Αφηρημένο

Ιστορικό

Είτε UGT1A1 * 28 γονότυπο είναι που σχετίζονται με την κλινική έκβαση των ιρινοτεκάνη (IRI) -με βάση τη χημειοθεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) είναι ένα σημαντικό κενό στην υπάρχουσα γνώση για την ενημέρωση κλινική χρησιμότητα. Δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ των πολυμορφισμών UGT1A1 * 28 γονίδιο και τα κλινικά αποτελέσματα της IRI χημειοθεραπείας με βάση το CRC ήταν ασυνεπής.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Ανάκτηση Λογοτεχνία, την επιλογή και την αξιολόγηση δοκιμών, τη συλλογή δεδομένων και στατιστική ανάλυση διεξήχθησαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA. Πρωτοβάθμια αποτελέσματα περιλαμβάνονται θεραπευτική ανταπόκριση (TR), επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Υπολογίσαμε αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και αναλογίες κινδύνου (HR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI). συμπεριλήφθηκαν Δώδεκα κλινικές δοκιμές. Δεν στατιστική ετερογένεια ανιχνεύθηκε σε αναλύσεις όλων των μελετών και για κάθε υποομάδα. Διαφορές στο TR, PFS και OS για κάθε σύγκριση γονότυπο, UGT1A1 * 28 /* 28 έναντι (vs) UGT1A1 * 1 /* 1 (ομόζυγη μοντέλο), UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1 (ετερόζυγο μοντέλο) και UGT1A1 * 28 /* 28 vs όλους τους άλλους (υπολειπόμενο μοντέλο, μόνο για TR) δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. IRI δόση, επίσης, δεν έχει επιπτώσεις στα TR και PFS διαφορές μεταξύ των ομάδων UGT1A1 γονότυπο. Μια στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου θανάτου βρέθηκε σε χαμηλό IRI υποομάδα της ομόζυγη μοντέλο (HR = 1,48, 95% CI = 1.6 με 2.7? P = 0.02). Το UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο συνδέθηκε με μια τάση αύξησης του κινδύνου θανάτου σε δύο μοντέλα (ομόζυγη μοντέλο: HR = 1,22, 95% CI = 0,99 – 1,51? Ετερόζυγο μοντέλο: HR = 1,13, 95% CI = 0,96 – 1,32 ). Αυτά τα τελευταία ευρήματα καθοδηγείται κυρίως από μία και μόνο μεγάλη μελέτη (Shulman et al. 2011).

Συμπεράσματα /Σημασία

UGT1A1 * 28 ο πολυμορφισμός δεν μπορεί να θεωρηθεί ως ένας αξιόπιστος προγνωστικός δείκτης TR και PFS σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CRC IRI χημειοθεραπεία με βάση. Η σχέση OS με UGT1A1 * 28 σε ασθενείς με χαμηλότερη δόση IRI χημειοθεραπεία απαιτεί περαιτέρω επικύρωση

Παράθεση:. Liu Χ, Cheng D, Kuang Q, Liu G, Xu W (2013) Σύνδεσης μεταξύ UGT1A1 * 28 πολυμορφισμούς και τα κλινικά αποτελέσματα της ιρινοτεκάνη βάση χημειοθεραπείες για τον καρκίνο του παχέος εντέρου: μια μετα-ανάλυση σε Καυκάσιους. PLoS ONE 8 (3): e58489. doi: 10.1371 /journal.pone.0058489

Συντάκτης: Robert Lafrenie, Sudbury Περιφερειακό Νοσοκομείο, Καναδάς

Ελήφθη: 2 του Οκτωβρίου του 2012? Αποδεκτές: 4 του Φεβρουαρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 14 Μαρτίου 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από το Alan B. Brown πρόεδρος στη Μοριακή Genomics, CCO πρόεδρος στο Experimental Therapeutics και πληθυσμιακές μελέτες και Posluns Ίδρυμα Οικογένειας (https://www.cancercare.on.ca/research/fundedresearch/2009recipients/). Το έργο αυτό υποστηρίζεται επίσης από το Υποτροφία Ταμείο Βραβείο για νέους εκπαιδευτικούς σπουδές στο εξωτερικό από το Υπουργείο Παιδείας της επαρχίας Hubei και Hubei Πανεπιστήμιο της Κινέζικης Ιατρικής (https://rsc.hbtcm.edu.cn/daohang/shizijianshe/2012-03- 26 /155.html). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται με, και η πιο κοινή μορφή καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες με 148.810 νέες περιπτώσεις και 49.960 θάνατοι κατά τη διάρκεια του 2008 και μόνο [1]. Ιρινοτεκάνη (IRI) είναι ένα από τα πιο αποτελεσματικά χημειοθεραπευτικούς παράγοντες στην θεραπεία της CRC [2], [3]. Τουλάχιστον το 15% των ατόμων με νέες CRC είναι υποψήφιοι για θεραπεία IRI [1], [4].

αποτελεσματικότητα IRI εξαρτάται από την ενεργοποίηση από carboxyesterases για τον σχηματισμό του δραστικού μεταβολίτη 7-αιθυλ-10-υδροξυκαμπτοθεσίνη (SN -38), η οποία είναι ένας ισχυρός δηλητήριο της τοποϊσομεράσης Ι που διακόπτει την αντιγραφή του DNA στα καρκινικά κύτταρα, με αποτέλεσμα το θάνατο του κυττάρου [5], [6], [7]. Η κύρια οδός αποβολής SN-38 είναι γλυκουρονιδίωση από την διφωσφορική ουριδίνη γλυκουρονοσυλ- (UGT) 1A1, ένα βασικό ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό του συμπλέγματος της IRI [5]. UGT1A1 * 28 είναι ένα κοινό αλληλόμορφο με επτά ΤΑ επαναλήψεις στον υποκινητή του UGT1A1 σε σύγκριση με το αλληλόμορφο άγριου τύπου (UGT1A1 * 1) με έξι επαναλήψεις [6], [7], [8]. Μια επτά-επανάληψης αλληλόμορφο σχετίζεται με μειωμένη γονιδιακή μεταγραφή και έκφραση του UGT1A1 και μειωμένη δραστικότητα του ενζύμου, που οδηγούν σε υψηλότερες ή περισσότερο παρατεταμένη έκθεση του SN-38, την ενεργό μορφή του IRI [8], [9].

Δεδομένου ότι το UGT1A1 * 28 παραλλαγή επηρεάζει το μεταβολισμό IRI μέσω της ενισχυμένης έκθεση των ενεργών SN-38 μεταβολίτη της, είναι φαρμακολογικά εύλογο ότι το UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο μπορεί να σχετίζεται με την θεραπευτική αποτελεσματικότητα της IRI, εκτός από τον κίνδυνο δυσμενών επιπτώσεων [10], [11]. Οι ερευνητές έχουν διερευνήσει την αποτελεσματικότητα της IRI σε ασθενείς CRC φέρουν διαφορετικά UGT1A1 * 28 γονότυπους [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα είναι τόσο αντικρουόμενα και δύσκολο να ερμηνευθούν λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και των συναφών κακή στατιστική ισχύς. Αν και μια πρόσφατη μετα-ανάλυση έγινε για να αναλυθεί η διαφορά στη θεραπευτική ανταπόκριση (TR) μεταξύ ασθενών με καρκίνο του IRI-χορηγούνται με διαφορετικές UGT1A1 * 28 γονότυπους [10], θα παρέχονται μόνο δεδομένα σχετικά με TR, ένα υποκατάστατο για το πιο σημαντικό αποτέλεσμα: την επιβίωση , και περιελάμβανε μελέτες διαφόρων καρκίνων και όχι εντελώς εστιάζοντας σε ασθενείς με CRC. Ως εκ τούτου, αυτή η μετα-ανάλυση θα εκτιμήσει τις επιπτώσεις της UGT1A1 * 28 πολυμορφισμού σχετικά με την αποτελεσματικότητα της IRI-χημειοθεραπεία με βάση, όχι μόνο συμπεριλαμβανομένης TR, αλλά και την επιβίωση. Επιπλέον, επικεντρώνεται στην CRC και μόνο, η οποία θα επιτρέψει την αξιολόγηση των ενιαίων σχημάτων δεμένο σε ένα ενιαίο χώρο κλινική νόσο. Επιπλέον, οι δύο πιο πρόσφατες δημοσιεύσεις στο CRC περιλαμβάνονται [12], [13].

Υλικά και Μέθοδοι

Ανάκτηση των δημοσιευμένων μελετών

Μια πλήρης αναζήτηση του PubMed και βάσεις δεδομένων EMBASE διεξήχθη από την ίδρυσή της έως τον Ιούλιο του 2012, με τους ακόλουθους όρους αναζήτησης «ιρινοτεκάνη», «UGT1A1», «πολυμορφισμός UGT1A1», «UGT1A1 * 28», «καρκίνο του παχέος εντέρου», «χημειοθεραπεία», «αντίδραση», « επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) »και« συνολική επιβίωση (OS). Επιπλέον, προβλήθηκε τίτλους και περιλήψεις για τον εντοπισμό σχετικών μελετών. Μελέτες σε αφηρημένη μορφή ή συνάντηση εκθέσεις, χωρίς δημοσίευση της πλήρους εργασίας, εξαιρέθηκαν.

Το UGT1A1 * 28 πολυμορφισμός είναι σχετικά σπάνια σε πληθυσμούς Ασιατικής καταγωγής και η επικράτηση της ομόζυγη UGT1A1 * 28 γονότυπο είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε Καυκάσιους από σε ασιατικούς πληθυσμούς [32], [33], [34]. Για να μειωθεί η ετερογένεια μεταξύ των μελετών που αναλύθηκαν, μόνο οι μελέτες που αφορούν κυρίως πληθυσμούς Καυκασίων συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση, αν (1 ) ήταν κλινικές δοκιμές ή και χαρακτηρίζεται παρατήρησης σύνολα δεδομένων, (2) να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ UGT1A1 * 28 και τα κλινικά αποτελέσματα της IRI με βάση χημειοθεραπεία σε ασθενείς με CRC, (3) υπάρχουν επαρκή δεδομένα για TR (που ορίζεται ως πλήρεις ή μερική ανταπόκριση, σύμφωνα με τα κριτήρια του πΟΥ [35] ή τα κριτήρια ανταπόκρισης αξιολόγησης σε Στερεά κριτήρια όγκοι (RECIST) [36]) ή PFS /OS στοιχεία που παρέχονται, και (4) έχουν δημοσιευθεί στα αγγλικά. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν οι εξής: (1) αναφορές περιστατικών, (2) σχόλια και απόψεις, (3) μελέτες συχνότητα αλληλόμορφο, (4) μελετών που δεν συνεπάγονται CRC ασθενείς, (5) μελέτες όπου τα δεδομένα αποτέλεσμα δεν παρουσιάστηκαν λεπτομερώς ή που είχαν δεν παρέχονται επαρκείς πληροφορίες για τον υπολογισμό των σχετικών στοιχείων, και (6) μελέτες διεξάγονται μόνο σε μη-Καυκάσιους πληθυσμούς. Όταν διαφορετικές εκδόσεις με επικάλυψη θέματα κρίθηκαν επιλέξιμες, συμπεριλάβαμε μόνο το ένα με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. Το σχήμα 1 συνοψίζει τα βήματα μεθόδους αναζήτησης, ένταξης και αποκλεισμού

Η

Data Extraction

Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε επιλέξιμη περιλαμβάνονται δημοσίευση:. Το όνομά πρώτη συγγραφέα, έτος έκδοσης, χώρας, πρωτογενή φυλή των ασθενών, φάση της κλινικής δοκιμής, ο αριθμός των ασθενών, η κατανομή του φύλου, της ηλικίας (μέσος όρος ή μέση), την πηγή του πληθυσμού, η μέθοδος πολυμορφισμού ανίχνευσης, δόση IRI, χημειοθεραπευτικά σχήματα, το σχεδιασμό της μελέτης, κριτήρια ανταπόκρισης, γραμμή της χημειοθεραπείας, και γονότυπο δεδομένων.

Δύο ή τρεις διαφορετικούς IRI σχήματα που περιέχουν χορηγήθηκαν σε ασθενείς σε μερικές μελέτες [15], [20]. Όταν είναι δυνατόν, αναλύσαμε τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κάθε σχήμα ως ξεχωριστά δείγματα. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικά σχήματα αναλύθηκαν ως μία ενιαία μελέτη μόνο εάν ξεχωριστά στοιχεία δεν ήταν διαθέσιμα. Τα μεγέθη των δειγμάτων που αντλείται αντανακλούν το συνολικό αριθμό των ασθενών που έλαβαν IRI, καθώς ορισμένες μελέτες περιλαμβάνονται επίσης μη-IRI σκέλος θεραπείας.

Στατιστική Ανάλυση

κατευθύνσεις PRISMA ακολουθήθηκαν (έδειξε στη Λίστα ελέγχου S1) [37 ]. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ UGT1A1 * 28 και TR. Το OR υπολογίστηκε από τον αριθμό των ασθενών με και χωρίς TR μετά IRI χημειοθεραπεία με βάση. Αξιολογήσαμε PFS και OS βασίζεται σε συγκεντρωτικά Cox αναλογίες αναλογικών κινδύνων (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) χρησιμοποιώντας δημοσιευμένες μεθόδους [38], επειδή μια μετα-ανάλυση συνοπτικά αποτελέσματα είναι στατιστικά τόσο αποτελεσματική όσο μια κοινή ανάλυση των δεδομένων κάθε συμμετέχων [ ,,,0],39]. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασία Chi-Squared της Cochran και το δείκτη ασυνέπεια I

2, με επίπεδο σημαντικότητας P & lt? 0,05. Πραγματοποιήσαμε αρχικές αναλύσεις με ένα μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα και επιβεβαιωτικών αναλύσεων με ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων, αν υπήρχε εν δυνάμει ετερογένεια. Έχουμε αξιολογηθεί η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger του [40]. Για μετα-ανάλυση που απέτυχε δοκιμή του Egger του (P & lt? 0.05), μια επένδυση και να συμπληρώσετε μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή για μεροληψία δημοσίευση [41]. . Όλα στατιστική ανάλυση έγινε χρησιμοποιώντας τη Διαχείριση κριτική (v5.0? Οξφόρδη, Αγγλία) και το λογισμικό Stata (Stata Corporation, Τέξας)

Για TR, συγκρίναμε τα εξής: UGT1A1 * 28 /* 28 έναντι (vs ) UGT1A1 * 1 /* 1 (ομόζυγη μοντέλο), UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1 (ετερόζυγο μοντέλο) και UGT1A1 * 28 /* 28 vs όλους τους άλλους (υπολειπόμενο μοντέλο). Δύο μοντέλα (ομόζυγη και ετερόζυγη μοντέλο) εξετάστηκαν στην ανάλυση της PFS και OS. Για να εκτιμηθεί η επίδραση της δόσης IRI για τη σύνδεση μεταξύ UGT1A1 * 28 και τα κλινικά αποτελέσματα, θα πραγματοποιηθεί στρωματοποιημένη αναλύσεις βασίζονται σε διαφορετικές δόσεις IRI. Στην ανάλυση της έντασης δόση, 150 mg /m

2 της δόσης IRI ορίστηκε ως η τιμή αποκοπής μεταξύ μέσης /υψηλής (High IRI) και χαμηλή δόση (Χαμηλή IRI). Σε μερικές μελέτες [14], [20], [22], [23], οι ασθενείς έλαβαν διαφορετικές δόσεις IRI σε διαφορετικά χρονικά σημεία και ήταν διαθέσιμα μόνο συνδυασμένων δεδομένων. Η μέση δόση υπολογίστηκε για την ταξινόμηση αυτών των μελετών.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των μελετών

Το σχήμα 1 δείχνει τη διαδικασία της επιλογής σπουδών. Συνολικά, 27 μελέτες πλήρους κειμένου πλήρως αναθεωρηθεί. Από αυτούς, πέντε δεν παρέχουν στοιχεία γονότυπο επαρκή άτομα »[24], [25], [26], [28], [29]. Τρεις παρέχονται μόνο μια συνοπτική περιγραφή των αποτελεσμάτων τους στο κείμενο [27], [30], [31]. Τέσσερις αναλύονται μόνο ασιατικοί πληθυσμοί και αποκλείστηκαν [42], [43], [44], [45]. Τρεις ασθενείς συνδυασμένη CRC με εκείνες που είχαν άλλους καρκίνους [46], [47], [48]. Έτσι, μόνο 12 μελέτες ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην μας μετα-ανάλυση.

Τα χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. μεθοδολογικά στοιχεία των σχεδίων της μελέτης μπορεί να είναι πάρα πολύ σημαντικό να κατανοήσουμε τα αποτελέσματα μετα-αναλύσεις [49 ]? Έτσι χρησιμοποιούν ένα τροποποιημένο σύνολο κριτηρίων για να αναφέρετε ζητήματα μεθοδολογίας και της ποιότητας των μελετών [50]. Τα κριτήρια αξιολογούνται σχεδιασμό της μελέτης, η μέθοδος ανίχνευσης πολυμορφισμού, συνδυασμός σχημάτων, γραμμή της θεραπείας, και συστήματα ταξινόμησης για την ανταπόκριση (Πίνακας 1).

Η

Από τις 12 μελέτες, τρεις δεν αναφέρει με σαφήνεια τον αγώνα του συμμετέχοντες [12], [16], [19], αλλά διεξήχθησαν στην Ευρώπη ή την Αμερική. Επειδή οι UGT1A1 * 28 συχνότητες αλληλόμορφο ήταν παρόμοια με Καυκάσιους, οι τρεις είχαν ταξινομηθεί με Καυκάσου μελέτες. Η μελέτη από τον Shulman et al [13], είχε συμπεριληφθεί στην υποομάδα Χαμηλή IRI με βάση τις δικές της παρατηρήσεις των συγγραφέων. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης συνοψίζονται στον Πίνακα 2.

Η

Σύνδεσης μεταξύ UGT1A1 * 28 και TR

Η ανάλυση των συγκεντρωτικών στοιχείων από όλα τα δείγματα έδειξαν ότι το UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο δεν συσχετίστηκε με TR στο CRC. Στην ομόζυγη μοντέλο, το OR ήταν 1,09 (95% CI = 0,74 – 1,60? P = 0,66) (Σχήμα 2-2a). Για UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1, το OR ήταν 1,00 (95% CI = 0,80 – 1,26? P = 0,70) (Σχήμα 2-2b). Το υπολειπόμενο σύγκριση είχαν OR 1,08 (95% CI = 0,80-1,25? P = 0,69) (Σχήμα 2-2C). Διαστρωματική ανάλυση με δόση IRI έδειξε ότι οι διαφορές στην TR μεταξύ των ομάδων γονότυπου δεν ήταν στατιστικά σημαντικές για οποιαδήποτε από τα επίπεδα δόσης IRI (Πίνακας 2, Σχήμα 2). Η ανομοιογένεια σε όλες τις μελέτες δεν ήταν στατιστικώς σημαντική για κάθε μοντέλο. I

2 τιμές ήταν 32 (Ρ = 0,13), 0 (Ρ = 0,65) και 24% (Ρ = 0,20), αντίστοιχα, για ομόζυγη, ετερόζυγη και υποτελή μοντέλα (Πίνακας 2). Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε είτε από το οικόπεδο χοάνη (Σχήμα S1) ή δοκιμές Egger του (P & gt? 0,05, κάθε σύγκριση)

2A:. * 28 /* 28 έναντι * 1 /* 1? 2Β: * 1 /* 28 έναντι * 1 /* 1? 2C: * 28 /* 28 έναντι * 1 /* 28 ή * 1 /* 1

Η

Σύνδεσης μεταξύ UGT1A1 * 28 και PFS

Τα συγκεντρωτικά στοιχεία από όλα τα δείγματα για δύο γονότυπο. συγκρίσεις έδειξαν ότι το UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο δεν συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του κινδύνου για την PFS στο CRC (Σχήμα 3 και Πίνακας 2). Σε ομόζυγη και ετερόζυγη μοντέλα, τα HRs ήταν 0,86 (95% CI = 0,72 – 1,04? P = 0,18 για την ετερογένεια, I

2 = 35%) και 1,00 (95% CI = 0,86 – 1,17? P = 0,14 για την ετερογένεια , Ι

2 = 39%), αντίστοιχα. Υποομάδες ανάλυσης βασισμένες στην δόση IRI δεν έδειξε καμία σημαντική διαφορά όσον αφορά τη σχέση μεταξύ UGT1A1 * 28 γονότυπο και την επικινδυνότητα της PFS. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης που τις συμμετρικές κατανομές των οικοπέδων χωνί (Εικόνα S2) και οι δοκιμές Egger του (P = 0,28 και 0,14)

3Α:. * 28 /* 28 έναντι * 1 /* 1? 3Β: * 1 /* 28 έναντι * 1 /* 1

Η

Σύνδεσης μεταξύ UGT1A1 * 28 και OS

Πέντε μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 551 ασθενείς αναλύθηκαν για την ομόζυγη μοντέλο και πέντε μελέτες. (893 περιπτώσεις) για ετερόζυγο μοντέλο. Το UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο σχετίζεται με μη σημαντική αύξηση του κινδύνου θανάτου σε δύο μοντέλα (ομόζυγη μοντέλο: HR = 1,22, 95% CI = 0,99 – 1,51, P = 0,06? Ετερόζυγο μοντέλο: HR = 1,13, 95% CI = 0,96-1,32, Ρ = 0,14) (Σχήμα 4 και Πίνακας 2). Ωστόσο, η ανάλυση υποομάδας βρήκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου θανάτου σε χαμηλή IRI υποομάδα για την ομόζυγη μοντέλο (HR = 1,48, 95% CI = 01.06 – 02.07? P = 0.02). Δεν ενώσεων παρατηρήθηκαν στην ετερόζυγο μοντέλο. Δεν προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε στα οικόπεδα χωνί (Σχήμα S3) και οι δοκιμές Egger του (P & gt? 0.05), και δεν υπήρχε ετερογένεια σε κάθε μοντέλο (Ι

2 & lt? 5%, P & gt? 0,05).

4Α: * 28 /* 28 έναντι * 1 /* 1? 4Β: * 1 /* 28 έναντι * 1 /* 1

Η

Συζήτηση

Ενώ η σχέση μεταξύ UGT1A1 * 28 και IRI που σχετίζονται με την τοξικότητα έχει μελετηθεί εκτενώς, τα δεδομένα είναι περιορισμένα. σχετικά με τις πιθανές επιπτώσεις του UGT1A1 * 28 γονότυπο για την ανταπόκριση του όγκου και της επιβίωσης των ασθενών μετά τη θεραπεία IRI [10]. Δημοσιεύθηκε μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ενώσεις δοσοεξαρτώμενη μεταξύ UGT1A1 * 28 γονότυπο και IRI που προκαλείται από ουδετεροπενία ή διάρροια [51], [52], [53]. Η ΗΠΑ Τροφίμων και Φαρμάκων το 2005 συνέστησε ότι οι πληροφορίες γονιδίων που σχετίζονται με να προστεθεί στην ετικέτα του προϊόντος ναρκωτικά και ενέκρινε τη διαγνωστική UGT1A1 * 28 τεστ για τον εντοπισμό ομόζυγο ασθενείς συμβουλεύει μια χαμηλότερη δόση IRI σε αυτούς τους ασθενείς [54]. Ωστόσο, η μείωση της δοσολογίας μπορεί επίσης να σχετίζεται με μειωμένη ανταπόκριση του όγκου ή /και αυξημένη νοσηρότητα [55]. Η αξιολόγηση των Γονιδιωματική Εφαρμογές στην πράξη και Πρόληψης (EGAPP) ομάδα εργασίας και κάποια σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας αναλύσεις έδειξαν ότι το UGT1A1 * 28 του γονότυπου θα είναι κλινικά χρήσιμη μόνο αν δοσολογία IRI με βάση την γονότυπο βελτιώνει την ασφάλεια της IRI χωρίς να διακυβεύεται η αποτελεσματικότητα του θεραπείας [55], [56], [57], [58], [59], [60]. Έτσι, αν UGT1A1 * 28 γονότυπο συνδέεται με κλινικά αποτελέσματα της IRI χημειοθεραπείας με βάση αποτελεί ένα σημαντικό κενό στην υπάρχουσα γνώση να ενημερώσει κλινική χρησιμότητα [55], [56].

Μια προηγούμενη μετα-ανάλυση [10] 12 μελέτες (8 μελέτες [14], [15], [16], [17], [18], [20], [21], [23] συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση) διεξήχθη για να αναλυθεί η διαφορά στο TR μεταξύ ασθενών με καρκίνο του IRI-χορηγούνται με διαφορετικές UGT1A1 * 28 γονότυπους. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι διαφορές σε TR για όλες τις συγκρίσεις γονότυπο δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Υποσύνολα αναλύσεων βασιζόμενα στη δόση IRI και τον τύπο του όγκου (CRC και τον καρκίνο του πνεύμονα) δεν έδειξε καμία σημαντική διαφορά όσον αφορά τη σχέση μεταξύ UGT1A1 γονότυπου και TR. Η παρούσα μετα-ανάλυση αξιολόγησε την ένωση του UGT1A1 * 28 πολυμορφισμών με τα κλινικά αποτελέσματα της IRI χημειοθεραπεία με βάση ένα ενιαίο χώρο καρκίνο, CRC. Σε μετα-αναλύσεις μας, οι διαφορές TR μεταξύ των διαφόρων UGT1A1 * 28 γονότυπο ομάδες ασθενών επίσης δεν επιτευχθεί στατιστική σημαντικότητα. Επίσης, σε αντίθεση με την IRI που προκαλείται τοξικότητα, δεν υπάρχουν πειστικά στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι η συσχέτιση μεταξύ UGT1A1 * 28 γονότυπο και TR έχει τροποποιηθεί από τη δόση IRI. Αυτό είναι σύμφωνο με την μετα-ανάλυση των Dias et al [10], όπου δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της UGT1A1 * 28 γονότυπους και την ανταπόκριση IRI βρέθηκε σε μια ανάλυση σε διάφορους τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων CRC. Παρόμοια αποτελέσματα διαπιστώθηκαν στη σχέση μεταξύ UGT1A1 * 28 γονότυπους και PFS. Ωστόσο, η UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο έδειξε σημαντική ή οριακή συσχέτιση με τις φτωχότερες OS, ιδιαίτερα σε χαμηλό IRI υποομάδα ομόζυγη μοντέλο.

Αποτελέσματα OS μας είναι προς την αντίθετη κατεύθυνση από την αρχική μας υπόθεση. Πιθανές εξηγήσεις για το γιατί OS θα μπορούσε να είναι χαμηλότερη σε ασθενείς που φέρουν το UGT1A1 * 28 αλληλόμορφο περιλαμβάνουν μη βέλτιστη θεραπεία, λόγω της σοβαρότητας των δυσμενών επιπτώσεων και την μείωση της έντασης δόση που προκύπτει από τη μείωση συχνή δόση ή καθυστέρηση της θεραπείας [13], [59]. Αυτές οι δύο παράμετροι είναι άρρηκτα συσχετίζονται, αλλά όχι κατ ‘ανάγκη σύμφωνη με το ένα το άλλο [61]. OS ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως το θάνατο που προκαλείται από οποιοδήποτε λόγο και αποτελεί το χρυσό πρότυπο μετρικό για την ίδρυση αποτελεσματικότητα. Αυτό συνήθως απαιτεί δοκιμές φάσης ΙΙΙ του μεγάλου μεγέθους του δείγματος με μακρά παρακολούθηση. TR και PFS όπως τα εναλλακτικά σημεία τέλους για το OS συμβεί νωρίτερα και να αξιολογηθεί η επίδραση μιας παρέμβασης ταχύτερα, με μικρότερο κόστος με λιγότερα μαθήματα δίκη [62]. Ωστόσο, Πρόβλεψη TR και PFS είναι πιο περίπλοκη επειδή άλλοι παράγοντες, όπως οι παράγοντες που σχετίζονται με όγκους, τους περιβαλλοντικούς παράγοντες και τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, θα πρέπει να θεωρείται [59]. Ως εκ τούτου, TR και PFS μπορεί να συσχετίζεται με μια πραγματική κλινική τελικό σημείο (OS), αλλά δεν έχουν απαραίτητα μια εγγυημένη σχέση. Ότι η μείωση της IRI δοσολογία μεταξύ UGT1A1 * 28 * 28 ασθενείς με CRC μπορεί να μειώσει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση (OS), αλλά δεν επηρεάζουν σε TR και FPS είναι ενδιαφέρουσα? Ωστόσο, ένας υποκείμενος μηχανισμός πρέπει να αποσαφηνιστεί.

Η μελέτη που διεξήχθη από Shulman et al συμπεριλήφθηκε σε αυτή την μετα-ανάλυση, που μπορεί να έχουν οδηγήσει τα ευρήματα OS λόγω του μεγάλου μεγέθους του δείγματος της (329 περιπτώσεις). Η μελέτη αυτή υπέφερε κυρίως από απροσδιόριστο δοσολογία IRI και έτσι ήταν μόνο οριακά αποδεκτή με βάση τη μεθοδολογία της. Μια πρόσθετη μετα-ανάλυση με εξαίρεση την μελέτη έδειξε ότι τα αποτελέσματα της HRs ήταν 1,09 (ομόζυγα μοντέλο) και 1,08 (ετερόζυγο μοντέλο), αντίστοιχα, η οποία ήταν ελαφρώς διαφορετικά από τα ώρες στο συνολική εκτίμηση των 1,22 και 1,13. Ωστόσο, η ανάλυση δεν κατάφερε να καταλήξει σε στατιστική σημασία λόγω της ανεπαρκούς δύναμης με το μικρό μέγεθος του δείγματος σε αυτό το μετα-ανάλυση (μόνο τέσσερις μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 222 ασθενείς αναλύθηκαν για την ομόζυγη μοντέλο και 564 περιπτώσεις για ετερόζυγο μοντέλο). Έτσι, ενώ η σχέση OS μας είναι ενδιαφέρουσα, χρειάζεται πολύ περισσότερο επικύρωση.

Σε μας μετα-ανάλυση, τρεις παραμέτρους (TR, PFS και OS) χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η επίδραση του UGT1A1 * 28 πολυμορφισμού στην κλινική έκβαση . Αυτό παρουσιάζει μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση από μια μόνο παράμετρο ως πριν από μετα-ανάλυση είχε πραγματοποιηθεί [61]. Επιπλέον, η μελέτη μας επικεντρώθηκε μόνο στην CRC, μειώνοντας το δυναμικό ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Επιπλέον, θα δοθεί προσοχή στις μεθοδολογικές συνιστώσες της σχέδια μελέτη στη βιβλιογραφία. Τα ορισμένα στοιχεία όπως ο σχεδιασμός της μελέτης, η μέθοδος ανίχνευσης πολυμορφισμού, συνδυασμός σχημάτων, γραμμή της θεραπείας, και συστήματα ταξινόμησης για την απάντηση, είναι αντανακλαστική των μεθοδολογικών και την υποβολή εκθέσεων ποιότητα των μελετών. Είναι ευεργετικό να αναλύσει την ετερογένεια σε αυτή την μετα-ανάλυση και να βελτιώσει τις πιθανότητες να επαναλάβει την αρχική σημαντικά ευρήματα σε μεταγενέστερες φαρμακογενετικές μελέτες [50].

Υπάρχουν περιορισμοί αυτής της ανάλυσης. Πρώτον, μερικές μελέτες αποκλείστηκαν από την ανάλυση μας, λόγω της έλλειψης των ατομικών δεδομένων γονότυπο [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]? αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει κάποια μεροληψία στις εκτιμήσεις μας, αλλά ήταν απίθανο να αλλάξει μεγάλες συμπεράσματά μας, όπως αυτές εξαιρούνται οι μελέτες δεν έδειξαν συσχέτιση μεταξύ UGT1A1 * 28 πολυμορφισμό και είτε TR ή PFS στους Καυκάσιους. Δεύτερον, υπάρχει εγγενής ανομοιογένεια σε όλες τις μετα-αναλύσεις. Στις αναλύθηκαν μελέτες, υπήρχαν διαφορές στο σχεδιασμό της μελέτης, την πηγή του πληθυσμού, η δόση της IRI, η μέθοδος ανίχνευσης πολυμορφισμού, τα κριτήρια ποιότητας απόκριση, θεραπευτικές αγωγές, γραμμή της θεραπείας, καθώς και κατάσταση απόδοσης των ασθενών. Επιπλέον, αν και η διαφορά στην κατανομή του σταδίου κατά τη διάγνωση σε όλες τις μελέτες θα συμβάλει στην ετερογένεια σε μας μετα-ανάλυση, δεν είχαμε εκτελέσει μια στρωματοποιημένη ανάλυση υποομάδας στη σκηνή κατά τη διάγνωση, διότι μόνο τρεις μελέτες [13], [18], [21 ] παρέχονται στοιχεία στη σκηνή και κανένας διερεύνησε τη σχέση μεταξύ UGT1A1 * 28 και κλινικά αποτελέσματα των διαφορετικό στάδιο κατά τη διάγνωση. Ομοίως, άλλα στρωματοποιημένη αναλύσεις υποομάδων όπως στον εντοπισμό του πρωτογενούς όγκου (έξι μελέτες ανέφεραν τον εντοπισμό του πρωτογενούς όγκου [12], [14], [17], [18], [19], [20], αλλά το έκαναν δεν προβλέπονται από την διαχωρισμένα δεδομένα έκβαση) δεν θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί. Έτσι, πραγματοποιήθηκαν αρχικές αναλύσεις χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων και επιβεβαιωτικές αναλύσεις χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο αυτών μεθόδων. Τρίτον, τα άρθρα που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση περιορίστηκε σε μελέτες αγγλική έκδοση. Άρθρα με δυνητικά υψηλής ποιότητας των δεδομένων σε άλλες γλώσσες αποκλείστηκαν λόγω της αναμενόμενης δυσκολίες στην απόκτηση ακριβή ιατρική μετάφραση.

Αν μετα-ανάλυση μπορεί να συνθέσει τα αποτελέσματα των πολλαπλών μελετών σε μια σύνοψη των αποτελεσμάτων, είναι διαφορετική από μια συνδυασμένη ανάλυση η οποία χρησιμοποιεί την πλήρη ενημέρωση των ατομικών στοιχείων των ασθενών και μπορεί να προσφέρει πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση. μετα-ανάλυσή μας ήταν χρήσιμο επειδή η συλλογή λεπτομερών πληροφοριών για κάθε κλινική δοκιμή ήταν ανέφικτο και, σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν είναι επιτρεπτή λόγω της τοπικής ανησυχίες ηθικής του σκάφους [63].

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση που παρέχεται μέτρια αποδεικτικά στοιχεία για τη συσχέτιση μεταξύ UGT1A1 * 28 πολυμορφισμό και το λειτουργικό σύστημα του IRI χημειοθεραπείας με βάση το CRC. UGT1A1 * 28 ο πολυμορφισμός δεν μπορεί να θεωρηθεί αξιόπιστος προγνωστικός δείκτης TR και PFS στην IRI με βάση χημειοθεραπεία σε ασθενείς με CRC. Αντίθετα, το λειτουργικό σύστημα μπορεί να επηρεαστεί από το UGT1A1 * 28 κατάσταση? το UGT1A1 * 28 * /28 ασθενείς με CRC έχουν χειρότερο λειτουργικό σύστημα μετά την θεραπεία με χαμηλότερη δόση IRI. Η κλινική σημασία αυτής της τελευταίας εύρημα απαιτεί αντιγραφή και πρόσθετη έρευνα. Συγκεκριμένα, όπως ο μεταβολισμός IRI είναι πολύπλοκο, πολλές γονίδια πέρα ​​από UGT1A1 πρέπει να ανακριθούν [27].

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Χωνί οικόπεδα τρεις συγκρίσεις, αποτέλεσμα: θεραπευτική ανταπόκριση. 1Α: * 28 /* 28 έναντι * 1 /* 1? 1Β: * 1 /* 28 έναντι * 1 /* 1? 1C: * 28 /* 28 έναντι * 1 /* 28 ή * 1 /* 1

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058489.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Χωνί οικόπεδα των δύο συγκρίσεις, αποτέλεσμα: επιβίωση χωρίς εξέλιξη. 2Α: * 28 /* 28 έναντι * 1 /* 1? 2Β: * 1 /* 28 έναντι * 1 /* 1

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058489.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Χωνί οικόπεδα των δύο συγκρίσεις, αποτέλεσμα: συνολική επιβίωση. 3Α: * 28 /* 28 * έναντι 1 * 1? 3Β: * 1 /* 28 έναντι * 1 /* 1

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058489.s003

(ΔΕΘ)