Αφηρημένο

Ιστορικό

καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη κοινή μορφή καρκίνου και η τέταρτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Μια ενιαία νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP), που βρίσκεται στην rs961253 20p12, ήταν αρχικά περιγράφεται ότι σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο CRC σε μια μελέτη σύνδεσης γονιδιώματος σε επίπεδο? Ωστόσο, πιο πρόσφατες μελέτες αναπαραγωγής απέδωσε αμφιλεγόμενα αποτελέσματα.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση σε ένα κινεζικό πληθυσμό ήταν αρχικά πραγματοποιήθηκε, και στη συνέχεια μια μετα-ανάλυση που συνδυάζει το τρέχοντα και προηγούμενα δημοσιευμένες μελέτες διεξήχθησαν για να εξερευνήσετε την πραγματική επίδραση της rs961253 της ευαισθησίας CRC. Στο κινεζικού πληθυσμού, συμπεριλαμβανομένων 641 περιπτώσεις και 1037 ελέγχους, ανά-A-αλληλόμορφο που ανατίθενται ένα ή 1,60 (95% CI = 01.26 – 02.02) στο πλαίσιο προσθετικό μοντέλο. Στη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 29.859 περιπτώσεις και 29.696 έλεγχοι, ανά-A-αλληλόμορφο έχουν μια Ή 1,13 (95% CI = 01.09 – 01.18) στο πλαίσιο ενός μοντέλου τυχαίων δράσεων λόγω της ετερογένειας (

P

= 0.019 ). Παρ ‘όλα αυτά, η ετερογένεια μπορεί να εξηγηθεί πλήρως από την εθνικότητα, με το

tau

2

μειωθεί στο 0 μετά συμπεριλαμβανομένων εθνότητα στο μοντέλο μετα-παλινδρόμησης. Σε στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, ανά-A-αλληλόμορφο είχε ΕΑΠ 1,34 (95% CI = 1,20-1,50) και 1,11 (95% CI = 01.08 – 01.14) για τις ασιατικές και ευρωπαϊκές, αντίστοιχα, χωρίς ετερογένεια. Μέτρια επίδραση της κάθε μελέτης παρατηρήθηκε στη συνολική εκτίμηση σε ευαίσθητες ανάλυση, και εμφανής τάση για σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε σε σωρευτική ανάλυση πάροδο του χρόνου, καθώς δείχνει την ισχυρή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων.

Συμπεράσματα /Σημασία

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη μας και την μετα-ανάλυση που αδιάσειστα στοιχεία που rs961253 συνέβαλε σημαντικά στην CRC κινδύνου σε χώρες της Ασίας και του ευρωπαϊκού πληθυσμού τόσο

Παράθεση:. Zheng Χ, Wang L, Zhu Υ, Guan Q, Li H, Xiong Ζ, et al. (2012) Οι rs961253 SNP στο 20p12.3 συνδέεται με καρκίνο του παχέος εντέρου κινδύνου: μελέτη περίπτωσης-ελέγχου και μετα-ανάλυση της δημοσιευμένης βιβλιογραφίας. PLoS ONE 7 (4): e34625. doi: 10.1371 /journal.pone.0034625

Επιμέλεια: Hirofumi Arakawa, Εθνικό Κέντρο Καρκίνου Research Institute, Ιαπωνία

Ελήφθη: 24 Δεκεμβρίου 2011? Δεκτές: 2, Μάρτη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 11 Απριλίου 2012 |

Copyright: © 2012 Zheng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας [NSFC-81001275 και 81171878 έως XM] και το Ίδρυμα Φωκ Ying Tung για Νέους εκπαιδευτικοί στα Ανώτατα Εκπαιδευτικά Ιδρύματα της Κίνας (131.038) έως XM Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη κοινή κακοήθεια και η τέταρτη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο στον κόσμο, με περισσότερα από 1,2 εκατομμύρια περιστατικά σε όλο τον κόσμο κάθε χρόνο και περίπου 630.000 θανάτων από CRC ετησίως [1]. CRC είναι ένα σύνθετο χαρακτηριστικό επηρεάζεται από περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες και τις αλληλεπιδράσεις τους. Ανάλυση του φαινοτύπου αντιστοιχίας σε δίδυμα αντανακλά την ισχυρή γενετική συνιστώσα για την ανάπτυξη του CRC [2], η οποία είναι υπεύθυνη για το ~ 35% του συνόλου των CRC. Παρ ‘όλα αυτά, βλαστική μεταλλάξεις υψηλού κινδύνου μέσα σε λίγα γονίδια, όπως

APC

, η επισκευή ασυμφωνία (

MMR

) γονίδια,

Smad4

, και

BMPR1A

, εξήγησε & lt? 5% των συνολικών CRC [3]. Καλλιέργεια στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες που επικαλέστηκε το κοινό αλληλόμορφο-κοινό πρότυπο νόσου σε CRC. Πρόσφατες γονιδιώματος σε επίπεδο σύνδεσης (GWA) μελέτες έχουν επικυρωθεί αυτή η υπόθεση και να εμπλέκονται πολλαπλά κοινά πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που συμβάλλουν στην ευπάθεια CRC [4] – [12]. Μεταξύ αυτών των SNPs, rs961253 (20p12.3), που βρίσκεται πλησίον της μορφογενετικών πρωτεϊνών των οστών του γονιδίου 2 (

ΒΜΡ2

), ήταν αρχικά προσδιορίζονται από Houlston et al. να σχετίζεται σημαντικά με CRC κινδύνου στην μετα-ανάλυση των δύο GWAS περιλαμβάνει 6780 περιπτώσεις και 6843 ελέγχους [5]. ΒΜΡ2, ως βασικό μέλος του μετασχηματισμού αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF-β) σούπερ οικογένεια, έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την ανάπτυξη του παχέος επιθηλιακών κυττάρων και να προωθήσουν την απόπτωση και ως εκ τούτου συνεπάγονται κριτικά για την ανάπτυξη του CRC [13]. Ωστόσο, στις περισσότερες μελέτες αναπαραγωγής αποτελέσματα ήταν ασυνεπής [14], [15]. Εν μέρει, η δυσκολία της αντιγραφής λαμβάνει χώρα ενδεχομένως οφείλεται στο μέτριο αποτέλεσμα αυτής της SNP, με μια αναλογία πιθανοτήτων (OR) 1,12 αναφερθεί για το ελάχιστο αλληλόμορφο? ως εκ τούτου, μικρές μελέτες γενετικής σύνδεσης έχουν έλλειψη δύναμης και μπορεί να αποτύχει να αναπαράγουν αυτή τη συσχέτιση. Επιπλέον, λόγω των φαινομένων «κατάρα του νικητή» αυτού ή παραλλαγής της νόσου είναι συνήθως υπερεκτιμάται στην αρχική θετική μελέτη, το απαραίτητο μέγεθος του δείγματος της μελέτης αναπαραγωγής θα πρέπει να υποτιμηθεί αν βάση για την αρχικά αναφερθεί Ή, τότε η αναπαραγωγή θα είναι μικρής ισχύος και, ενδεχομένως, αποτυγχάνουν [16]. Παρ ‘όλα αυτά, μετα-ανάλυση, ένα στατιστικό εργαλείο για χτενίζει τα δεδομένα σε όλες τις μελέτες, είναι ισχυρό για να διευκρινίσει αντιφατικά ευρήματα σε μελέτες γενετικής συσχέτισης οφείλεται σε εκθετική αύξηση του μεγέθους του δείγματος [17]. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, προχωρήσαμε σε μια μετα-ανάλυση, που συνδυάζει τα αποτελέσματα από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας, που εκτελούνται εδώ σε ένα κινεζικό πληθυσμό, να παρέχει μια πιο ακριβή εκτίμηση της σχέσης μεταξύ rs961253 και του κινδύνου CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Ένα σύνολο 641 νέες περιπτώσεις CRC και 1037 ελέγχους εντάχθηκαν μεταξύ 2009 και 2011 από Tongji Νοσοκομείο της Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας (HUST), Wuhan, Κίνα. Όλα τα θέματα που είχαν σχέση εθνοτικών Κινέζων Χαν στην περιοχή Γουχάν. Περιπτώσεις έχουν ιστολογικά επιβεβαιωμένη με πρωτογενή CRC και δεν είχαν λάβει θεραπεία πριν από τη συλλογή δειγμάτων αίματος. Οι μάρτυρες ήταν χωρίς καρκίνο άτομα επιλέγονται τυχαία από ένα πρόγραμμα check-up για την υγεία στο ίδιο νοσοκομείο κατά την ίδια περίοδο, όπως είχαν εγγραφεί οι περιπτώσεις. Έλεγχοι συχνοτήτων ταιριάζει στις περιπτώσεις κατά ηλικία (± 5 ετών) και των δύο φύλων. Κατά την πρόσληψη, ένα 5-ml δείγμα περιφερικού αίματος συλλέχθηκε από κάθε υποκείμενο μετά λήφθηκε έγγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από τα διοικητικά συμβούλια Institutional Review της Tongji Νοσοκομείο HUST.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εξήχθη από 5-mL δείγματος περιφερικού αίματος με τη χρήση του Relax Gene αίματος DNA Σύστημα DP319-02 (Tiangen, Πεκίνο, Κίνα) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Οι γονότυποι των rs961253 SNP προσδιορίσθηκε με την Δοκιμασία TaqMan Γονοτυποποίηση SNP (Applied Biosystems, Foster City, CA) χρησιμοποιώντας το Fast 7900HT PCR Πραγματικού χρόνου System (Applied Biosystems, Foster City, CA). Για τον έλεγχο της ποιότητας, 5% αντιγραφεί δείγματα επιλέχθηκαν τυχαία για να εκτιμηθεί η επαναληψιμότητα, με ένα ποσοστό συμφωνία του 100%.

Στατιστική Ανάλυση

Το

χ

2

δοκιμής, ακριβές τεστ Fisher, και

t

δοκιμής εφαρμόστηκαν σε εκτιμώμενη διαφορές στην κατανομή των δημογραφικών χαρακτηριστικών και γονοτύπων μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων, όπου ενδείκνυται. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) εκτιμήθηκε από την καλοσύνη-of-fit χ

2test για γονότυπους στην ομάδα ελέγχου. Σύμφωνα με πολυπαραγοντικό μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, η γονοτυπική OR και 95% CI της υπολογίζονται μετά την προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο, με την αναφορά της κοινής ομοζυγώτες. Για να αποφύγετε τις υποθέσεις των γενετικών μοντέλων, πρόσθετης ύλης και κυρίαρχο μοντέλο για rs961253 στο σχετίζονται με CRC αναλύθηκαν επίσης. Όλα τα παραπάνω στατιστική ανάλυση διεξήχθησαν στο V12.0 SPSS.

Μετα-ανάλυση των rs961253 σε συνεργασία με CRC

κίνδυνο

Για να επιβεβαιώσετε τη συμμετοχή της rs961253 στην ευαισθησία CRC, μια μετα-ανάλυση συνδυάζοντας δημοσιευμένες μελέτες και μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας διεξήχθη. Ψάξαμε τις όλες τις δημοσιεύσεις ενημερωθεί έως τον Οκτώβριο του 2011 από το PubMed, EMBASE και ISI Web of Science βάσεων δεδομένων χωρίς περιορισμό γλώσσα, χρησιμοποιώντας τη στρατηγική έρευνας, με βάση τους όρους «rs961253, ΒΜΡ2 ή 20p12.3» σε συνδυασμό με «παχέος neoplasmor καρκίνο του παχέος εντέρου ». Οι αναφορές που περιλαμβάνονται στο ανακτηθούν άρθρα ελέγχθηκαν επίσης για πληροφορίες που λείπουν. Τα κριτήρια ένταξης ήταν: (1) περίπτωση ελέγχου ή ένθετη μελέτη ασθενών-μαρτύρων αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ rs961253and κίνδυνο CRC? (2) την παροχή στοιχείων για τον υπολογισμό γονοτυπική αναλογία πιθανοτήτων (OR) με αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI)? (3) γονότυπους σε ελέγχους που είναι σε ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

& gt? 0,01). Οι μελέτες σε ζώα, αξιολογήσεις, απλά σχόλια και αναφορές περιστατικών αποκλείστηκαν. Μελέτη επικάλυψη με άλλες μελέτες θα πρέπει να εξαλειφθούν, και επιλέχθηκε το ένα με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος. . Αν περισσότερες από μία γεωγραφική ή εθνοτική πληθυσμού που περιλαμβάνονται σε μία έκθεση, κάθε πληθυσμός θεωρήθηκε ξεχωριστά

Τα παρακάτω στοιχεία προέρχονται από κάθε μελέτη: όνομα πρώτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, το σχεδιασμό της μελέτης, γεωγραφική θέση ή την εθνικότητα του πληθυσμού της μελέτης, πηγή ελέγχου, το μέγεθος του δείγματος, η μέθοδος του γονότυπου, αρσενικό /θηλυκό ρυθμό, μέση ηλικία, οι συχνότητες των γονοτύπων σε περιπτώσεις και τους ελέγχους. Hardy-Weinberg ισορροπία στους ελέγχους εκτιμήθηκε πάλι στο μετα-ανάλυση από το χ

2 τεστ καλοσύνη-of-fit (

P

& gt? 0,01). Συγκεντρωτικά συχνότητα του αλληλόμορφου Α σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διακύμανσης αντίστροφη περιγράφηκε προηγουμένως από Thakkinstian et al. [18] .ORs και 95% ΚΠ ως τις μετρήσεις της μέγεθος της επίδρασης ήταν υπολογίζονται εκ νέου για τους γονότυπους AA έναντι CC και CA έναντι CC. Ένα κυρίαρχο γενετικό μοντέλο θεωρήθηκε για την rs961253, και ένα πρόσθετο «ανά-αλληλόμορφο» μοντέλο θεωρήθηκε επίσης. Η ανά-αλληλόμορφο Ή του Α αλληλόμορφου εκτιμήθηκε εκχωρώντας βαθμολογίες από 0, 1, 2 και στους γονότυπους CC, CA, και ΑΑ, αντίστοιχα, και τον υπολογισμό ΙΑΠ ανά μονάδες βαθμολογίας με μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης. Μεταξύ μελέτη της ετερογένειας σε όλες τις επιλέξιμες συγκρίσεις εκτιμήθηκε από τον Cochran του

Q

στατιστική και το

2

μετρικό. Ετερογένεια θεωρήθηκε σημαντική σε

P

& lt? 0,10 για τη στατιστική Q [19]. Για το

2

μετρική, τα ακόλουθα σημεία αποκοπής χρησιμοποιήθηκαν:

2

= 0-25%, δεν ετερογένεια?

2

= 25-50%, μέτρια ετερογένεια?

2

= 50-75%, μεγάλη ετερογένεια?

2

= 75-100%, ακραία ετερογένεια [20]. Ένα σταθερό ενέργειες μοντέλο, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Mantel-Haenszel [21], εφαρμόστηκε στα δεδομένα της πισίνας από τις μελέτες όταν ετερογένεια ήταν αμελητέα με βάση

P

για Q στατιστική μεγαλύτερη από 0,1? Αλλιώς, μια τυχαία εφέ μοντέλο, χρησιμοποιώντας Dersimonian και η μέθοδος Laird [22], εφαρμόστηκε. Να διερευνήσει τις πηγές ετερογένειας μεταξύ των μελετών, ένα μοντέλο μετα-παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε [23]. Τα προκαθορισμένα χαρακτηριστικά για την αξιολόγηση των πηγών ετερογένειας ήταν: η εθνικότητα του πληθυσμού (ασιατικές και ευρωπαϊκές), πηγή ελέγχου (πληθυσμός και το νοσοκομείο των ελέγχων με βάση), το είδος της μελέτης (μελέτες αντιγραφής και GWA), το μέγεθος του δείγματος (≤2000 και & gt? 2000 υποκείμενα) και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου (υψηλής απόδοσης και προσδιορισμούς χαμηλής απόδοσης). Διαστρωματική ανάλυση κατόπιν διεξήχθη, σύμφωνα με τις πιθανές πηγές ετερογένειας που αναφέρθηκαν από ανάλυση μετα-παλινδρόμησης. ανάλυση ευαισθησίας προκειμένου να αξιολογηθεί η επιρροή της κάθε μελέτης για τη συνολική εκτίμηση [24]. Σωρευτική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με ποικιλία φορές τη δημοσίευση [25]. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οικόπεδο χοάνη [26], τεστ Egger του [27], και η επένδυση και η μέθοδος [28], η οποία υπολογίζει τον αριθμό και τα αποτελέσματα των δυνητικά λείπει μελέτες που προκύπτουν από προκατάληψη δημοσίευση γεμίσει. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο STATA V11.0, και όλα

P

τιμές είναι δίπλευρη με σημαντικό επίπεδο στο 0,05.

Αποτελέσματα

μελέτη ασθενών-μαρτύρων αποτελέσματα

χαρακτηριστικά του πληθυσμού.

Ένα σύνολο 641 νέες περιπτώσεις καρκίνου του παχέος εντέρου και 1037 ελέγχους συχνότητα ταιριαστό εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, τα αρσενικά ήταν 59,9% μεταξύ των περιπτώσεων σε σύγκριση με 59,1% μεταξύ των ελέγχων. Η μέση ηλικία ήταν 56,31 χρόνια (± 12,59) για τις περιπτώσεις και 57,24 χρόνια (± 10,86) για τους ελέγχους. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην κατανομή του φύλου (

P

= 0,748) και την ηλικία (

P

= 0,119) μεταξύ της υπόθεσης και την ομάδα ελέγχου.

Η

ανάλυση Συλλόγου .

ο Πίνακας 2 παρουσιάζει την κατανομή των γονότυπων rs961253 στις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Γονότυπους των ελέγχων ήταν σε συμφωνία με την ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

= 0,277). Σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε στην κατανομή των γονοτύπων μεταξύ ασθενών και μαρτύρων (

χ

2

= 16.33,

P

& lt? 0.001). Σε πολυπαραγοντικό μοντέλο παλινδρόμησης, οι φορείς του γονότυπου CA έδειξαν σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC σε σύγκριση με εκείνους που φέρουν το γονότυπο CC (OR = 1,56, 95% CI = 01.21 – 02.01). Λόγω της χαμηλής συχνότητας του γονότυπου ΑΑ σε αυτό τον πληθυσμό της μελέτης, ένα κυρίαρχο μοντέλο ήταν εκτέλεση, με συνδυασμό της ΑΑ με την ΑΠ σε ένα φορέα Α (ΑΑ συν CA) ομάδα, για να αυξηθεί η στατιστική ισχύς για την εκτίμηση του κινδύνου CRC. Διαπιστώθηκε ότι οι μεταφορείς Α έχουν ένα ή 1,61 σε σύγκριση με φορείς του γονότυπου CC (95% CI = 01.25 – 02.06). Επιπλέον, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC βρέθηκε επίσης σε προσθετικό μοντέλο, με την ανά-A-αλληλόμορφο Ή 1,60 (95% CI = 01.26 – 02.02).

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

χαρακτηριστικά Μελέτη.

Όπως φαίνεται στο Σχήμα S1, 8 εκθέσεις κρίθηκαν για να χωρέσει προκαταρκτικά τα κριτήρια ένταξης. Μετά από λεπτομερή αξιολόγηση, 2 αναφορές με ελλιπή στοιχεία αφαιρέθηκαν μετά από την επαφή με τους συντάκτες μέσω e-mail [29], [30]. 3 εκθέσεις μοιράστηκε το ίδιο δείγμα [5], [31], [32], εκ των οποίων, Tomlinson et al. [32] επιλέχθηκε λόγω του μεγαλύτερου δείγματος, αν και Houlston et al. ήταν ο πρώτος που πρότεινε τη σύνδεση των rs961253 [5]. Τέλος, 4 εκθέσεις καθώς και μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας, το οποίο περιλαμβάνει 17 μελέτες των 29.859 περιπτώσεις και 29.696 έλεγχοι που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση [14], [15], [32], [33]. Μεταξύ αυτών, 14 μελέτες που διεξήχθησαν σε ευρωπαϊκό και 3 στην Ασία (Πίνακας S1). Γονότυπους των rs961253 στους ελέγχους ήταν σύμφωνα με την ισορροπία Hardy-Weinberg για όλους τους περιλαμβάνονται μελέτες (

P

& gt? 0,01)..

Συχνότητα αλληλόμορφο κινδύνου στον πληθυσμό ελέγχου

Δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια στην ευρωπαϊκή ομάδα (

P

για ετερογένεια & lt? 0.001,

2

= 71,1%). Η συγκεντρωτική συχνότητα του Α αλληλόμορφο ήταν 35,4% (95% CI = 34,6% -36,2%) στην Ευρωπαϊκή ελέγχων βάσει τυχαίων δράσεων μοντέλο, το οποίο ήταν σημαντικά υψηλότερο από εκείνο των 8,1% στις ασιατικές ελέγχους χωρίς ετερογένεια (95% CI = 7,5 % -8,6%,

P

για ετερογένεια = 0.449?.. Εικόνα S2)

Συνολικά μετα-ανάλυση των rs961253 στη σχετίζονται με CRC

σε γονοτυπική μοντέλο, σημαντική αύξηση της κίνδυνο CRC παρατηρήθηκε για την ΑΠ σε σχέση με CC (OR = 1,14, 95% CI = 1,10-1,18? Πίνακας 3) κάτω από σταθερές ενέργειες μοντέλο (

P

για ετερογένεια = 0,167). Μια οριακή ετερογένεια παρατηρήθηκε στην ΑΑ έναντι CC (

P

για ετερογένεια = 0,102), καθώς και στο κυρίαρχο μοντέλο (

P

για ετερογένεια = 0.099), ενώ σημαντική ετερογένεια βρέθηκε σε πρόσθετο μοντέλο (

P

για ετερογένεια = 0,019). Ως εκ τούτου, τυχαίων δράσεων μοντέλο εφαρμόστηκε για την γονοτυπική ΑΑ, κυρίαρχη και πρόσθετο μοντέλα, και όλα αυτά τα γενετικά μοντέλα που ανατίθενται σημαντική αύξηση του κινδύνου για CRC, με ΕΑΠ 1,25 (95% CI = 1,16 – 1,34), 1,17 (95% CI = 1.12 – 1.22), και 1,13 (95% CI = 01.09 έως 01.18), αντίστοιχα.

Η

ανάλυση Meta-παλινδρόμησης και στρωματοποιημένη ανάλυση.

Για να διερευνήσουν πιθανές πηγές μεταξύ- μελέτη ετερογένεια υπό προσθετικό μοντέλο, έγινε ανάλυση μετα-παλινδρόμησης. Ένα άδειο παλινδρόμησης πρώτον τρέξει για να εκτιμηθεί η τιμή βάσης για

tau

2

(

tau

2

= 0,0019), και στη συνέχεια μια σειρά μονομεταβλητό μοντέλο διεξήχθη με την προσθήκη μόνο συμπαράγοντες συμπεριλαμβανομένης της εθνικότητας του πληθυσμού, την πηγή του ελέγχου, το είδος της μελέτης, το μέγεθος του δείγματος και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, το μοντέλο συμπεριλαμβανομένων εθνότητα μείωσε το

tau

2

τιμή σε 0, και η προσαρμοσμένη

R

2

αξία ήταν 100% (

P

= 0.004), γεγονός που υποδηλώνει την εθνότητα θα μπορούσε να εξηγηθεί πλήρως την ετερογένεια μεταξύ των μελετών σε προσθετικό μοντέλο. Στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα πραγματοποιήθηκε περαιτέρω. Σε ευρωπαϊκό πληθυσμό, όλες οι γενετικές μοντέλα δεν έδειξε στοιχεία ετερογένειας (

P

για ετερογένεια & gt? 0.1,

2

= 0), και παρουσιάζουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC, με ΕΑΠ 1,12 (95% CI = 1.08-1.16), 1,23 (95% CI = 1.17-1.30), 1,14 (95% CI = 1,10-1,18), και 1.11 (95% CI = 01.08 έως 01.14) για το γονότυπο CA έναντι CC, AA έναντι CC, και κυρίαρχη και πρόσθετο μοντέλα, αντίστοιχα. Στις ασιατικές πληθυσμού, μόνο η γονοτυπική μοντέλο της ΑΑ έναντι CC παρουσίασαν σημαντική ετερογένεια (

P

για ετερογένεια = 0,012,

2

= 77,2%). Όλα τα γενετικά μοντέλα παρουσίασε σημαντική αύξηση του κινδύνου του CRC, εκτός από το ΑΑ έναντι CC (Πίνακας 3). Επιπλέον, μεγαλύτερη επίδραση του μια παραλλαγή παρατηρήθηκε στις ασιατικές από εκείνο στο Ευρωπαϊκό.

Ανάλυση ευαισθησίας.

Επειδή παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών για το μοντέλο πρόσθετο, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας για να εκτιμηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική εκτίμηση κάτω από ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, μια σειρά συγκεντρωμένων OR με 95% CI παράγονται επανειλημμένα μετά την απομάκρυνση της κάθε συγκεκριμένης μελέτης συνεχώς υπερβαίνει το 1,0, και η συγκεντρωτική OR ήταν παρόμοια πριν και μετά τη διαγραφή της κάθε μελέτης. Ομοίως αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για άλλες γενετικές μοντέλα που καμία μελέτη ουσιαστικά αλλάξει τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ, δείχνει την ισχυρή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων.

Η

Αθροιστική μετα-ανάλυση.

Σωρευτική ανάλυση των η σύνδεση των rs961253 με CRC διεξήχθη μέσω του ποικιλία των μελετών από το χρόνο δημοσίευσης. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, κλίσεις προς σημαντική συσχέτιση ήταν εμφανείς την πάροδο του χρόνου σε όλες τις γενετικά μοντέλα. Περαιτέρω, οι 95% ΠΙ έγινε όλο και στενότερη με κάθε συσσώρευση των περισσότερων δεδομένων, γεγονός που υποδηλώνει την ακρίβεια των εκτιμήσεων σταδιακά ενισχύθηκε από τη συνεχή προσθήκη περισσότερων δείγμα

(Α) η CA έναντι CC.? (Β) η ΑΑ έναντι CC? (Γ) το κυρίαρχο μοντέλο? (Δ) το υπόδειγμα πρόσθετο.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση.

Όπως αντανακλάται από το οικόπεδο χωνί και δοκιμή του Egger του, δεν υπήρχε προκατάληψη δημοσίευση στα γονοτυπική μοντέλα της CA έναντι CC και ΑΑ έναντι CC και κυρίαρχο μοντέλο (

P

για δοκιμή Egger είναι = 0.269, 0.198 και 0.187, αντίστοιχα), ενώ οριακά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση παρατηρήθηκε σε προσθετικό μοντέλο (

P

για τη δοκιμή Egger του = 0,047). Στη συνέχεια, μια μέθοδο τελειώματα-and-γέμισμα υλοποιήθηκε στο πλαίσιο τυχαίων δράσεων μοντέλο. Παρ ‘όλα αυτά, δεν κλάδεμα έγινε και συγκεντρώθηκαν εκτίμηση ήταν αμετάβλητη, υποδεικνύοντας αποτέλεσμα μας ήταν στατιστικά ισχυρή.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώσαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs961253 και ορθοκολικού καρκίνου στην κινεζική πληθυσμού . Επίσης, τα ακόλουθα δεδομένα συγκέντρωσης μετα-ανάλυση από την τρέχουσα και 16 προηγουμένως δημοσιευθεί μελέτες έδειξαν σημαντική συσχέτιση της rs961253 με CRC κάτω από γονοτυπικό, κυρίαρχο και πρόσθετο μοντέλα. Σωρευτική ανάλυση επιβεβαίωσε περαιτέρω τη σημαντική συσχέτιση, που δείχνει την επίδραση της παραλλαγής έγινε σταδιακά σημαντική με κάθε συσσώρευση περισσότερων δεδομένων πάροδο του χρόνου. Για την καλύτερη γνώση μας, αυτή η μετα-ανάλυση πρώτον συνδυασμένη δημοσιευμένες μελέτες GWA και μελέτες αναπαραγωγής ώστε να αντικατοπτρίζει ένα φαινόμενο ακρίβεια rs961253 σχετικά με τον κίνδυνο CRC.

rs961253 βρίσκεται σε 20p12.3, μια περιοχή στερημένοι από τα γονίδια ή προβλεπόμενη πρωτεΐνη που κωδικοποιεί μεταγραφές. Ωστόσο, ΒΜΡ2 maps 342 kb τελομερούς σε αυτό το τόπο [5], η οποία είναι μία από εμπνευστές BMP σηματοδότησης με σύνδεση προς τους αντίστοιχους υποδοχείς του. BMP σηματοδότησης μπορεί να καταστείλει το μονοπάτι Wnt να εξασφαλίσει μια ισορροπημένη έλεγχο των εντερικών βλαστικών κυττάρων αυτο-ανανέωση [34]. Όπως αντανακλάται από προηγούμενες μελέτες, οι μεταλλάξεις της ΒΜΡ οδού έχουν περιγραφεί σε νεανική πολυποδίαση [35], μια κληρονομική σύνδρομο που προδιαθέτει για CRC. Πρόσφατα, η καταστολή του όγκου ρόλος της σηματοδότησης ΒΜΡ έχει καθιερωθεί, και η οδός ΒΜΡ έχει αδρανοποιηθεί σε ποσοστό έως 70% των σποραδικών CRC [36]. Λαμβάνοντας υπόψη όλες αυτές τις πληροφορίες, αν και καμία έκθεση συνάρτησης σχετικά με την rs961253, έχει σκεφτεί ότι αυτή η θέση μπορεί να αλλάξει την μεταγωγή σηματοδότησης ΒΜΡ από την επίδραση στην ΒΜΡ2 και έτσι να επηρεάσει CRC συχνότητα [37]. Ωστόσο, μετά την πρώτη μελέτη GWA σχετικά rs961253, οι επαναλήψεις παρακολούθησης έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα.

Σε αυτή τη μελέτη, τα δεδομένα μας στην κινεζική πληθυσμού έδειξε ότι η αύξηση του κινδύνου ήταν σημαντικά σχετίζεται με το γονότυπο CA σε σχέση με το CC γονότυπο, και παρόμοια σημαντική σχέση διατηρείται κάτω από τις κυρίαρχες και πρόσθετο μοντέλα. Για το γονότυπο ΑΑ, λόγω της χαμηλής συχνότητας σε αυτόν τον πληθυσμό, δεν καταφέραμε να εκτιμήσουμε ακριβής επίδραση της. Η ακόλουθη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 29.859 περιπτώσεις και 29.696 ελέγχων, παρέχεται μία δύναμη 100% για την εκτίμηση της σύνδεσης μεταξύ rs961253 και CRC. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλες οι γενετικές μοντέλα που ανατίθενται σημαντική αύξηση του κινδύνου CRC. Ωστόσο, αν και υπήρχε εμφανής απόδειξη της μεταξύ μελετών ετερογένεια για τα μοντέλα πρόσθετο, η ετερογένεια είχε εξηγηθεί πλήρως από την εθνικότητα του πληθυσμού της μελέτης ανάλογα με το αποτέλεσμα της ανάλυσης μετα-παλινδρόμησης. Στη συνέχεια έγινε στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα. Στο ευρωπαϊκό πληθυσμό, η ετερογένεια απομακρύνθηκε, και όλα τα γενετικά μοντέλα του αλληλόμορφου Μια παραλλαγή ήταν ακόμα σχετίζονται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο, ενώ όλα τα γενετικά μοντέλα σε ασιατικές Επίσης εκχωρείται αυξημένο κίνδυνο χωρίς ενδείξεις ετερογένειας εκτός από το μοντέλο ΑΑ γονοτυπική. Μετά συγκρίνετε αναλογία ανδρών /γυναικών, μέσης ηλικίας και MAF του αλληλόμορφου κινδύνου, δεν υπήρχε σημαντικό εύρημα μεταξύ των ασιατικών και ευρωπαϊκών εκτός MAF των αλληλόμορφο κινδύνου. Ως εκ τούτου, η διακύμανση του αποτελέσματος γονοτυπική AA μεταξύ Ευρώπης και Ασίας μπορεί να αποδώσει σε διαφορετικό εθνικό υπόβαθρο που χαρακτηρίζονται από διαφορά συχνότητας αλληλόμορφου, με συγκεντρωμένα Α συχνότητες αλληλόμορφο 35,4% στην Ευρώπη και 8,1% στις ασιατικές. Επιπλέον, ΕΑΠ γενετικών μοντέλων στις ασιατικές ήταν όλες μεγαλύτερες από εκείνες στην Ευρωπαϊκή. Λαμβάνοντας υπόψη την αντίστροφη σχέση μεταξύ της συχνότητας αλληλόμορφου και το μέγεθος του αποτελέσματος με βάση την επιλογή καθαρισμού [38], προτείναμε ότι η παραλλαγή rs961253 θα μπορούσε να έχει μεγαλύτερη επίδραση στην ασιατική από τις ευρωπαϊκές.

Εθνικότητα αντανακλάται επίσης ως η κύρια προέλευση των ετερογένεια στην ανάλυση ευαισθησίας δείχνοντας ότι το βαθμό ετερογένειας μειώθηκε μετά τον αποκλεισμό της ενιαίας μελέτης στις ασιατικές. Επιπλέον, δεν υπάρχει ενιαία μελέτη επηρέασαν τα συνολικά ΕΑΠ ποιοτικά για όλες τις γενετικές μοντέλα, γεγονός που υποδηλώνει την υψηλή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων. Η αθροιστική ανάλυση παρείχε περαιτέρω στήριξη για τα τρέχοντα αποτελέσματα, υποδεικνύοντας ότι η συσσώρευση των περισσότερων δεδομένων πάροδο του χρόνου, η ακρίβεια των εκτιμήσεων συνεχώς ενισχύεται και η τάση προς σημαντική συσχέτιση ήταν όλο και πιο εμφανής. προκατάληψη δημοσίευση επίσης αξιολογηθεί συνολικά σε αυτήν την τρέχουσα μελέτη. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε σε όλες τις γενετικές μοντέλα εκτός από το μοντέλο πρόσθετης ύλης, όπως αντανακλάται από το οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger του. Εφαρμόσαμε περαιτέρω μέθοδο τελειώματα-και-πλήρωσης για την προσαρμογή για μεροληψία δημοσίευσης. Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μετα-ανάλυση, με ή χωρίς τη μέθοδο τελειώματα-and-γέμισμα δεν τραβάει διαφορετική εκτίμηση αποτελέσματος. Στο σύνολό τους, τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι υγιή και αξιόπιστα.

Παρά τη σαφή δύναμη της τρέχουσας μελέτης αποδίδει αρκετή δύναμη, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν ορισμένοι περιορισμοί. CRC είναι ένα σύνθετο χαρακτηριστικό που προκαλείται τόσο από γενετικούς όσο και περιβαλλοντικούς παράγοντες? Ωστόσο, λείπει από το περιβάλλον των δεδομένων περιορίζεται περαιτέρω αξιολόγησή μας της αλληλεπίδρασης γονιδίων-περιβάλλοντος. Αν και σύνδεσης μεταξύ rs961253 και CRC έχει επιβεβαιωθεί σε αυτή τη μελέτη, αν αυτή η SNP είναι αιτιώδης παρέμεινε αβέβαιη.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα από τη μελέτη μας στην κινεζική πληθυσμού και η μετα-ανάλυση που συνδυάζει διαφορετικά εθνικότητα παρείχε μια πιο ακριβής απεικόνιση του ρόλου των rs961253 στην ευαισθησία CRC, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παραλλαγή της rs961253 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο CRC, και η παραλλαγή μπορεί απέδωσε μεγαλύτερη επίδραση επί Ασιάτες από τους Ευρωπαίους. Ωστόσο, θα πρέπει να επιβληθεί πρόστιμο-χαρτογράφηση της περιοχής 20p12.3 ή ανάλυση για τον προσδιορισμό των συνάφειας παραλλαγή.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. διάγραμμα ροής

για την επιλογή σπουδών.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Συγκεντρωτικά συχνότητα του Α αλληλόμορφου σε ευρωπαϊκές και ασιατικές ελέγχους.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s002

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Τα χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση για τη σύνδεση των rs961253 με CRC.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s003

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1. Λίστα ελέγχου

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s004

(DOC)