Abstract

Στόχος

πλούσιες σε λευκίνη επανάληψης υποδοχέα που περιέχει συζευγμένο με G πρωτεΐνη 5 (LGR5) έχει πρόσφατα αναφερθεί ότι είναι ένας δείκτης του καρκίνου του βλαστικά κύτταρα (ΚΕΠ) σε καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC), και η προγνωστική αξία της LGR5 σε CRC έχει αξιολογηθεί σε αρκετές μελέτες. Ωστόσο, τα συμπεράσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης LGR5 και την έκβαση των ασθενών CRC εκτελώντας μια μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Ψάξαμε συστηματικά για τις σχετικές μελέτες που δημοσιεύτηκαν μέχρι Φλεβάρη του 2014 με τη χρήση του PubMed, Web of Science, EMBASE και Wangfang βάσεις δεδομένων. περιελήφθησαν μόνο τα άρθρα στα οποία η έκφραση LGR5 ανιχνεύτηκε με ανοσοϊστοχημεία. Μια μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση STATA 12.0, και συγκεντρώθηκαν αναλογίες κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ της έκφρασης LGR5 και την πρόγνωση των ασθενών CRC.

αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 7 μελέτες που περιλαμβάνουν 1833 ασθενείς CRC πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, μεταξύ των οποίων 6 μελέτες που περιλαμβάνουν 1781 ασθενείς για τη συνολική επιβίωση (OS) και 3 μελέτες που περιλαμβάνουν 528 ασθενείς για την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η έκφραση υψηλής LGR5 ήταν σημαντικά σχετίζεται με κακή πρόγνωση όσον αφορά την OS (HR: 1,87, 95% CI: 1,23 – 2,84? P = 0,003) και DFS (HR: 2,44, 95% CI: 1,49 – 3,98? P & lt ? 0.001). Περαιτέρω ανάλυση υποομάδας έδειξε ότι πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της περιοχής μελέτης, τον αριθμό των ασθενών, την παρακολούθηση της διάρκειας και τιμή αποκοπής, επηρέασε την σημασία της σύνδεσης μεταξύ της έκφρασης LGR5 και χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με CRC. Επιπλέον, δεν υπήρχαν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης, όπως προτείνεται από Begg και δοκιμές Egger του.

Συμπεράσματα

Η παρούσα μετα-ανάλυση έδειξε ότι η υψηλή έκφραση LGR5 συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση σε ασθενείς με CRC και ότι LGR5 είναι ένα αποτελεσματικό προγνωστικό παράγοντα για την CRC

Παράθεση:. Chen Q, Ζανγκ Χ, Li WM, Ji YQ, Cao HZ, Zheng P (2014) προγνωστική αξία της LGR5 στον Καρκίνο του παχέος εντέρου: Ένα Meta -Ανάλυση. PLoS ONE 9 (9): e107013. doi: 10.1371 /journal.pone.0107013

Επιμέλεια: Armin Gerger, Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Graz, Αυστρία

Ελήφθη: May 23, 2014? Αποδεκτές: 5 Αύγ του 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Σεπ 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ταμείο Φυσικών Επιστημών για Διακεκριμένη Νέους Επιστήμονες (Αρ 30725043) και μια επιχορήγηση από το Εθνικό Φυσικό Ίδρυμα Επιστημών της Κίνας (Νο 31201118). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) είναι η πιο κοινή κακοήθεια του γαστρεντερικού σωλήνα σε όλο τον κόσμο. Ως μία από τις κύριες αιτίες θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο [1], CRC ευθύνεται για περισσότερους από 600.000 θανάτους κάθε χρόνο [2]. Παρά τις προόδους στη θεραπευτική χειρουργική επέμβαση και επικουρική θεραπεία, καθώς και εκτεταμένες CRC-εστιασμένη έρευνα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 20 ετών, το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών εξακολουθεί να είναι κακή [3]. Υποτροπή, μετάσταση και η αντίσταση των ναρκωτικών είναι οι κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στην υψηλή θνησιμότητα και χαμηλό ποσοστό επιβίωσης της ασθένειας αυτής [4]. Αύξηση στοιχεία δείχνουν ότι ένας πληθυσμός αυτο-ανανέωση των κυττάρων του όγκου, γνωστά ως καρκινικά βλαστικά κύτταρα (ΚΕΠ), είναι υπεύθυνο για την εξέλιξη του όγκου, την υποτροπή, μεταστάσεις και θεραπευτικές αντίσταση [5], [6]. Ως εκ τούτου, η αναγνώριση των ΚΕΠ είναι ζωτικής σημασίας για την αναζήτηση θεραπευτικών στόχων και χρήσιμο προγνωστικοί δείκτες για CRC.

Becker et al. πρότεινε ότι περιέχει επανάληψη G πρωτεΐνη υποδοχέα συζευγμένου πλούσιες σε λευκίνη 5 (LGR5) μπορεί να είναι μια καλύτερη δείκτης ΚΕΠ σε CRC [7]. LGR5 αρχικά ταυτοποιήθηκε ως ορφανό συζευγμένο με G πρωτεΐνη υποδοχέα (GPCR) που ανήκει στην υπο-οικογένεια του υποδοχείς γλυκοπρωτεϊνικών ορμονών [8], και περιέχει ένα μεγάλο εξωκυτταρικό τομέα με 17 πλούσιες σε λευκίνη επαναλήψεις και έναν τομέα επτά-διαμεμβράνης. Πρόσφατα, η αυξημένη έκφραση LGR5 έχει παρατηρηθεί σε διάφορους τύπους καρκίνων, περιλαμβανομένων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος [9], CRC [10], τον καρκίνο των ωοθηκών [11], και βασικοκυτταρικό καρκίνωμα [12]. Συγκεκριμένα, πολλές μελέτες έχουν προτείνει ότι LGR5 διαδραματίζει βασικό ρόλο στην καρκινογένεση και του παχέος συνδέεται με την κακή έκβαση των ασθενών CRC [13] – [18]. Παρά το γεγονός ότι LGR5 αλληλόμορφη παραλλαγή μπορεί να επηρεάσει LGR5 έκφραση της πρωτεΐνης στα παχέος εντέρου, η σωματική LGR5 γονότυπο φαίνεται να είναι σχετικά σταθερή σε πρωτογενείς όγκους. Επιπλέον, οι ασθενείς με παραλλαγή αλληλίων σε SNPs του γονιδίου LGR5 έδειξε παρόμοια πρόγνωση ως ασθενείς με άγριου τύπου LGR5, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά [19]. Ως εκ τούτου, ήταν αναμενόμενο ότι η έκφραση LGR5 σε CRC είναι ένα ιδανικό προγνωστικός δείκτης που σχετίζεται με χαμηλή επιβίωση.

Στην πραγματικότητα, κατά τα τελευταία χρόνια, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η έκφραση του LGR5 συνδέεται θετικά με κακή πρόγνωση σε CRC [13], [15], [17]. Ωστόσο, δεν βρέθηκε κανένας συσχετισμός μεταξύ της έκφρασης LGR5 και κακή κλινική έκβαση σε CRC σε μια άλλη προηγούμενη μελέτη [20]. Η προγνωστική αξία του LGR5 σε CRC ασθενείς είναι αμφιλεγόμενη, και μια ανεπαρκής μέγεθος του δείγματος και διάφοροι άλλοι παράγοντες πιθανόν ως αποτέλεσμα το αντίθετο αποτέλεσμα των διαφορετικών κλινικών μελετών. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, δεν έχει υπάρξει καμία μετα-ανάλυση της έκφρασης LGR5 και η πρόγνωση των ασθενών με CRC. Για να διευκρινιστεί η ακριβής προγνωστική αξία της LGR5 στην CRC, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση των επιλέξιμων μελέτες για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της έκφρασης LGR5 και την πρόγνωση των ασθενών CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία στρατηγική αναζήτησης

Ψάξαμε το PubMed, Web of Science, EMBASE, και Wangfang βάσεις δεδομένων για τα σχετικά άρθρα που έχουν δημοσιευτεί μέχρι τις 31 Μαρτίου 2014. Οι όροι αναζήτησης που περιλαμβάνονται «LGR5», «ο καρκίνος του παχέος εντέρου», «καρκίνος του ορθού», «καρκίνο του παχέος εντέρου» και «πρόγνωση». Βιβλιογραφίες, άρθρα ανασκόπησης και σχετικές μελέτες έψαξε το χέρι για πρόσθετες σχετικές μελέτες

Τα κριτήρια επιλογής

Τα κριτήρια ένταξης για την επιλεξιμότητα μιας μελέτης είχαν ως εξής:. (1) ασθενείς με διακριτικό διάγνωση CRC από την παθολογία, (2) αξιολόγηση των σχέσεων μεταξύ της έκφρασης LGR5 και την πρόγνωση των ασθενών CRC, (3) επαρκείς πληροφορίες ώστε να εκτιμηθεί αναλογία κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση (OS) ή ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS), και (4) τη δημοσίευση με τα αγγλικά ή κινέζικα. Οι ακόλουθες μελέτες αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις: (1) επιστολές, σχόλια και περιλήψεις συνεδρίου, λόγω των περιορισμένων δεδομένων, και (2) άρθρα για τις γραμμές των ζώων ή των κυττάρων. Αναφορικά με πολλαπλές δημοσιεύσεις από τον ίδιο πληθυσμό, μόνο η πιο πρόσφατη ή την πιο ολοκληρωμένη μελέτη συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση.

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Δύο ερευνητές (Qing Chen και Xin Zhang) επανεξετάζονται κάθε επιλέξιμο άρθρο ανεξάρτητα και πληροφορίες που προκύπτουν από όλες τις δημοσιεύσεις που πληρούν τα κριτήρια ένταξης. Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, η χώρα προέλευσης, ο αριθμός των ασθενών, η ηλικία των ασθενών, ο χρόνος της παρακολούθησης, το στάδιο της νόσου, η τιμή αποκοπής, επίπεδα έκφρασης LGR5 και τα δεδομένα επιβίωσης. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση.

Ποιοτική αξιολόγηση διεξήχθη για κάθε μία από τις διαθέσιμες μελέτες με τη χρήση της κλίμακας αξιολόγησης της ποιότητας του Newcastle-Ottawa [21]. Η βαθμολογία αξιολογούνται οκτώ αντικείμενα σχετικά με τη μεθοδολογία που κατηγοριοποιούνται σε τρεις διαστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της επιλογής του, τη συγκρισιμότητα και την έκβαση. Ερμηνεία της κλίμακας γίνεται με την απονομή σημεία, ή «αστέρια», για στοιχεία υψηλής ποιότητας. Τα αστέρια στη συνέχεια προστίθενται και χρησιμοποιούνται για τη σύγκριση της ποιότητας σπουδών με ποσοτικό τρόπο. Έχουμε καθορίζεται εκ των προτέρων ότι η βαθμολογία των 7 ή νεότερη έκδοση ενδεικνυόμενη υψηλής ποιότητας, ένα σκορ 5 ή 6 αναφέρεται μέτρια ποιότητα, και μια βαθμολογία των 4 ή μικρότερο αναφέρεται χαμηλής ποιότητας.

Η στατιστική ανάλυση

επιβίωση δεδομένα έκβαση συντέθηκαν με τη χρήση του ανθρώπινου δυναμικού και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης του (CI) για να αναλύσει τον αντίκτυπο της έκφρασης LGR5 για την επιβίωση των ασθενών με CRC. Αρκετοί από τους περιλαμβάνονται μελέτες παρείχαν ώρες και 95% ΚΠ, το οποίο θα συγκεντρώνονται άμεσα. Σε αντίθετη περίπτωση, θα υπολογίζεται στην ΥΕ και 95% CI της από τα διαθέσιμα δεδομένα ή μια καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier χρησιμοποιώντας Engauge ψηφιοποίησης έκδοση 4.1 (ελεύθερο λογισμικό κατεβάσει από https://sourceforge.net). Κατά σύμβαση, μια παρατηρούμενη HR & gt? 1 σιωπηρή χειρότερη επιβίωση για μια ομάδα με αυξημένη έκφραση LGR5. Η επίδραση της έκφρασης LGR5 στην επιβίωση θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικά σημαντική, αν δεν υπήρχε επικάλυψη του 95% CI με 1. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε από ένα στατιστικό τεστ chi-square-based Q [22], και το εγώ

2 τιμή χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση της ετερογένειας (Ι

2 = 0-50%, καθόλου ή μέτρια ετερογένεια? I

2 & gt? 50%, σημαντική ετερογένεια) [23]. Εάν ομοιογένεια δεν ήταν σημαντική (Ρ & gt? 0,10 για τη δοκιμή Q), χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα? Αλλιώς, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασία Egger και δοκιμασία Begg [24], [25]. Για την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις, εφαρμόσαμε τη μέθοδο stepdown Bonferroni, οι οποίες ελέγχουν για ποσοστό σφάλματος familywise (λίγοι). Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να εξεταστεί η σταθερότητα των συνενωμένων αποτελέσματα. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση STATA 12.0. Όλες οι τιμές Ρ ήταν διπλής όψης, και η P & lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη και χαρακτηριστικά

Όπως φαίνεται στο Σχ. 1, συνολικά 58 άρθρα αρχικά ανακτώνται από τις παραπάνω βάσεις δεδομένων, χρησιμοποιώντας τη στρατηγική έρευνας που περιγράφεται ανωτέρω, και οι λεπτομέρειες των αποτελεσμάτων αναζήτησης στις διάφορες βάσεις δεδομένων φαίνεται στον Πίνακα S1. Μετά την εξέταση τους τίτλους και περιλήψεις από τα άρθρα, αποκλείστηκαν 41 άρθρα τα οποία ήταν άσχετα με το στόχο μας. Τα υπόλοιπα 16 άρθρα στη συνέχεια ανεξάρτητο έλεγχο δύο από τους συγγραφείς. Των άρθρων 10 άρθρα εξαιρέθηκαν: πλήρες κείμενο δεν θα μπορούσε να βρεθεί για τα 2 άρθρα [13], [26], 1 του άρθρου ήταν περίπου έκφραση LGR5 στο περιφερικό αίμα [18], 4 άρθρα δεν παρέχουν στοιχεία OS ή DFS [ ,,,0],10], [27] – [29], τα 2 άρθρα ήταν περίπου παραλλαγές ή πολυμορφισμούς των LGR5 [29], [30], και 1 του άρθρου διπλές μια ομάδα ασθενών [17]. Τελικά, 7 άρθρα πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση [14] – [16],

Η

Όλα τα 7 επιλέξιμες άρθρα αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης LGR5 στους ιστούς CRC και την πρόγνωση. της CRC. Τα κύρια χαρακτηριστικά των 7 μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Οι μελέτες αυτές δημοσιεύθηκαν 2.010 έως 2014 και διεξάγεται σε 3 χώρες (ΗΠΑ, Ιαπωνία και Κίνα). Ο συνολικός αριθμός των εγγεγραμμένων ασθενών ήταν το 1833, με μεμονωμένα δείγματα που κυμαίνονται 52 με 891 (διάμεσος 180). Η αναφερόμενη μέση ηλικία των ασθενών κυμαινόταν 57 – 66,9 έτη σε όλες τις επιλέξιμες μελέτες. Η περίοδος παρακολούθησης κυμάνθηκε 28,3 έως 180 μήνες. Αρκετές από τις μελέτες που ορίζονται την τιμή αποκοπής που χρησιμοποιούν πολύπλοκες μετρήσεις βαθμολόγησης που συνδυάζει την ένταση και το ποσοστό της έκφρασης LGR5, ενώ άλλες μελέτες χρησιμοποιούνται μόνο το ποσοστό της έκφρασης LGR5. Θετική έκφραση LGR5 παρατηρήθηκε σε εύρος 36-60%. Υπήρχαν 2 μελέτες που χρησιμοποιούνται τόσο OS και DFS να αξιολογήσει την προγνωστική αξία της έκφρασης LGR5 σε ασθενείς CRC [16], [32]. Επιπλέον, 4 μελέτες χρησιμοποίησαν μόνο OS ως δείκτης [15], [20], [31], [33] και 1 μελέτη χρησιμοποίησε μόνο DFS [17]. Ώρες και 95% ΚΠ άμεσα ελήφθησαν από 5 μελέτες, και για τα υπόλοιπα 2 μελέτες, ώρες και 95% ΚΠ εξήχθησαν από τις καμπύλες Kaplan-Meier. Συνολικά, οι μελέτες που περιλαμβάνονται στο σύντροφο-ανάλυση ήταν υψηλής ποιότητας, καθώς και των 7 μελέτες, 3 (43%) σημείωσε 8, 3 (43%) σημείωσε 7 και 1 (14%) σημείωσε 6.

Η

έκφραση LGR5 και την πρόγνωση της CRC

6 από το σύνολο των 7 μελέτες ανέφεραν στοιχεία σχετικά με την έκφραση LGR5 και OS στο [15], [16], [20], [31] CRC – [33 ], έτσι ώστε τα συνδυασμένα δεδομένα από όλες τις 6 μελέτες ομαδοποιήθηκαν σε μετα-ανάλυση. Όπως φαίνεται στο Σχ. 2, οφείλεται σε σημαντικό βαθμό ετερογένειας (Ι

2 = 80,1%, P & lt? 0.001), τα ενωμένα ώρες και 95% ΚΠ υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαίας επίδρασης (REM). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η υψηλή έκφραση LGR5 συσχετίστηκε με κακή OS στο CRC (HR: 1,87, 95% CI: 1,23 – 2,84, P = 0,003, REM). Επιπλέον, η συγκεντρωτική HR για το OS ήταν 1,34 (95% CI: 1,17 – 1,54, P & lt? 0.001) υπολογίζεται από το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος (FEM). 3 από 7 μελέτες ανέφεραν δεδομένα επί της έκφρασης LGR5 και DFS, και όπως φαίνεται στο Σχ. 3, υψηλή έκφραση LGR5 συσχετίστηκε σημαντικά με DFS, με μια συγκεντρωτική εκτίμηση HR 2,44 (95% CI: 1,49 – 3,98, P & lt? 0.001, FEM). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια (Ι

2 = 0%, P = 0,649)

HR & gt?.. 1 σιωπηρή κακή επιβίωση, και η έκφραση υψηλής LGR5 ήταν σημαντικά σχετίζεται με χειρότερη OS σε ασθενείς CRC

HR & gt? 1 σιωπηρή κακή επιβίωση, και η έκφραση υψηλής LGR5 ήταν σημαντικά σχετίζεται με χειρότερη DFS σε ασθενείς CRC

η

Θα διεξαχθεί μια ανάλυση υποομάδων του συλλόγου της έκφρασης LGR5 με το OS με. περιοχή μελέτης, ο αριθμός των ασθενών, την ηλικία, την παρακολούθηση, το στάδιο του όγκου και της αξίας αποκοπής, και τα κύρια αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 2. τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η έκφραση LGR5 συσχετίστηκε σημαντικά με το OS (HR: 2,52, 95% CI: 1.75- 2.89) σε ασθενείς από τις ασιατικές χώρες, αλλά όχι σε ασθενείς από μη-ασιατικές χώρες (HR: 1,09, 95% CI: 0,93-1,28), εδώ, θα πρέπει να σημειωθεί το γεγονός ότι η μελέτη μόνο από μη-ασιατικές χώρες (ΗΠΑ) ήταν περιλαμβάνεται. Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης LGR5 και OS σε μελέτες στις οποίες ο αριθμός των ασθενών ήταν μικρότερη από 200 (HR: 2,22, 95% CI: 1,66 – 2,98). Η υποομάδα μετα-ανάλυση των μελετών με μια περίοδο παρακολούθησης μικρότερη των 60 μηνών έδειξε ότι η έκφραση υψηλής LGR5 ήταν ένας προγνωστικός δείκτης της κακής OS (HR: 2,38, 95% CI: 1,79 – 3,15). Όταν ομαδοποιούνται ανάλογα με το στάδιο της CRC, μια σημαντική σχέση μεταξύ της έκφρασης LGR5 και OS παρατηρήθηκε τόσο στο αρχικό στάδιο (HR: 2,27, 95% CI: 1,52 – 3,38) και το μεταγενέστερο στάδιο (HR: 1,70, 95% CI: 1,01 έως 2,87) της CRC. Παρατηρήσαμε επίσης μια στατιστικά σημαντική επίδραση της έκφρασης LGR5 σε OS με βάση τις μελέτες χρησιμοποιώντας ένα αποκοπής & gt? 6, με HR 2,09 (95% CI: 1,36 – 3,21). Επιπροσθέτως, τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι η υψηλή έκφραση LGR5 ήταν ανεξάρτητο προγνωστικό φτωχών OS σε ασθενείς με CRC τη μέση ηλικία ≤60 (HR: 2,27, 95% CI: 1,52 – 3,38). Λόγω του μικρού αριθμού των μελετών, δεν είχε επιδιωχθεί περαιτέρω η ανάλυση υποομάδας της ένωσης της έκφρασης LGR5 με DFS.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση ανάλυση

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, προκατάληψη δημοσίευση ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4, το οικόπεδο χοάνη παρουσίασε καμία απόδειξη προφανούς σφάλματος δημοσίευσης σε οποιαδήποτε από τις περιλαμβάνονται μελέτες για το OS ή DFS, και δοκιμή Egger έδειξε επίσης καμία προφανή μεροληψία δημοσίευσης στις μελέτες για κανέναν από τους δύο αποτελέσματα (OS, P = 0.471? DFS, P = 0,749?. Σχ. 5)

(Α) χοάνη οικόπεδο Begg, όπου αξιολογείται έκφραση LGR5 και OS σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. χοάνη οικόπεδο (Β) Begg για την αξιολόγηση της έκφρασης LGR5 και DFS σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου.

Η

(Α) δοκιμή Egger για την αξιολόγηση της έκφρασης LGR5 και OS σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. δοκιμή (Β) Egger για την αξιολόγηση της έκφρασης LGR5 και DFS σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου.

Η

Ανάλυση ευαισθησίας

Για να εκτιμηθεί η σταθερότητα του αποτελέσματος, ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη, στην οποία μία μελέτη διεγράφη σε μια στιγμή. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, η αντίστοιχη ομαδοποιήθηκαν HR για το OS δεν μεταβλήθηκε σημαντικά, ανεξάρτητα από το ποια μελέτη είχε διαγραφεί, υποδηλώνοντας ότι το αποτέλεσμα ήταν ισχυρό. Ωστόσο, η συγκεντρωτική HR για DFS φάνηκε να μεταβληθεί σημαντικά, η οποία μπορεί να οφείλεται στην ανεπαρκή αριθμό των μελετών.

Η

Συζήτηση

CRC είναι μια κακοήθης νόσος με υψηλή θνησιμότητα σε όλο τον κόσμο , και την πρόγνωση του εξακολουθεί να είναι κακή, αν και έχει επιτευχθεί τεράστια πρόοδος [4]. Πρόσφατα, μεταβολή της μοριακής βιολογικών δεικτών σε ιστούς όγκων έχει καταστεί ένα σημαντικό μέρος της πρόβλεψης της πρόγνωσης των ασθενών με κακοήθεις όγκους. LGR5, γνωστή ως στόχος του μονοπατιού σηματοδότησης Wnt, έχει αναφερθεί ότι είναι μια δυνητική δείκτης βλαστικών κυττάρων στο λεπτό έντερο και το κόλον [34], [35]. Συσσωρευμένες μελέτες έχουν δείξει ότι LGR5 συνδέεται στενά με ογκογένεση και όγκου εισβολή σε CRC και είναι πιθανό να είναι μια σχετική δείκτης ΚΕΠ σε CRC [12], [36]. Τα ΚΕΠ πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνη για την τοπική εισβολή, μετάσταση και η επανάληψη των κακοήθων όγκων λόγω της αυτο-ανανέωσης τους και τις δυνατότητες multi-διαφοροποίηση και ως εκ τούτου είναι επίσης ένα σημαντικό εμπόδιο για τη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης του καρκίνου.

Τα τελευταία χρόνια , η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης LGR5 και την επιβίωση των ασθενών έχει διερευνηθεί σε πολλές μελέτες που οφείλεται στον καθοριστικό ρόλο της LGR5 στην ογκογένεση. Υψηλή έκφραση LGR5 έχει εκτενώς αναφερθεί ότι είναι ένας προγνωστικός δείκτης δυσμενής σε διάφορους ανθρώπινους καρκίνους [13], [15], [33], [37]. Ωστόσο, ορισμένες αναφορές έχουν επίσης προτείνει αντίθετα αποτελέσματα για τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης LGR5 και την πρόγνωση του CRC. Για παράδειγμα, Ziskin et al. ανέφερε ότι η έκφραση LGR5 δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την έκβαση των όγκων [20] και δεν ήταν προγνωστικός δείκτης της CRC (HR: 1,09, 95% CI: 0,93-1,28). Για να επικυρώσετε την ακριβή σχέση μεταξύ της έκφρασης LGR5 και την πρόγνωση των ασθενών με CRC, μια μετα-ανάλυση έγινε, συμπεριλαμβανομένων των πρόσφατων σχετικών μελετών και γενικά χρησιμοποιώντας μια ολοκληρωμένη στρατηγική αναζήτησης. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση που έχει τεκμηριώσει την προγνωστική αξία της LGR5 στο CRC. Στην παρούσα μετα-ανάλυση, μέσα από το συνδυασμό των αποτελεσμάτων των 6 δημοσιευμένες μελέτες, που περιλαμβάνουν 1781 ασθενείς με CRC, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η έκφραση υψηλής LGR5 συσχετίστηκε με κακή OS (HR: 1,87, 95% CI: 1,23 – 2,84, P = 0,003), εξάλλου, η υψηλή έκφραση LGR5 ήταν επίσης σημαντικά που συνδέονται με την χειρότερη DFS (HR: 2,44, 95% CI: 1,49 – 3,98, P & lt? 0.001), συνδυάζοντας τα αποτελέσματα των 3 μελέτες που περιλαμβάνουν 528 ασθενείς με CRC. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι η σημαντική συσχέτιση μεταξύ υψηλή έκφραση LGR5 και φτωχών OS δεν μεταβλήθηκε, ανεξάρτητα από το αν ένα από αυτές τις μελέτες παραλείφθηκε, υποδηλώνοντας την ευρωστία αυτού του αποτελέσματος. Ωστόσο, η σημαντική συσχέτιση μεταξύ υψηλή έκφραση LGR5 και φτωχών DFS επηρεάστηκε παραλείποντας μελέτη, η οποία μπορεί να οφείλεται στο μικρό αριθμό μελετών. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, η αξιολόγηση της ποιότητας έγινε ανεξάρτητα και επαναλήψιμα από δύο συγγραφείς, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του Newcastle-Οτάβα. Με την αξιολόγηση των άρθρων ολοκληρωμένα και επιστημονικά, διασφαλίσαμε ότι οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες ήταν υψηλής ποιότητας.

ΔΑΜ προσοχή είναι επειδή τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών που θα μπορούσαν να έχουν επηρεάσει την ολοκλήρωση εκάστου περιλαμβάνεται έκθεση, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους του δείγματος, της περιόδου παρακολούθησης, το κλινικό στάδιο και βαθμολογίες αποκοπής για τον ορισμό της θετικής σήμανσης, μεταξύ άλλων πτυχών. Ως εκ τούτου, η περαιτέρω ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε από την περιοχή μελέτης, ο αριθμός των ασθενών, την ηλικία, την παρακολούθηση διάρκειας, το στάδιο και τιμή αποκοπής. Βρήκαμε ότι η έκφραση υψηλής LGR5 ήταν σημαντικά σχετίζονται με την κακή OS στις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στην Ασία (HR: 2,52, 95% CI: 1,75 – 2,89), αλλά όχι σε μία μελέτη που έγινε έξω από την Ασία. Ως εκ τούτου, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να εξακριβώσει αν η προγνωστική αξία των LGR5 στο CRC συνδέεται με την περιοχή που κατοικείται από τους ασθενείς. Μια σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της έκφρασης LGR5 και φτωχών OS μόνο όταν η περίοδος παρακολούθησης ήταν ≤60 μήνες? η διαπίστωση αυτή θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω της αυξημένης θνησιμότητας με την παράταση του χρόνου παρακολούθησης. Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας με κλινικό στάδιο αποκάλυψε ότι η έκφραση υψηλού LGR5 συσχετίστηκε σημαντικά με την κακή OS σε ασθενείς, ανεξάρτητα από το στάδιο (πρώιμη ή όψιμη) του CRC, υποδεικνύοντας ότι LGR5 ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της πρόγνωση κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της CRC. Αυτή η παρατήρηση ήταν σύμφωνη με το ρόλο των LGR5 στην καρκινογένεση, συμπεριλαμβανομένων εμπλουτίζοντας ΚΕΠ και προωθώντας το σχηματισμό και την εξέλιξη του όγκου. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ενιαίο πρότυπο για τον ορισμό θετική έκφραση LGR5, η αποκοπή διέφερε σημαντικά μεταξύ των μελετών, καθώς και τα αποτελέσματα μπορεί να έχουν αλλάξει λόγω της τιμής αποκοπής. Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι η έκφραση LGR5 σημαντικά σχετίζεται με δυσμενή πρόγνωση σε ασθενείς με CRC όταν οι μελέτες που το σκορ αποκοπής σε & gt? 6 (HR: 2,09, 95% CI: 1,36 – 3,21), γεγονός που υποδηλώνει ότι μια υψηλότερη βαθμολογία αποκοπής ήταν πιο πιθανόν να οδηγήσουν σε ένα διαφορικό συμπέρασμα. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη έκφραση LGR5 συσχετίζεται σημαντικά με λεμφική εισβολή, αγγειακή εισβολή, το βάθος των όγκων, λεμφαδένες μετάσταση στους λεμφαδένες, και υποτροπής του όγκου [38], [39].

προκατάληψη Δημοσίευση είναι μια σημαντική ανησυχία σε όλες τις μορφές της μετα-ανάλυσης. Στην παρούσα μελέτη, ούτε η δοκιμή Egger ούτε οικόπεδο χοάνη Begg έδειξε ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί για την τρέχουσα μετα-ανάλυση, καθώς δεν μπορέσαμε να αποτρέπει κάθε πιθανή προκατάληψη μεταξύ των μελετών. Πρώτον, οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση περιορίζονταν μόνο σε άρθρα που έχουν δημοσιευτεί στα αγγλικά ή στα κινέζικα, και ο αριθμός ήταν σχετικά μικρή. Δεύτερον, η ετερογένεια μεταξύ των μελετών βρέθηκαν στην κύρια ανάλυση, ίσως λόγω της ποικιλομορφίας των τεχνικών που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της έκφρασης των LGR5. Για παράδειγμα, όλες οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες έπρεπε να ανιχνεύσουν έκφραση LGR5 με IHC, αλλά τα αποτελέσματα της IHC εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις μεθοδολογικές παράγοντες όπως τον βασικό τύπο αντισώματος και συγκέντρωση αντισώματος, που οδηγεί σε μεταξύ μελετών ετερογένεια. Για το λόγο αυτό, τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα και ανάλυση των υποομάδων εγκρίθηκαν για την προσαρμογή για αυτό ελλείψεις. Τρίτον, πρέπει να αναφερθεί η μέθοδος των ΥΕ και 95% CI παρέκταση, ως ΥΕ και 95% CI υπολογίστηκαν από τα δεδομένα ή που εξάγονται από τις καμπύλες επιβίωσης μπορεί να είναι λιγότερο αξιόπιστα από εκείνα που λαμβάνονται με άμεση ανάλυση της διακύμανσης. Επιπλέον, πρέπει να εξετάσουμε το γεγονός ότι οι μελέτες με θετικά αποτελέσματα είναι εύκολα αποδεκτή, ενώ μελέτες με αρνητικά αποτελέσματα είναι συχνά απορρίπτονται.

Εν κατακλείδι, παρά τους περιορισμούς που αναφέρονται παραπάνω, βρήκαμε ότι η υψηλή έκφραση LGR5 μπορεί να είναι μια ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για τους ασθενείς με CRC. Με βάση τις επί του παρόντος δημοσιευμένα άρθρα, υψηλή έκφραση LGR5 αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς με CRC και θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για τη βελτιστοποίηση θεραπευτικά σχήματα. Περαιτέρω, οι μεγαλύτερες προοπτικές μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση των αποτελεσμάτων μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

τα αποτελέσματα της αναζήτησης των σχετικών άρθρων σε διαφορετικές βάσεις δεδομένων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107013.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107013.s002

(DOC)