επιβίωση (OS) ή ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) των ασθενών με καρκίνωμα? (Β) να αξιολογούν

p16

κατάσταση μεθυλίωσης χρησιμοποιώντας αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης μεθυλίωσης-ειδική (MSP) ή ποσοτικής MSP (qMSP)? (Γ) για τον προσδιορισμό

ρ16

μεθυλίωση σε χειρουργικά πρωτογενείς ιστούς όγκων (όχι σε φυσιολογικούς ιστούς ή στα σωματικά υγρά όπως το αίμα και τα πτύελα) (δ) να διαθέτουν ένα μέγεθος δείγματος μελέτη μεγαλύτερο από 20.

Δύο σχολιαστές (XXB και CWB) ανεξάρτητα κριθεί αν οι μελέτες εξετάστηκαν ήταν επιλέξιμες. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση. Εάν τα αποτελέσματα που αναφέρονται στο συγκεκριμένων μελετών που έχουν την πιθανή επικάλυψη (π.χ., οι ίδιοι συγγραφείς, ιδρύματα), μόνο η πιο κατατοπιστική μελέτη συμμετείχαν στην ανάλυση.

Εξαγωγή δεδομένων και Διαχείρισης

Δύο συγγραφείς ( XXB και CWB) ανεξάρτητα αξιολόγηση κάθε επιλέξιμη μελέτη και εξάγονται τα δεδομένα. Η βάση δεδομένων καταγράφονται τα σημαντικότερα δεδομένα που περιλαμβάνει το όνομα του συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, περιοχή, τύπο όγκου, το στάδιο της νόσου, τον αριθμό των ασθενών, ποσοστό μεθυλίωσης, η μέθοδος ανίχνευσης της μεθυλίωσης και παρακολούθηση.

Μεθοδολογικά Αξιολόγησης

για την μεθοδολογική αξιολόγηση των μελετών, τρεις ερευνητές (XXB, CWB και ΕΜΥ) να διαβάσει μέσα από κάθε δημοσίευση ανεξάρτητα, και να αξιολογηθούν και να σκοράρει σύμφωνα με τις οδηγίες ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ και την κλίμακα ποιότητας ELCWP [8], [9]. Οι τρεις αναγνώστες που παρέχονται τις βαθμολογίες ποιότητας και σύγκριση τους, και στη συνέχεια να καταλήξουν σε συναινετική τιμή για κάθε στοιχείο.

Οι κατευθυντήριες γραμμές ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ περιλαμβάνουν τις λεπτομέρειες σχετικά με 20 είδη, επιτρέποντας για την αξιολόγηση των μελετών από το σκοπό της μελέτης, του σχεδιασμού της μελέτης , ένταξη των ασθενών, την ανίχνευση βιοδεικτών, τις μεθόδους στατιστικής ανάλυσης, έκθεση των αποτελεσμάτων, κλπ [8]. Ενώ το σύστημα κλίμακα ποιότητας ELCWP εξετάστηκαν διάφορες πτυχές της μεθοδολογίας, τα οποία εμπίπτουν σε τέσσερις μεγάλες ομάδες: το επιστημονικό σχεδιασμό, την εργαστηριακή μεθοδολογία, τη γενίκευση των αποτελεσμάτων και την ανάλυση των δεδομένων της μελέτης. Κάθε κατηγορία απέδωσε μέγιστη βαθμολογία 10 μονάδες, και ως εκ τούτου 40 σημεία είναι η συνολική μέγιστη θεωρητική βαθμολογία. Αν ένα συγκεκριμένο αντικείμενο δεν ήταν κατάλληλη σε μία μελέτη, δεν ελήφθη αξία υπόψη στο σύνολο της σχετικής κατηγορίας. Δώσαμε τη συνολική βαθμολογία χρησιμοποιώντας ποσοστά, με μια σειρά από 0-100%, και την υψηλότερη βαθμολογία αντιπροσώπευε μια καλύτερη μεθοδολογική ποιότητα [9].

Στατιστική Ανάλυση

Για να συγκεντρωθούν τα δεδομένα επιβίωσης ποσοτικά , ο αντίκτυπος των

p16

υπερμεθυλίωση στο OS ή DFS μετρήθηκε με αναλογία κινδύνου (HR). Μελέτες που παρέχουν μονοπαραγοντική ή πολυπαραγοντική αποτελέσματα της ανάλυσης για την επιβίωση χρησιμοποιήθηκαν για την ομαδοποίηση των δεδομένων επιβίωσης. Ώρες και αντιστοιχεί SE που τους είχαν άμεση προέρχονται από μελέτες ή να υπολογιστεί χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση αναφερθεί σε προηγούμενη δημοσίευση [10]. Η πιο ακριβής προσέγγιση είναι να ανακτήσει την εκτίμηση ΥΕ και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) απ ‘ευθείας από τη δημοσίευση, ή τον υπολογισμό τους, χρησιμοποιώντας τις παραμέτρους που αναφέρονται στο χειρόγραφο: το στατιστικό O-Ε και διακύμανση. Σε αντίθετη περίπτωση, ο αριθμός των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο σε κάθε ομάδα, λήφθηκαν ο αριθμός των γεγονότων και η στατιστική log-rank ή ρ-αξία του να καταστεί δυνατή η προσέγγιση της εκτίμησης ΥΕ και διακύμανση της. Εάν η μελέτη δεν είχε αναφέρει HR, αλλά έδωσε τα δεδομένα με τη μορφή της καμπύλης επιβίωσης, τα ποσοστά επιβίωσης σε ορισμένες συγκεκριμένες χρονικές στιγμές εξήχθησαν από αυτές για την ανασυγκρότηση της εκτίμησης ΥΕ και τις SE του, με την υπόθεση ότι το ποσοστό των ασθενών που λογοκρίνονται ήταν σταθερή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης.

Τα εξάγεται μεμονωμένες εκτιμήσεις HR συνδυάστηκαν σε μια περίληψη του ανθρώπινου δυναμικού με τη χρήση της μεθόδου έχει ήδη αναφερθεί [11], η οποία περιλαμβάνει την εφαρμογή ενός μοντέλου σταθερών επιδράσεων με την υπόθεση της ομοιογένειας των μεμονωμένων ώρες. Αξιολογήσαμε στατιστική ετερογένεια μεταξύ μελέτη χρησιμοποιώντας I

2 στατιστικών στοιχείων. Αν η υπόθεση της ομοιογένειας, έπρεπε να απορριφθεί, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων εφαρμόστηκε σε μεταγενέστερο στάδιο. Ένα παρατηρούμενο HR & gt? 1 σιωπηρή χειρότερη επιβίωση για την ομάδα με

p16

υπερμεθυλίωση και θα θεωρείται ότι είναι στατιστικά σημαντική, αν η CI 95% για το σύνολο του ανθρώπινου δυναμικού δεν συμπίπτουν 1.

εξάγεται HRs συνενώθηκαν χρησιμοποιώντας το revman συστηματική πακέτο ανασκόπηση και μετα-ανάλυση λογισμικού (κριτική Διευθυντής Έκδοση 5.1). προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια μέθοδο που αναφέρθηκε από Egger et al [12]. Έχουμε διερευνηθούν επίσης τους λόγους για στατιστικούς ετερογένεια χρήση μετα-παλινδρόμησης, ανάλυση υποομάδων και ανάλυση ευαισθησίας. Η ανάλυση της μετα-παλινδρόμησης και η μεροληψία δημοσίευση έγινε με τη χρήση STATA έκδοση 10.0.

Αποτελέσματα

Επιλογή Μελέτης και Χαρακτηριστικά

Συνολικά, 702 άρθρα εντοπίστηκαν από τη λογοτεχνία αναζήτηση χρησιμοποιώντας τη στρατηγική έρευνας προαναφερόμενο [Εικόνα 1]. Από αυτά, 105 μελέτες που αξιολογούν την προγνωστική αξία της

ρ16

υπερμεθυλίωση σε ασθενείς με καρκίνο θεωρήθηκαν για λεπτομερή εξέταση. Μετά από περαιτέρω αξιολόγηση, 11 αποκλείστηκαν επειδή οι συγγραφείς αξιολογηθεί

p16

μεθυλίωση χρησιμοποιώντας DNA από άλλο από ιστούς όγκων, 31 αποκλείονται επειδή δεν μπορούσε να επιτρέψει τον υπολογισμό της εκτίμησης ΥΕ λόγω των ανεπαρκών στοιχείων που αναφέρονται σε αυτές τις μελέτες, 4 αποκλειστεί επειδή τα δεδομένα που αναφέρονται σε αυτούς επικαλύπτονται με άλλες μελέτες, και 14 αποκλείεται διότι η αξιολόγηση διεξήχθη σε καρκινώματα του αίματος. Ως αποτέλεσμα, 45 δημοσιεύσεις τελικά εγγραφεί για την ανάλυση της προγνωστικής αξίας των

p16

υπερμεθυλίωση σε καρκινώματα [13] -. [57] [Εικόνα 1]

Η

Οι μεταβλητές που εξάγονται από αυτές τις 45 μελέτες που είναι επιλέξιμες για την μετα-ανάλυση συνοψίζονται στον πίνακα S1. Όλες οι επιλέξιμες μελέτες δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1999 και 2012. Δεκαπέντε μελέτες αξιολογήθηκαν ασθενείς από την Ιαπωνία, 9 από την Κίνα, 7 από τις ΗΠΑ, 6 από την Ισπανία, ενώ το υπόλοιπο 8 από πολλές χώρες. Τα περιλαμβάνονται μελέτες συμπεριέλαβαν 6589 ασθενείς, με το μέγεθος των δειγμάτων κυμαίνεται μεταξύ 24 και 902 ασθενείς (μέση 146). Είκοσι τέσσερεις από τις μελέτες που εγγράφονται λιγότερο από 100 ασθενείς και 10 μελέτες που περιλαμβάνονται πάνω από 200 ασθενείς (πίνακας S1). Πολυμεταβλητή στοιχεία επιβίωσης ήταν διαθέσιμα σε 10 μελέτες (22,2%).

p16

γονίδιο βρέθηκε να μεθυλιωθεί σε 33,6% των ασθενών. Μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και το αποτέλεσμα επιβίωση των ασθενών με καρκίνο καταγράφηκε στο 41,5% των μελετών σε OS, και το 35% των μελετών για DFS.

Εμείς υπολογίζονται τα επιμέρους ώρας της 45 περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποιώντας μία από τις τρεις μεθόδους που αναφέρονται στο τμήμα Υλικά και μέθοδοι. Δεκαπέντε σπουδές παρέχονται τα στοιχεία από τα οποία μπορούμε να λάβουμε άμεσα HRs τους. Σε 10 μελέτες, HRs είχαν προσεγγιστεί από τον συνολικό αριθμό των γεγονότων και την στατιστική log-rank ή ρ-αξία του. Ενώ για τις υπόλοιπες 20 μελέτες, θα έπρεπε να προεκτείνουν HRs από τις γραφικές παραστάσεις των κατανομών επιβίωσης.

Σύλλογος

p16

υπερμεθυλίωση και την επιβίωση των μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC)

στο NSCLC, η συγκεντρωτική ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS) ήταν βασισμένο σε 11 εκδόσεις, συμπεριλαμβανομένων 1654 ασθενών. Μια σημαντική συσχέτιση του

p16

υπερμεθυλίωση και OS παρατηρήθηκε σε ασθενείς με NSCLC (συγκεντρωτικές HR 1.74, 95% CI: 1,36 – 2,22) (Εικόνα 2Α). Όσο για CRC, οι 9 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2752 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση, ενδεικτικό της σημαντικής συσχέτισης μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και OS (HR 1.80, 95% CI: 1,27 – 2,55) (Σχήμα 2C). Επιπλέον, η συγκεντρωτική εκτίμηση HR για το OS των ασθενών με NSCLC ήταν 1,88 (95% CI: 1,30 – 2,73) στην ανάλυση των 2 μελετών με πολυπαραγοντική ανάλυση, γεγονός που υποδηλώνει ότι

p16

υπερμεθυλίωση θα μπορούσε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τους ασθενείς με NSCLC.

η ανάλυση υποομάδων ανά βαθμολογία ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ αποδεικνύεται επίσης. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως άτομο και συγκεντρωτικά αναλογία κινδύνου (HR), και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI).

Η

Επίσης, πραγματοποιήθηκε ανάλυση υποομάδων ανά περιοχή, το έτος δημοσίευσης, σκορ παρατήρηση, σκορ ELCWP, και τον αριθμό των ασθενών.

p16

υπερμεθυλίωση συσχετίστηκε σημαντικά με λειτουργικό σύστημα των ασθενών με ΜΜΚΠ στην Ασία (HR 1,65, 1,16 – 2,35) και τις ΗΠΑ (HR 1,89, 1,27 – 2,82), και με το λειτουργικό σύστημα των ασθενών με CRC στην Ασία (HR 3.30 , 1,68 – 6,46) και την Ευρώπη (HR 1.49, 1.5 έως 2.9) (Πίνακας 1). Παρατηρήσαμε επίσης τη σημαντική συσχέτιση του

p16

υπερμεθυλίωση και OS σε μελέτες με ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ score μεγαλύτερο από 12 σε NSCLC (HR 1,79, 1,35 – 2,39) και CRC (HR 1,96, 1,16 – 3,34), επιβεβαιώνοντας περαιτέρω την προγνωστική ρόλος του

ρ16

υπερμεθυλίωση σε αυτούς τους 2 τύπους καρκίνου (Σχήμα 2Α, C, και Πίνακας 1). ανάλυση υποομάδας με άλλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των ασθενών, το έτος έκδοσης και το σκορ ELCWP δεν μετέβαλε τη σημαντική προγνωστική σημασία του

p16

υπερμεθυλίωση σχετικά OS σε NSCLC ή CRC (Πίνακας 1).

Η

Λόγω της ετερογένειας μεταξύ των μελετών αναφέρουν OS ασθενών με NSCLC (Ι

2 = 53%) και CRC (Ι

2 = 75%), αναλύσαμε την πηγή της ετερογένειας που χρησιμοποιούν μετα-παλινδρόμησης από τους συμπαράγοντες συμπεριλαμβανομένης περιοχή, το έτος δημοσίευσης, σκορ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ, βαθμολογία ELCWP και τον αριθμό των ασθενών. Ότι, μετα-παλινδρόμησης δεν αποκάλυψε ότι μία από αυτές τις συμεταβλητές μπορεί να ευθύνεται για ένα μέρος της ετερογένειας μεταξύ μελέτης (Πίνακας 1). Επιπλέον, παραλείποντας μια συγκεκριμένη μελέτη δεν μείωσε την ετερογένεια μεταξύ μελέτης σημαντικά στην ανάλυση ευαισθησίας. Εκτίμηση της μεροληψίας δημοσίευση αποκάλυψε ότι η δοκιμή Egger ήταν σημαντική, τόσο όσον αφορά NSCLC (p = 0,042) και CRC (p = 0.033), και τα οικόπεδα χοάνη για μεροληψία δημοσίευσης αποκάλυψε έναν ορισμένο βαθμό ασυμμετρίας (Σχήμα 3).

το γράφημα χοάνη οικόπεδα το ημερολόγιο του λόγου κινδύνου (HR) κατά το πρότυπο σφάλμα του ημερολογίου του HR (ένας δείκτης του μεγέθους του δείγματος). Οι κύκλοι δείχνουν τις μεμονωμένες μελέτες στη μετα-ανάλυση. Η γραμμή στο κέντρο αντιπροσωπεύει την ομαδοποιημένη ΥΕ. Η δοκιμή Egger για μεροληψία δημοσίευσης ήταν σημαντικό για το OS του NSCLC (p = 0,042) και CRC (p = 0,033).

Η

Επιπλέον, μετα-ανάλυση των 4 δημοσιεύσεις που περιλαμβάνουν 311 ασθενείς έδειξε την σημαντική συσχέτιση του

p16

υπερμεθυλίωση και DFS των NSCLC ασθενών (HR 2.04, 95% CI: 1,19 – 3,50) σε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων (Εικόνα 2Β). Ενώ η ανάλυση σχετικά με CRC δεν αποδεικνύουν τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και DFS των ασθενών (HR 2.11, 95% CI: 0,75 – 5,95) σε ένα μοντέλο τυχαίων επιδράσεων (Σχήμα 2D). Συνολικά δοκιμασία για την ετερογένεια σημείωσαν I

2 τιμή του 52% (p = 0.08) για NSCLC και 85% (p = 0,001) για CRC, γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία της ετερογένειας μεταξύ μελέτης. Λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών σχετικά με την ανάλυση των

p16

υπερμεθυλίωση και DFS και των δύο τύπων όγκου, δεν εκτελέσει την μετα-παλινδρόμησης. Αξίζει να σημειωθεί ότι, η ανάλυση υποομάδας παρουσίασε επίσης τη σημαντική συσχέτιση του

p16

υπερμεθυλίωση και φτωχών DFS των ασθενών με NSCLC σε μελέτες με ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ score μεγαλύτερο από 12 (HR 2.12, 95% CI: 1,21 – 3,72) (Εικόνα 2Β) . ανάλυση ευαισθησίας για NSCLC και CRC αποκάλυψε ότι η ετερογένεια δεν δημιουργούνται από οποιαδήποτε μεμονωμένη μελέτη.

Σύλλογος

p16

υπερμεθυλίωση και επιβίωσης των ασθενών με τύπους καρκίνου Εκτός από NSCLC και CRC

Η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης και για άλλους τύπους καρκίνου κατά την οποία πάνω από 2 μελέτες ήταν επιλέξιμοι για ένταξη. Όπως αναφέρεται στον πίνακα 2, η σημαντική συσχέτιση δεν βρέθηκε ανάμεσα

p16

υπερμεθυλίωση και το λειτουργικό σύστημα του καρκίνου του οισοφάγου (HR 1.25, 95% CI: 0,38 – 4,13), καρκίνο του στομάχου (HR 4.64, 95% CI: 0,87 -24.64), καρκίνου κεφαλής και τραχήλου (HR 0.96, 95% CI: 0,65-1,40), καρκίνο του εγκεφάλου (HR 1.33, 95% CI: 0,43 – 4,07), ή καρκίνο της ουροδόχου κύστης (HR 1.77, 95% CI: 0,59 – 5,38 ). Επιπλέον,

p16

υπερμεθυλίωση δεν είχε σημαντική συσχέτιση με το DFS του ηπατοκυτταρικού καρκίνου (HR 1.14, 95% CI: 0,67 – 1,95). Ενώ η μετα-ανάλυση έδειξε ότι η σημαντική συσχέτιση ήταν παρούσα μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και DFS του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου (HR 2.24, 95% CI: 1,35 – 3,73) και οι περιλαμβάνονται 3 μελέτες για την ανάλυση όλων κατείχε ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ score μεγαλύτερο από 12. Λόγω του περιορισμένου αριθμού των επιλέξιμων μελέτες (n = 2 έως 3) και ασθενών (n = 101 έως 370) περιλαμβάνονται στην ανάλυση των τύπων καρκίνου, εκτός από NSCLC και CRC, δεν διεξάγει την μετα-παλινδρόμησης και η ανάλυση υποομάδας για αυτά τα καρκινώματα.

η

Συζήτηση

Πολλές προσπάθειες έχουν γίνει για να προβλέψουμε την πρόγνωση του καρκίνου ασθενείς μεταγενέστερα χειρουργική θεραπεία με τη χρήση της μοριακής ανάλυσης του πρωτογενούς όγκου και των περιφερειακών λεμφαδένες [3], [58] – [59]. Ενώ, παραμένει ένα θέμα που χρειάζεται διερεύνηση για να εκτιμηθεί η προγνωστική σημασία της μοριακής ανάλυσης περιλαμβάνει επιγενετικών δεικτών σε καρκίνους, προκειμένου να εντοπίζουν ευκολότερα το ποσοστό των ασθενών που μπορεί να χρειαστεί συμπληρωματική θεραπεία μετά την χειρουργική εκτομή. Παρά το γεγονός ότι πολλές μελέτες έχουν διεξαχθεί για την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας της υπερμεθυλίωσης των ογκοκατασταλτικών

p16

υποστηρικτής σε διάφορες μορφές καρκίνου, τα αποτελέσματα είναι ακόμα αμφιλεγόμενη και διφορούμενη.

Για τις γνώσεις μας, αυτή η μετα- ανάλυση είναι η πρώτη μελέτη για να αξιολογήσει συστηματικά τη σχέση μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και την πρόγνωση των διαφόρων τύπων καρκίνου. Είναι ενδιαφέρον, συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών που περιλαμβάνονται παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και η κακή OS των ασθενών με NSCLC και CRC. Επιπλέον, τα συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετών με πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και το λειτουργικό σύστημα του NSCLC, γεγονός που υποδηλώνει ότι

p16

υπερμεθυλίωση θα μπορούσε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας κακής επιβίωσης σε ασθενείς με NSCLC. Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας έδειξε ότι

p16

υπερμεθυλίωση συσχετίστηκε σημαντικά με το OS και DFS των NSCLC στην ανάλυση των μελετών ακόλουθες κατευθυντήριες γραμμές ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ πιο αυστηρά, επιβεβαιώνοντας περαιτέρω την προγνωστική αξία του

p16

υπερμεθυλίωση σε NSCLC .

p16

υπερμεθυλίωση είχε επίσης δυσμενείς επιπτώσεις στο λειτουργικό σύστημα της CRC και DFS του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου σε μελέτες ακόλουθες κατευθυντήριες γραμμές ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ με μεγαλύτερη αυστηρότητα. Δεν βρήκαμε την σημαντική συσχέτιση μεταξύ

p16

υπερμεθυλίωση και την επιβίωση των άλλων τύπων καρκίνου, πιθανόν λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών που εντοπίστηκαν για την ανάλυση. Περισσότερες μελέτες με ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος σε αυτούς τους τύπους καρκίνου έτσι απαιτούνται για την περαιτέρω διαλεύκανση της προγνωστικής αξίας του

ρ16

υπερμεθυλίωση σε αυτές.

Επιπλέον, η πηγή της ετερογένειας μεταξύ μελέτη παρούσα σε Αυτή η ανάλυση σε OS του NSCLC και CRC αναλύθηκε χρησιμοποιώντας μετα-παλινδρόμησης και ανάλυση υποομάδων ανά περιοχή, το έτος δημοσίευσης, σκορ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ, βαθμολογία ELCWP και τον αριθμό των ασθενών. Τα αποτελέσματα δεν δείχνουν ότι ένας από αυτούς τους συμπαράγοντες ήταν η πηγή της ετερογένειας. Επιπλέον, η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση αυτούς τους παράγοντες δεν μετέβαλε την προγνωστική σημασία του

p16

υπερμεθυλίωση σχετικά OS σε αυτούς τους δύο τύπους καρκίνου. Ωστόσο, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε εντελώς την πιθανότητα ότι μερικές από αυτές τις συμμεταβλητές μπορούσαν ενδεχομένως αντιπροσωπεύουν μέρος της ετερογένειας, δεδομένου ότι η ισχύς της ανάλυσης μετα-παλινδρόμησης ήταν γνωστό ότι είναι χαμηλή. Λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών που περιλαμβάνονται για τους τύπους καρκίνου, εκτός από NSCLC και CRC, μετα-παλινδρόμησης και ανάλυση υποομάδας δεν επιτρέπεται να διενεργηθεί για αυτούς.

Αν και παρατηρήσαμε τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

p16

υπερμεθυλίωση και η κακή μακροχρόνια έκβαση κάποιων τύπων καρκίνου, δεν μπορούν να αγνοηθούν οι περιορισμοί αυτής της μετα-ανάλυσης. Τα στοιχεία των μελετών που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση δεν είναι ατομικά στοιχεία του ασθενούς που μπορεί να παρέχει πιο αξιόπιστα αναλυτικά αποτελέσματα σε σύγκριση με τα δεδομένα από δημοσιευμένα άρθρα. Επιπλέον, ένας ορισμένος βαθμός της μεροληψίας δημοσίευση βρέθηκε στην ανάλυση σχετικά με λειτουργικό σύστημα των NSCLC και CRC σύμφωνα με δοκιμή Egger και την πλοκή χοάνη. Η εκτίμηση ΥΕ σε μας μετα-ανάλυση μπορεί να υπερεκτιμηθεί λόγω της δημοσίευσης και μεροληπτική αναφορά. Επιπλέον, αυτή η μετα-ανάλυση περιορίστηκε σε μελέτες που δημοσιεύθηκαν στην αγγλική γλώσσα, λόγω του γεγονότος ότι οι δημοσιεύσεις σε άλλες γλώσσες ήταν συνήθως δεν είναι διαθέσιμα τόσο για τους συγγραφείς και τους αναγνώστες. Επιπλέον, μελέτες με μη σημαντικά αποτελέσματα είναι λιγότερο συχνά δημοσιεύονται ή, εφόσον έχει δημοσιευθεί, με πιο σύντομο τρόπο. Αδημοσίευτες μελέτες και αποσπάσματα συνέδριο δεν συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυσή μας, επειδή τα δεδομένα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της μεθοδολογίας και μετα-ανάλυση ήταν διαθέσιμη μόνο σε πλήρη δημοσιεύσεις. Ως αποτέλεσμα, η επιλογή των δημοσιεύσεων να ευνοήσει τις δοκιμασίες που έχουν θετικά αποτελέσματα τα οποία αναφέρθηκαν πιο συχνά δημοσιεύονται στην αγγλική γλώσσα. Ωστόσο, κάναμε ως πλήρης έρευνα για τη λογοτεχνία όσο το δυνατόν με τη χρήση των βάσεων δεδομένων παραπάνω, προσπαθώντας να ελαχιστοποιήσει τη δημοσίευση και την υποβολή εκθέσεων προκατάληψη.

Για να συνοψίσω,

p16

υπερμεθυλίωση παρουσίασαν την σημαντική συσχέτιση με το OS του NSCLC και CRC, και με DFS του NSCLC και του καρκίνου κεφαλής και τραχήλου. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της ανάλυσης σε μελέτες ακόλουθες κατευθυντήριες γραμμές ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗ πιο αυστηρά επιβεβαιώνουν περαιτέρω την προγνωστική επίδραση του

p16

υπερμεθυλίωση για την πρόγνωση αυτών των τύπων καρκίνου, ιδιαίτερα NSCLC. Ότι, οι μεγάλες προοπτικές κλινικές μελέτες που βασίζονται σε ομοιογενείς σειρές ασθενών που χρειάζονται για να επιβεβαιώσει περαιτέρω την προγνωστική αξία του

p16

υπερμεθυλίωση σε διάφορους τύπους καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Βασικά χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066587.s001

(DOC)