εμβόλια TRICOM στις θεραπείες καρκίνου


θεραπευτικά εμβόλια καρκίνου του έχουν τη δυνατότητα να ενσωματωθεί στη θεραπεία πολλών τύπων και σταδίων καρκίνου. Το ευρύ φάσμα των πλατφορμών εμβολίου και στόχων εμβολίου επανεξετάζεται μαζί με το δυναμικό για την ανάπτυξη εμβολίων για τη στόχευση των καρκινικών κυττάρων «βλαστική ικανότητα,» η μετάβαση επιθηλιακών-to-μεσεγχυματικά (ΕΜΤ) φαινότυπο, και ανθεκτικά σε φάρμακο πληθυσμούς. Προκλινικές και πρόσφατες κλινικές μελέτες έχουν τώρα αποκαλύπτουν πως τα εμβόλια μπορούν βέλτιστα να χρησιμοποιηθεί με άλλες ανοσο-βασιζόμενες θεραπείες όπως οδοφράγματος αναστολείς, και τα λεγόμενα μη-άνοσα με βάση θεραπευτικά, ακτινοβολία, ορμονική θεραπεία, και ορισμένες μικρού μορίου στοχευμένες θεραπείες? τώρα αποκαλύπτεται ότι πολλές από αυτές τις παραδοσιακές θεραπείες μπορεί να λύουν κύτταρα όγκου σε ένα τρόπο ώστε να περαιτέρω ενισχύουν την ανοσοαπόκριση ξενιστή, μεταβάλλουν το φαινότυπο των μη λυμένα κύτταρα όγκου ώστε να καταστούν περισσότερο ευαίσθητα στην Τ-κυτταρική λύση, και /ή μετατόπιση του ισορροπία του τελεστή: ρυθμιστικών κυττάρων κατά τρόπο ώστε να ενισχυθεί η αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Η σημασία του μικροπεριβάλλον του όγκου, τον κατάλληλο πληθυσμό ασθενών, και τα τελικά σημεία κλινική δοκιμή συζητείται επίσης στο πλαίσιο της βελτιστοποίησης όφελος για τον ασθενή από τη θεραπεία εμβόλιο μεσολάβηση.

Η μεγάλη γονιδίωμα των ιών ροχ επιτρέπει σε κάποιον να προσθέσει διαγονίδια για μία ή περισσοτέρων ΤΑΑ και τρία μόρια των Τ-κυττάρων συνδιεγερτικών. Η παραγωγή μιας ισχυρής απόκρισης ξενιστή σε ένα αδύναμο «αυτο-αντιγόνο», όπως ένα ΤΑΑ απαιτεί τουλάχιστον δύο σήματα. Β7.1 (CD80) είναι ένα από τα πιο μελετημένα συνδιεγερτικών μορίων σε αλληλεπίδραση του με συνδέτη CD28 της επί Τ κυττάρων. Οι αρχικές μελέτες απέδειξαν ότι η ανάμιξη του ανασυνδυασμένου δαμαλίτιδας (rV) -TAA με rV-Β7.1 οδήγησε σε αυξημένες αποκρίσεις Τ-κυττάρων ΤΑΑ-ειδικά και κατά του όγκου ανοσία σε σύγκριση με είτε φορέα. Επιπρόσθετες μελέτες διεξήχθησαν με ανασυνδυασμένους ιούς δαμαλίτιδας που περιέχει άλλα μόρια Τ-κυττάρου συνδιεγερτικά συμπεριλαμβανομένων LFA-3, CD70, ICAM-1, 4-1BBL, και ΟΧ-40L. Κάθε δείχθηκε να ενισχύσει αποκρίσεις Τ-κυττάρων ειδικών για το αντιγόνο, αλλά η συνδυασμένη χρήση των τριών ειδικών συνδιεγερτικών μορίων (Β7.1, ICAM-1, και LFA-3) έδρασε συνεργικά για την περαιτέρω ενίσχυση αποκρίσεων Τ-κυττάρων ειδικών για το αντιγόνο. Κάθε μόριο συνδέεται προς ένα διαφορετικό συνδετήρα επί Τ κυττάρων και είναι γνωστό ότι σηματοδοτούν μέσω διαφορετικών οδών. Αυτή η τριάδα των συνδιεγερτικών μορίων έχει οριστεί TRICOM. Προσπάθειες να προσθέσετε ένα τέταρτο συνδιεγερτικό μόριο είχε σαν αποτέλεσμα είτε μια ελάχιστη ενίσχυση ή μειωμένη ανοσογονικότητα στο διαγονίδιο ΤΑΑ.

Δεδομένου ότι η πλειοψηφία των αντιγόνων όγκου είναι «αυτο-αντιγόνα», θα από τη φύση επάγει χαμηλότερη απληστία Τ κύτταρα. Ακόμα και ορισμένα προϊόντα γονιδίων σωματικών μεταλλάξεων, όπως ras point-μεταλλαγμένο, θα δημιουργήσει τα Τ κύτταρα του πολύ χαμηλότερο βαθμό συγγένειας όταν συγκρίνονται με τα Τ κύτταρα που προκαλείται από μικροβιακά αντιγόνα όπως γρίπης. Για το λόγο αυτό, έχουν στρατηγικές έχουν αναληφθεί για την ενίσχυση και τον αριθμό και απληστία των Τ κυττάρων σε ΤΑΑ. Μία τέτοια στρατηγική είναι ο σχεδιασμός των επιτόπων αγωνιστή ενισχυτή. Το εμβόλιο PROSTVAC (rV-, RF-PSA-TRICOM) περιέχει ένα επιτόπιο ενισχυτή για PSA, και το εμβόλιο PANVAC (rV-, RF-CEA-MUC1-TRICOM) περιλαμβάνει επιτόπια ενισχυτή τόσο για CEA και MUC1 (Πίνακας 2.4). Τόσο PROSTVAC και PANVAC είναι εμβόλια «off-the-shelf» που μπορούν να διανεμηθούν εύκολα για πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές.

You must be logged into post a comment.