Αφηρημένο

καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι η 4

ου πιο κοινή μορφή καρκίνου μεταξύ των ανδρών στις ΗΠΑ Αναλύσαμε γονότυπους παραλλαγή υπέθεσε να τροποποιήσετε σημαντικές βιολογικές διεργασίες που εμπλέκονται στην καρκινογένεση της ουροδόχου κύστης, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης των ορμονών, την απόπτωση, την επιδιόρθωση του DNA , ανοσολογική επαγρύπνηση, το μεταβολισμό, πολλαπλασιασμό, και τη συντήρηση των τελομερών. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ γενετική παραλλαγή που επηρεάζει αυτές τις διαδικασίες και την ευαισθησία σε 563 γονότυπος περιπτώσεις ουροθηλιακά καρκίνωμα και 863 ελέγχους συμμετείχαν σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων του καρκίνου του περιστατικού της ουροδόχου κύστης διεξήχθη στο New Hampshire, ΗΠΑ Αξιολογήσαμε τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονίδιο χρησιμοποιώντας Πολλαπλά μείωσης της διάστασης (MDR) και ανάλυση Στατιστική επίστασης δικτύου. Η 3’ΙΙΤΡ μορφή συνοδευτικών παραλλαγή του γονιδίου ρύθμιση των ορμονών

HSD3B2

συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης στον πληθυσμό New Hampshire (προσαρμογή OR 1.85 95% CI 1,31 – 2,62). Αυτό το εύρημα επαναλήφθηκε με επιτυχία στη μελέτη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης Τέξας με 957 μάρτυρες, 497 περιπτώσεις (προσαρμογή OR 3,66 95% CI 1,06 – 12,63). Το αποτέλεσμα αυτής της διαδεδομένη SNP ήταν ισχυρότερη στους άνδρες (OR 2.13 95% CI 1,40 – 3,25) από τις γυναίκες (OR 1.56 95% CI 0,83 – 2,95), (αλληλεπίδραση SNP-φύλων

P

= 0,048). Μπορούμε επίσης να εντοπίσει την αλληλεπίδραση SNP-SNP μεταξύ της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων που σχετίζονται με τα γονίδια

GATA3

και

CD81

(αλληλεπίδραση

P

= 0,0003). Το γεγονός ότι η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι 3-4 φορές υψηλότερη σε άρρενες υποδηλώνει την εμπλοκή των επιπέδων των ορμονών. Αυτή η βιολογική διαδικασία ανάλυσης που βασίζεται προτείνει δείκτες ευαισθησίας υποψήφιες και υποστηρίζει τη θεωρία ότι διαταραχές στη ρύθμιση των ορμονών παίζει ρόλο στην καρκινογένεση κύστη

Παράθεση:. Andrew AS, Χου Τ, Gu J, Gui J, Ye Υ, Marsit CJ , et al. (2012)

HSD3B

και Gene-Gene αλληλεπιδράσεις σε μια ανάλυση βάσει διαδρομής της γενετικής προδιάθεσης για καρκίνο της ουροδόχου κύστης. PLoS ONE 7 (12): e51301. doi: 10.1371 /journal.pone.0051301

Επιμέλεια: Joellen Μ Schildkraut, του Πανεπιστημίου Duke Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 Ιουνίου 2012? Αποδεκτές: 31 του Οκτωβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 19 Δεκεμβρίου 2012

Copyright: © 2012 Andrew et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Χρηματοδότηση σε μέρος για την έρευνα Dartmouth του από το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (https://cancer.gov/) αριθμούς επιχορήγηση CA102327, CA121382, CA099500, CA82354, CA57494, και CA078609? το Εθνικό Ινστιτούτο Περιβαλλοντικών Επιστημών Υγείας (https://www.niehs.nih.gov/) αριθμούς επιχορήγηση ES00002, 5 Ρ42 ES05947 και ES07373? το Εθνικό Κέντρο Έρευνας Πόρων (https://www.ncrr.nih.gov) αριθμούς επιχορήγηση RR028309, RR018787 και RR024475? Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (https://nih.gov/) αριθμός επιχορήγηση LM009012? και το Εθνικό Ίδρυμα Γενικών Ιατρικών Επιστημών GM103534. Η χρηματοδότηση εν μέρει για την έρευνα MD Anderson Cancer Center από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (https://cancer.gov/) αριθμούς επιχορήγηση U01 CA 127615, R01 CA 74880, Ρ50 CA 91846, και R01 CA 131.335 και από το Ερευνητικό UT MD Anderson Cancer Κέντρο εμπιστοσύνη (https://www.mdanderson.org/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι η 4

ου πιο κοινή μορφή καρκίνου μεταξύ των ανδρών στις ΗΠΑ και αντιπροσωπεύει το 3% των θανάτων από καρκίνο [1]. Οι τρέχουσες μέθοδοι για την ανίχνευση όγκων της ουροδόχου κύστης περιλαμβάνουν μη-επεμβατικό έλεγχο από τις δοκιμές hematauria, κυτταρολογική εξέταση ούρων, και απεικόνιση της ουροδόχου κύστης, ακολουθούμενη από οριστική διάγνωση με τη χρήση επεμβατικών κυστεοσκόπηση και τη βιοψία. μελέτες ασθενών-μαρτύρων παρέχουν ενδείξεις για οικογενειακή προδιάθεση για καρκίνο της ουροδόχου κύστης [2], [3], [4] υποδεικνύει ότι ορισμένοι παράγοντες ευαισθησία μπορεί να είναι κληρονομική. Screening προγράμματα είναι πιο πιθανό να είναι αποτελεσματική μεταξύ υποσύνολα υψηλού κινδύνου του πληθυσμού, δεδομένου ότι η επικράτηση της ασθένειας είναι υψηλότερη. Ο εντοπισμός αυτών των γενετικών δεικτών των ομάδων υψηλού κινδύνου θα επιτρέψει την ανάπτυξη αποτελεσματικών προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου για τον εντοπισμό όγκων της ουροδόχου κύστης σε πρώιμο στάδιο.

Ένας αριθμός διαφορετικών μηχανισμών έχουν προσαρμοστεί για να ανταποκριθεί σε συγκεκριμένους τύπους εξωγενών βλάβης ή ανώμαλης κυτταρικής συμπεριφοράς για την πρόληψη ή την αποκατάσταση ζημιών στο μακρομόρια, και να αφαιρέσετε τα κατεστραμμένα κύτταρα. Υποθέτουμε ότι συχνότητα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης μπορεί να επηρεαστεί από γενετική μεταβολή σε κάθε μία από αυτές τις μεγάλες μηχανισμούς καρκινογένεσης. Για παράδειγμα, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ελέγχεται από πρωτεΐνες οι οποίες διατηρούν την συγχρονία της κυτταρικής ανάπτυξης, της σύνθεσης του DNA, μίτωση και την κυτταρική διαίρεση [5], [6]. Η απόκριση σημείου ελέγχου κύκλου κυττάρου είναι ένα καταρράκτη μεταγωγής σήματος που πυροδοτείται σε απόκριση προς την ανίχνευση της βλάβης του DNA [7]. Αυτά τα σήματα διακόπτουν την πορεία του κυτταρικού κύκλου, δίνοντας στο κύτταρο μια ευκαιρία για την επισκευή των βλαβών, πριν γίνουν μόνιμα ενσωματωμένη στο DNA ως μεταλλάξεις. Εάν η ζημιά είναι πολύ μεγάλη, η διαδικασία της απόπτωσης, ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι ενεργοποιημένη για να απομακρυνθούν τα κύτταρα πριν πολλαπλασιάζονται [8], [9], [10]. Γενετικές παραλλαγές σε κρίσιμες αποπτωτικών ρυθμιστικές αρχές μπορούν, συνεπώς, να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ένα πολύπλοκο σύστημα ένζυμα επισκευής DNA παρέχει μηχανισμούς για την αναγνώριση της βλάβης, την πρόσληψη πρωτεΐνης, κατεστραμμένα αφαίρεση βάσης και επισκευής. Γενετική μεταβολή σε οδούς επιδιόρθωσης του DNA έχει καλά τεκμηριωμένες επιδράσεις στον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης [11].

Το γεγονός ότι συχνότητα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι 3-4 φορές υψηλότερη σε άνδρες υποδηλώνει ότι ο κίνδυνος μπορεί να τροποποιηθεί με τα επίπεδα ορμονών [12] . Ο επιπλέον κίνδυνος στους άνδρες δεν εξηγείται πλήρως από επαγγελματική έκθεση ή υψηλότερα ποσοστά καπνίσματος. Η θεραπεία των ζώων με ανδρογόνες ορμόνες προωθεί την ανάπτυξη των περισσότερων όγκων της ουροδόχου κύστης από τη θεραπεία με οιστρογονικές ορμόνες. Το χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης στους parous σε σύγκριση με άτοκες γυναίκες προτείνει επίσης ορμονική άξονα με τη νόσο [13].

Το ανοσοποιητικό σύστημα εκτελεί τόσο επιτήρησης για την εισβολή παθογόνων μικροοργανισμών και στοχευμένη δολοφονία της απορρύθμισης του αυτόχθονα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των όγκων κύτταρα. Φυσικά κύτταρα φονείς και Τ-κύτταρα μπορούν να διαμεσολαβούν αυτή προστατευτική απόκριση κατά του όγκου [14]. Εναλλακτικά, η αυξανόμενη όγκος μπορεί να εκληφθεί ως μια πληγή, προκαλώντας μία φλεγμονώδη απόκριση που μπορεί πραγματικά να προωθήσει την ανάπτυξη του όγκου [15]. Υποθέτουμε ότι η γενετική παραλλαγή σε μόρια που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση και σηματοδότηση κυτοκινών μπορεί να ρυθμίζει την ευαισθησία του καρκίνου.

κυτταρικό μεταβολισμό και την επεξεργασία των εξωγενών και ενδογενών μορίων είναι επίσης αναπόσπαστα σχετίζονται με καρκινογένεση. Τα κύτταρα μπορεί να αποτρέψει ζημιά από αντιδραστικά είδη οξυγόνου μέχρι ρύθμισης αντιοξειδωτικά ένζυμα όπως η γλουταθειόνη. Μεταβολικά ένζυμα επεξεργάζονται ξενοβιοτικά, σχηματίζοντας βιολογικώς δραστικών ενδιάμεσων, όπως το DNA που βλάπτουν παραπροϊόν του καπνού εποξείδιο βενζο-α-πυρένιο διόλη (BPDE) [16]. Προκειμένου να διαιρέσει γρήγορα, τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να παράγουν μεγάλες ποσότητες ΑΤΡ, η οποία μπορεί να επιτευχθεί με τη μετάβαση από οξειδωτική φωσφορυλίωση σε γλυκόλυση [17]. Έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν ότι ένας SNP στο σχετικό μεταβολισμό αφυδρογονάση γονίδιο τετραϋδροφυλλικού μεθυλενίου (

MTHFD2_01

) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης (OR 1.7) [18].

Τώρα ελέγξετε το υπόθεση ότι η γενετική παραλλαγή σε μεγάλες διεργασίες απορυθμίζεται στην καρκινογένεση: απόπτωση, την επιδιόρθωση του DNA, ορμονών, το ανοσοποιητικό επιτήρησης, το μεταβολισμό, πολλαπλασιασμό, νευρωνικές, τελομερών, και των μεταφορών μπορεί να τροποποιήσει την ευαισθησία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Πραγματοποιήσαμε χωριστές αναλύσεις του υπέθεσαν σχετίζονται με τον καρκίνο SNPs με διεργασία καρκινογένεσης, όπως επίσης και αξιολογήθηκε αλληλεπιδράσεων χρησιμοποιώντας μια μεγάλη, με βάση τον πληθυσμό U.S. μελέτη ελέγχου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Γενετικές παραλλαγές κινδύνου θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για την κατανόηση των μηχανισμών και τον εντοπισμό ομάδων υψηλού κινδύνου για στοχευμένες προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου? λαμβάνοντας υπόψη ότι οι αλληλεπιδράσεις με τις περιβαλλοντικές εκθέσεις θα μπορούσαν να βοηθήσουν στον εντοπισμό υποομάδες του πληθυσμού που φέρουν το μεγαλύτερο κίνδυνο.

Υλικά και Μέθοδοι

Μελέτη ομάδα

Εμείς εντοπίζονται όλες οι περιπτώσεις καρκίνου της ουροδόχου κύστης στους οι κάτοικοι του New Hampshire, ηλικίας 25 έως 74 ετών, που είχαν διαγνωστεί από την 1η Ιουλίου, 1994 έως 31 Δεκεμβρίου, 2001 το κράτος Μητρώο Καρκίνου. Λεπτομερείς μέθοδοι έχουν περιγραφεί προηγουμένως [19]. Εν συντομία, πήραμε συνέντευξη από συνολικά των περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης 857, το οποίο ήταν 85% των περιπτώσεων επιβεβαιώνεται για να είναι επιλέξιμα για τη μελέτη. Διαφάνειες και μπλοκάρει εκ νέου αξιολόγηση από τον παθολογοανατόμο μελέτη για την αξιολόγηση της ιστολογίας του όγκου, το στάδιο και βαθμό. Το στάδιο αποδίδεται από τον παθολόγο χρησιμοποιήθηκε για όγκους & lt? Στάδιο 2Α, ενώ τα δεδομένα Αρχείο Καρκίνου στη σκηνή χρησιμοποιήθηκε για υψηλότερο στάδιο. Οι αναλύσεις περιορίζονται στους συμμετέχοντες με ένα αυτο-αναφερόμενη ευρωπαϊκή καταγωγή (& gt? 95% των ατόμων σε αυτό τον πληθυσμό), σε συνέντευξη εντός δύο ετών από την αρχική διάγνωση, που είχαν διαγνωστεί με καρκίνο ουροφόρων-κυττάρων της ουροδόχου κύστης γνωστών στάδιο του όγκου, η οποία κρίθηκαν καρκινικά ιστοπαθολογική επανέλεγχο (-90%), ή την αρχική διάγνωση, αν οι παθολογία υλικά δεν ήταν διαθέσιμα, με αποτέλεσμα σε μια υπόθεση ομάδα 783 συμμετέχοντες.

Ελέγχει κάτω των 65 ετών επιλέχθηκαν χρησιμοποιώντας λίστες πληθυσμού που λαμβάνονται από το Τμήμα New Hampshire Μεταφορών. Ελέγχει 65 ετών και άνω επιλέχθηκαν από τα αρχεία δεδομένων που παρέχονται από τα Κέντρα για Medicare & amp? Medicaid Services (CMS) του New Hampshire. Για την αποτελεσματικότητα, μοιραστήκαμε μια ομάδα ελέγχου με μια μελέτη του καρκίνου του δέρματος μη μελανώματος στο New Hampshire που καλύπτει μια επικαλυπτόμενη διαγνωστική περίοδο από 1ης Ιουλίου 1993 στον 30ης Ιουνίου 1995 [19]. Έχουμε επιλέξει πρόσθετοι έλεγχοι για τις περιπτώσεις καρκίνου της ουροδόχου κύστης διαγνωστεί από την 1 Ιούλη 1995 έως 30 Ιούνη 1998 η συχνότητα ταιριάζει με αυτές τις υποθέσεις σχετικά με την ηλικία (25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-69, 70-74 ετών) και των δύο φύλων. Πήραμε συνέντευξη από μια συνολική 1191 ελέγχων (η συνολική ομάδα κοινόχρηστο έλεγχο και πρόσθετοι έλεγχοι), η οποία ήταν 70% των ελέγχων επιβεβαιώνεται για να είναι επιλέξιμα για τη μελέτη. Όπως και με τις περιπτώσεις, αναλύσεις περιορίζονται σε εκείνους που είχαν μια αυτο-αναφερόμενη ευρωπαϊκή καταγωγή (& gt? 95% των ελέγχων) με αποτέλεσμα μια ομάδα ελέγχου από 1167 συμμετέχοντες

Προσωπική συνέντευξη

ενημέρωση. γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε συμμετέχοντα και όλες οι διαδικασίες και τα υλικά μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή για την Προστασία των Ανθρωπίνων Θέματα στο Dartmouth College. Συναινούντων συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε λεπτομερή συνέντευξη πρόσωπο με πρόσωπο, συνήθως στο σπίτι τους. Οι διαδικασίες πρόσληψης τόσο των κοινών ελέγχων από τον καρκίνο του δέρματος μη μελανώματος και πρόσθετοι έλεγχοι ήταν πανομοιότυπα και εν εξελίξει ταυτόχρονα με την υπόθεση συνεντεύξεις. κατάσταση ασθενών-μαρτύρων και οι κύριοι στόχοι της μελέτης δεν αποκαλύφθηκαν στους ερευνητές. Για να εξασφαλιστεί η σταθερή ποιότητα του ερευνητή της μελέτης, οι συνεντεύξεις ήταν κασέτα που έχει εγγραφεί με τη συγκατάθεση των συμμετεχόντων και συνήθως ελέγχονται από τον επόπτη συνέντευξη. Για να εκτιμηθεί η συγκρισιμότητα των περιπτώσεων και ελέγχων, ζητήσαμε θέματα, εφόσον κατέχει σήμερα μια άδεια οδήγησης ή μια κάρτα εγγραφής Medicare. Υποκείμενα κλήθηκαν να παράσχουν ένα δείγμα αίματος. Τα δείγματα διατηρήθηκαν στους 4 ° C και αποστέλλεται μέσω courier στο εργαστήριο σπουδών στο Dartmouth μέσα σε 24 ώρες για την επεξεργασία και την ανάλυση.

Γονοτυπικές

Το DNA απομονώθηκε χρησιμοποιώντας Qiagen κιτ εκχύλισης γονιδιακό DNA (QIAGEN Inc ., Valencia, CA) από περιφερικό δείγματα που κυκλοφορούν λεμφοκυττάρων του αίματος που συλλέγονται κατά το χρόνο της συνέντευξης ή μεταγενέστερα από ένα εξωτερικό εργαστήριο. Η γονοτύπηση εκτελέστηκε σε όλα τα δείγματα DNA επαρκούς συγκέντρωσης (περιπτώσεις καρκίνωμα 563 ουροθηλιακό, 863 έλεγχοι), χρησιμοποιώντας το σύστημα δοκιμασίας GoldenGate Illumina, Inc., San Diego, CA). Εμείς γονότυπος συνολικά 1.522 SNPs, ως επί το πλείστον από την Illumina Panel Καρκίνου (1421 SNPs σε περίπου 400 υποτιθέμενη γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο). SNPs επιλέχθηκαν κατά την κωδικοποίηση, ιντρονικές και πλευρικές περιοχές υποτίθεται ότι είναι δυνητικά λειτουργικός των γονιδίων που ενδιαφέρουν, συμπεριλαμβανομένου ενός μέσου όρου 3 SNPs ανά γονίδιο. Ένα σύνολο 24 (& lt? 2%) των SNPs αποκλείστηκαν από την ανάλυση λόγω της ήσσονος συχνότητα αλληλόμορφου & lt? 5% ή χαμηλότερο ποσοστό κλήση γονότυπο. Η SNPs ανέφεραν είχε ποσοστά κλήσης του ≥99.2%. Δείγματα επαναλαμβάνονται σε πολλαπλές πλάκες GoldenGate απέδωσε την ίδια κλήση για το 99,9% των SNPs και 99,5% των δειγμάτων που υποβλήθηκαν γονότυπου με επιτυχία.

Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ γενετική παραλλαγή σε εννέα μεγάλες διεργασίες καρκινογένεσης και την ευαισθησία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Οι εννέα διαδικασίες είναι: απόπτωση, επιδιόρθωση του DNA, του ανοσοποιητικού, ορμόνη, Μεταβολισμός, Νευρωνικά, διάδοσης, των τελομερών και Μεταφορών /Σηματοδοσίας. Εμείς ομαδοποιούνται SNPs που ενεπλάκησαν σε κάθε διαδικασία, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων για το σχολιασμό, Οπτικοποίηση, και Ολοκληρωμένη Discovery (David) Gene Ontology (GO) μηχανή αναζήτησης (https://www.geneontology.org/GO.tools.microarray.shtml) [20]. Ο αριθμός των SNPs αναλύθηκαν με λειτουργική ομάδα είχε ως εξής: απόπτωση n = 135, την επιδιόρθωση του DNA n = 224, το ανοσοποιητικό n = 243, ορμόνη n = 68, το μεταβολισμό n = 340, νευρικά n = 11, πολλαπλασιασμός n = 304, τελομερούς n = 27, των μεταφορών /σηματοδότηση n = 170 (Πίνακας S1 περιέχει έναν πλήρη κατάλογο αυτών των SNPs).

Εξωτερικές σύγκριση

Συγκρίναμε τα αποτελέσματα του

HSD3B2

SNP εντοπίστηκαν στο New Hampshire πληθυσμό της μελέτης μας με εκείνα ενός SNP μεσολάβησης που ήταν σε ανισορροπία σύνδεσης (LD = 1.0) με αυτό το SNP χρησιμοποιώντας δεδομένα από την ουροδόχο κύστη μελέτη για τον καρκίνο του Τέξας (TXBCS). Περιπτώσεις (n = 497) και τους ελέγχους (n = 957), στην ουροδόχο κύστη Μελέτης του Καρκίνου του Τέξας (TXBCS), ο οποίος είχε γονότυπου χρησιμοποιώντας ένα Genome-Wide πάνελ Συλλόγου προέρχονται από μια συνεχιζόμενη μελέτη για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης περίπτωση ελέγχου νοσοκομείο με βάση [21] . Περιπτώσεις που διαγνώστηκαν πρόσφατα, ιστολογικά επιβεβαιωμένη και μη προθεραπευμένο περιπτώσεις περιστατικό της ουροδόχου κύστης που προσλαμβάνονται από το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Κέντρο Καρκίνου και Baylor College of Medicine. Υγιείς μάρτυρες είχαν προσληφθεί από Kelsey Seybold, το μεγαλύτερο multispecialty, διαχειρίζεται τη φροντίδα της ομάδας γιατρό στην μητροπολιτική περιοχή του Χιούστον. Οι έλεγχοι ήταν άτομα χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρκίνου (εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελάνωμα) συχνότητα ταιριάζουν στις περιπτώσεις κατά ηλικία (± 5 έτη), το φύλο και την εθνικότητα. Ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη πριν από τη συλλογή των επιδημιολογικών δεδομένων και των δειγμάτων αίματος από εκπαιδευμένους ερευνητές προσωπικό MD Anderson. Η μελέτη εγκρίθηκε από το IRB του Κέντρου MD Anderson Cancer, Baylor College of Medicine και το Kelsey-Seybold Clinic.

Η στατιστική ανάλυση

Ανάλυση των επιμέρους SNPs από την ομάδα.

Ατομική SNPs αναλύθηκαν ξεχωριστά σε κάθε ένα από τα πέντε βιολογικά μονοπάτια ενδιαφέροντος χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση (SAS έκδοση 9.1). Μέσα σε κάθε μία από τις εννέα μεγάλες διεργασίες καρκινογένεσης, ελέγξαμε υποτιθέμενους συσχετισμούς μεταξύ των SNPs και την ευαισθησία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης με χρήση λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος. Υποθέτοντας ελλιπή κυριαρχία, ελέγξαμε ετερόζυγη εναντίον άγριου τύπου? παραλλαγή εναντίον άγριου τύπου, καθώς επίσης και ένα κυρίαρχο μοντέλο (ετερόζυγη + παραλλαγή εναντίον άγριου τύπου). Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για όλες τις περιπτώσεις ουροθηλιακό καρκίνωμα μαζί, καθώς και στρωματοποιήθηκε σε επεμβατικές (στάδιο II, III, IV) και μη επεμβατική (στάδιο 0, I) όγκους, και κατά φύλο. Όλες οι αναλύσεις προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο και το κάπνισμα (ποτέ, πρώην, ρεύμα). Στατιστική έννοιες των αλληλεπιδράσεων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ λόγου πιθανοφάνειας συγκρίνοντας τα μοντέλα με και χωρίς όρους αλληλεπίδρασης.

P

τιμές αντιπροσωπεύουν δύο όψεων στατιστικά τεστ. Για να διορθωθεί για πολλαπλές συγκρίσεις σε κάθε ομάδα των SNPs, υπολογίσαμε επίσης

P

-τιμές προσαρμόζονται για την False Discovery Rate (FDR) για το συνολικό αριθμό των SNPs σε μια λειτουργική ομάδα και να αναφέρουν SNPs με FDR προσαρμοστεί

P

-τιμές & lt?.. 0.25

Ανάλυση των SNP-SNP Αλληλεπιδράσεις

Χρησιμοποιήσαμε τη μείωση διάστασης μη παραμετρικές πολυπαραγοντική (MDR) προσέγγιση που περιγράφεται λεπτομερώς αλλού [22], [23 ], [24], [25] και επανεξετάζονται από Moore [26]. MDR είναι η μείωση των δεδομένων (δηλαδή εποικοδομητική επαγωγή) προσέγγιση που επιδιώκει να προσδιορίσει συνδυασμούς πολλών θέσεων γονότυπους που σχετίζονται είτε με υψηλού ή χαμηλού κινδύνου της νόσου. Χρησιμοποιήσαμε μια προσαρμογή του αλγορίθμου ReliefF ως προ-φιλτράρισμα βήμα για να βοηθήσει στον εντοπισμό επιστατικές ή μη προσθετικά, αλληλεπιδρώντας SNPs σε MDR [27]. Χρησιμοποιήσαμε 10 φορές διασταυρωμένης επικύρωσης και 1000 φορές δοκιμές μετάθεση. Επιπλέον, χρησιμοποιήσαμε Στατιστική επίστασης δίκτυα για τον εντοπισμό των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίου σε κάθε λειτουργική ομάδα [28]. Αξιολογήσαμε περαιτέρω τα δύο κορυφαία αλληλεπιδράσεις (βάρη αμοιβαίας πληροφόρησης που ξεπέρασε 0,01, μεταθέσεως δοκιμές

P

-τιμές & lt? 0.001). Συμπεριλάβαμε όρους αλληλεπίδρασης σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος. Στατιστική σημασίες των αλληλεπιδράσεων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ λόγου πιθανοφάνειας συγκρίνοντας τα μοντέλα με και χωρίς τους όρους αλληλεπίδρασης. Η κύρια διαφορά μεταξύ αυτών των δύο μεθόδων προσδιορισμού των αλληλεπιδράσεων SNP-SNP είναι ότι η ανάλυση MDR είναι ανεξάρτητη από τη γενετική μοντέλου. Είναι αναθέτει σε κάθε κελί του πίνακα 3 × 3 αλληλεπίδραση είτε ως υψηλού ή χαμηλού κινδύνου, ανεξάρτητα από την συχνότητα τους στον πληθυσμό, και στη συνέχεια αυτοί οι συνδυασμοί ομάδες γονότυπου σε μια μεταβλητή δύο επιπέδων. Αντίθετα, η ανάλυση Η στατιστική επίστασης δίκτυο χρησιμοποιεί αγρίου τύπου – άγριου τύπου σαν την ομάδα αναφερόμενο. Στατιστική δίκτυα επίστασης, επίσης, χωριστές αλληλεπιδράσεις (απεικονίζεται ως το πλάτος άκρη) από την κύρια αποτελέσματα (απεικονίζεται ως μέγεθος κορυφή)

Η στατιστική σημαντικότητα των επιμέρους logistic αποτελέσματα παλινδρόμησης εξετάστηκε σε

P

& lt?. 0.001 και εμείς περιορισμένη έκθεσή μας για να SNPs που πληρούν αυτό αποκοπής. Για να αποφευχθεί η αναφορά ασταθή εκτιμήσεις, εμείς συντηρητικά ορίσετε το ελάχιστο μέγεθος των κυττάρων σε 20 ετερόζυγο ή παραλλαγή περιπτώσεις και τους ελέγχους.

Αποτελέσματα

Θήκες και ελέγχων στη μελέτη μας ήταν συγκρίσιμες σε ηλικία. Οι συμμετέχοντες είχαν γονότυπος παρόμοια χαρακτηριστικά με τα συνολικά συμμετέχοντες στη μελέτη (Πίνακας 1). Ένα υψηλότερο ποσοστό των περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης ήταν άνδρες από τους ελέγχους (Πίνακας 1). Περισσότερες περιπτώσεις από ελέγχους ανέφεραν ότι ήταν καπνιστές. Καθώς η μελέτη μας είναι βασισμένη στον πληθυσμό, η πλειοψηφία (83%) των περιπτώσεων μας ήταν μη-επεμβατική κατά την αρχική διάγνωση.

Η

Παραλλαγές για ένα SNP στο γονίδιο ρύθμιση των ορμονών 3-βήτα-υδροξυστεροειδούς αφυδρογονάσης τύπου II (

HSD3B2

) είχαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης (συνολικά 1,94 95% CI 1,36 – 2,75) σε σύγκριση με εκείνους που είχαν άγριου τύπου (Πίνακας 2). Τα συνολικά συμπεράσματα για SNP HSD3B2_23 παρέμεινε σημαντική όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μη επεμβατικές όγκους. Η επίδραση ήταν ισχυρότερη για τους άνδρες (παραλλαγή ή 2,13 95% CI 1,40 – 3,25) από τις γυναίκες (παραλλαγή ή 1,56 95% CI 0,83 – 2,95), με στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση SNP-φύλων (

P

-interaction 0.048 ).

η

Στη συνέχεια επικυρωθεί αυτή την ανάλυση με τη χρήση περιπτώσεις και έλεγχοι από την μελέτη για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης Τέξας. Έχουμε εντοπίσει ένα SNP μεσολάβησης που ήταν σε ανισορροπία σύνδεσης (LD = 1.0) με το SNP του κινδύνου που συνδέεται που εντοπίστηκε για πρώτη φορά στον πληθυσμό New Hampshire. Παρατηρήσαμε μια 3-πλάσια αύξηση στον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης που σχετίζεται με την παραλλαγή γονότυπο (OR 3,66 95% CI 1,06 – 12,63) σε σύγκριση με άγριου τύπου (Πίνακας 3).

Η

SNPs αναλυθεί σε σχέση με τη συνολική κύστη τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου που έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν (π.χ. στο μεταβολισμό των SNPs μεθυλεντετραϋδροφυλλικής αφυδρογονάση (NADP + εξαρτώμενη) 2 (

MTHFD2

), αλκοολική αφυδρογονάση 1C (

ADH1C

)? τελομεράσης SNPs τελομεράσης-πρωτεΐνης που συνδέεται με 1 (

TEP1

) και τελομεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης (

TERT

)) συναντήθηκε επίσης με τα ισχύοντα κριτήρια για τη στατιστική σημαντικότητα, ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη, και το ελάχιστο μέγεθος του δείγματος ανά κύτταρο που έχουμε θέσει για αυτή την περιορισμένη ανάλυση των ουροφόρων κυττάρων κίνδυνο καρκινώματος και έδειξε παρόμοιες τάσεις για κίνδυνο τόσο μη επεμβατικές και επεμβατικές όγκους [18].

Χρησιμοποιήσαμε Πολλαπλά μείωσης της διάστασης (MDR) αλγόριθμοι για τον εντοπισμό των κορυφαίων πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αναλύονται SNPs σε σχέση με επιθηλιακών κυττάρων ουροδόχου κύστης κίνδυνος καρκίνωμα [27]. MDR ανάλυση του ανοσοποιητικού που σχετίζονται με τα γονίδια έδωσε την κορυφή της κατάταξης συνδυασμός SNP: GATA3_23, και CD81_04 (ακρίβεια ισορροπία δοκιμές 0,56, διασταυρούμενης επικύρωσης συνέπεια 3/10). Αυτή η αλληλεπίδραση ήταν στατιστικώς σημαντική με τη δοκιμή λόγο πιθανότητας, με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης που σχετίζεται με την ετερόζυγη /παραλλαγή γονότυπου αυτών των SNPs εναντίον άγριου τύπου (

P

= 0.0003) (Πίνακας 4). Οι καλύτερες MDR αμφίδρομη μοντέλα για τις άλλες διαδικασίες που δεν έχουν μια δοκιμή αναλογία πιθανότητας

P

αξίες που πληρούν τα κριτήριά μας για την στατιστική σημαντικότητα μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Επιπλέον, τρέξαμε μοντέλα Στατιστική επίστασης Δίκτυο για τη δοκιμή ζεύγη αλληλεπιδράσεις μεταξύ των SNPs, όπως περιγράφεται [28]. Logistic ανάλυση παλινδρόμησης του κορυφαία ζεύγη SNP (κέρδος πληροφορίες & gt? 0.011) Εν συνεχεία πραγματοποιήθηκε με την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος. διαγράμματα δικτύου απεικονίζουν τις κορυφαίες SNP συνδυασμούς, όπως ιεραρχήθηκαν από μετάθεση

P

-τιμή και τη δύναμη της αλληλεπίδρασης, για την επιδιόρθωση του DNA, του ανοσοποιητικού και ομάδες του μεταβολισμού (Σχήμα S1). Τα άτομα με τις διαφορετικές μορφές των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA postmeiotic διαχωρισμός αυξήθηκαν 1 (

PMS1

) και nibrin (

NBS1

) είχαν 4 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης (OR 4.15 95% CI 1.79 -9,66) σε σύγκριση με εκείνους άγριου τύπου για αυτά τα SNPs (Πίνακας 5). Αντίθετα, μείωση των κινδύνων παρατηρήθηκαν για το ανοσοποιητικό σχετίζονται SNPs σε ρυθμιστικό παράγοντα ιντερφερόνης 3 (

IRF3

) και ιντερλευκίνης 6 (

IL-6

) (OR 0.39 95% CI 0,24 – 0,62) , και για το μεταβολισμό SNP συνδυασμούς κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράση (

COMT

) και της απολιποπρωτεΐνης Β (

APOB

) (OR 0.35 95% CI 0,21 – 0,58), και για προσταγλανδίνης-ενδοϋπεροξειδίου συνθάσης 2 (

PTGS2

) και ATP-δεσμευτική κασέτα, υπο-οικογένεια C, μέλος 4 (

ABCC4

) (0.23 95% CI 0,11 – 0,49). Άλλες πιθανές αλληλεπιδράσεις φαίνεται στα διαγράμματα δικτύου δεν πληρούν τα κριτήρια της δοκιμής λόγου πιθανοτήτων μας για τη στατιστική σημαντικότητα μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος. Hardy Weinberg ισορροπία

P

-τιμές για τον πληθυσμό ελέγχου ήταν (HSD3B2_23 rs1417608 ΝΗ = 0.46e-19, rs1341015 TX = 0,38, GATA3_23 = 0,005, CD81_04 = 0.45, PMS1_26 = 0.10, NBS1_01b = 0,66, IRF3_01 = 0.30, IL6_01 = 0,24, COMT_28b = 0,003, APOB_07 = 0,09, PTGS2_05 = 0,79, ABCC4_04 = 0.50).

η

Δοκιμάσαμε για την απόδειξη της διαστρωμάτωσης πληθυσμού που χρησιμοποιεί το σύνολο των 1.421 SNPs που αναλύθηκαν στην παρούσα μελέτη . Ένα οικόπεδο Q-Q Συγκρίνοντας την παρατηρήθηκε στο Ρ αναμένεται

-τιμή κατανομή δείχνει ότι ο πληθυσμός διαστρωμάτωση είναι αμελητέα για αυτή τη μελέτη (Εικόνα S2). Υπολογίσαμε το συντελεστή πληθωρισμού γονιδίωμα (λ) να είναι 1,05 (95% CI 0,92 – 1,08) [29].

Συζήτηση

Παρατηρήσαμε ότι η γενετική παραλλαγή στο 3’UTR όμορη περιοχή της η ρύθμιση του γονιδίου της ορμόνης 3-βήτα-υδροξυστεροειδούς δεϋδρογενάσης τύπου 2 (

HSD3B2

) συσχετίστηκε με σχεδόν διπλάσια αύξηση του κινδύνου καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Αυτό SNP είναι σχετικά διαδεδομένη στον πληθυσμό, με την παραλλαγή αλληλόμορφα ανιχνεύεται σε περισσότερο από το 30% της υπόθεσης ομάδα μας.

HSD3B

κωδικοποιεί NAD + εξαρτώμενη μικροσωμικά ένζυμα τα οποία καταλύουν τη βιοσύνθεση και την αδρανοποίηση των πολλών τύπων των στεροειδών ορμονών. Καταλύουν το σχηματισμό διϋδροτεστοστερόνης και διυδροπρογεστερόνη [30] (Εικόνα S3a). Στον προστάτη, μπορούν να αδρανοποιήσουν διυδροτεστοστερόνη, η οποία συνδέεται και διεγείρει τη μεταγραφή γονιδίων μέσω ανδρογόνα στοιχεία απόκρισης [31]. Αρκετές μελέτες έχουν συνδέσει προηγουμένως

HSD3B

πολυμορφισμών με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη και την επιθετικότητα [31], [32], [33], [34]. Συγκεκριμένα, δύο

HSD3B2

SNPs στο 3’UTR (rs1819698 και rs1538989) συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής (OR 2.66 95% CI 1.13 – 6.24) [31]. Αυτές σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη SNPs είναι υψηλής ανισορροπία σύνδεσης με καρκίνο της ουροδόχου κύστης που σχετίζεται μας πλευρίζουν SNP, rs1417608 (r

2 0,841 και 1,0, αντίστοιχα). SNP rs1538989 επηρέασε την πρόσδεση του μεταγραφικού ενεργοποιητή PU.1 σε ένα αλληλόμορφο-ειδικό τρόπο [31]. SNP rs1819698 είναι επίσης υπολογιστικά προβλέπεται να διαταράξει θέσεις δέσμευσης microRNA για miR-3658 (δέλτα 0,571). σχετικός κίνδυνος SNP μας (rs1417608) είναι επίσης σε ανισορροπία σύνδεσης με μια άλλη περιοχή miR δεσμευτική διατάραξη 3’UTR SNP, rs1361530 (r

2 0.818), το οποίο μπορεί να επηρεάσει την δέσμευση του miR-423-5p (δέλτα 0,62), ΜΙΚ 1914 * (δέλτα 0.591), και miR-3658 (δέλτα 0,571) (https://tare.medisin.ntnu.no/mirsnpscore). Αυτά τα υπολογιστικά προβλέψει σχέσεις είναι κερδοσκοπικές και λειτουργικό χαρακτηρισμό θα είναι αναγκαία για την επαλήθευση διατάραξη της δέσμευσης πειραματικά miRNA.

Το

HSD3B2

SNP που βρήκαμε σχετίζονται δεν είχε συμπεριληφθεί στις μεγάλες γονιδιώματος σε επίπεδο πάνελ σύνδεσης χρησιμοποιούνται για τις πρόσφατες μελέτες του καρκίνου της ουροδόχου κύστης [21], [35], [36]. Μια αναζήτηση για SNPs σε ανισορροπία σύνδεσης αποκάλυψε άλλων συνοδευτικών 3’ΙΙΤΡ SNPs που περιλαμβάνονται στους πίνακες Illumina SNP αναλύονται σε αυτές τις μελέτες (rs1341015, rs11805965, rs10923825). Ανάλυση των proxy rs1341015 SNP στον πληθυσμό του Τέξας ουροδόχου κύστης Μελέτης του Καρκίνου επιβεβαίωσε ένα 3-φορές υψηλότερο κίνδυνο. Η ένωση μπορεί να μην έχουν αναφερθεί στο παρελθόν, λόγω της ισχυρής σύνδεσης μεταξύ των ανδρών, και σε μη-διηθητικού καρκίνου? λαμβάνοντας υπόψη ότι, πριν από τις μελέτες σάρωσης του γονιδιώματος σε επίπεδο επικεντρώθηκε σε κύριες επιπτώσεις στους πληθυσμούς, και μερικοί είχαν μεγαλύτερο ποσοστό των επεμβατική και υψηλής όγκους κινδύνου [21], [35], [36]. Η επικράτηση καρκίνου της ουροδόχου κύστης σε άνδρες σε σχέση με τα θηλυκά αυξάνει την πιθανότητα ενός ρόλου για απορυθμισμένης επίπεδα ορμονών στην αιτιολογία αυτής της νόσου. Στις γυναίκες, η ισοτιμία σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο για καρκίνο της ουροδόχου κύστης σε σύγκριση με nulliparity, υποστηρίζει επίσης την υπόθεση ότι οι ορμόνες μπορούν να τροποποιούν τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης [37], [38]. Πρόσφατες μελέτες σε ζώα εμπλέκουν περαιτέρω ένα συγκεκριμένο ρόλο για τα ανδρογόνα και την ανδρογόνων υποδοχέων στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Συγκεκριμένα, η εξάντληση των ανδρογόνων και τον υποδοχέα ανδρογόνων προστάτευσε τα ποντίκια από την ανάπτυξη των χημικών που προκαλείται καρκινογόνος όγκους της ουροδόχου κύστης. συμπλήρωση διυδροτεστοστερόνη εν μέρει αποκατασταθεί σχηματισμό όγκων σε ανδρογόνων ποντικούς υποδοχέα [12].

Στην οδό ανοσοποιητικού-απόκρισης, παρατηρήσαμε μια αλληλεπίδραση μεταξύ των SNPs στο

GATA3

και

CD81

, έτσι ώστε οι συνδυασμένες ετερόζυγη γονότυποι παραλλαγή συσχετίστηκαν με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης. CD81 προάγει ενεργοποίηση Τ-κυττάρων, πολλαπλασιασμό, και παραγωγή IL-2 [39] (Εικόνα S3b). GATA3 είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που δεσμεύει και ενεργοποιεί τους υποδοχείς των Τ-κυττάρων άλφα και δέλτα, μεταξύ πολλών άλλων στόχων όπως ιντερλευκίνες και την ιντερφερόνη γάμμα (Σχήμα S3C). Υπερ-έκφραση της πρωτεΐνης GATA3 παρατηρήθηκε στο 67% των ουροφόρων καρκινωμάτων [40]. Οι πολυμορφισμοί GATA3 συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού [41]. Το αποτέλεσμα κίνδυνος τροποποίησης αυτών συνδέονται με το ανοσοποιητικό SNPs ενισχύει τη σημασία της ανοσολογικής απόκρισης, φλεγμονή, ή μόλυνση στην αιτιολογία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Της ουροδόχου κύστης είναι μία από τις λίγες καρκίνων με ισχυρή αποκρίσεις σε ανοσοθεραπεία. Η φλεγμονώδης απόκριση σε Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ενστάλαξη στα αποτελέσματα της ουροδόχου κύστης σε ένα αντι-ογκογόνο δράση των ουδετερόφιλων που περιλαμβάνει [42]. Επιπλέον, και άλλοι παρατηρούμε σταθερά χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης μεταξύ των χρηστών του μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) [43].

Όπως και με την ανοσολογική απόκριση SNPs, πολλές από τις άλλες αλληλεπιδράσεις που παρατηρήσαμε ανατίθενται χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης που σχετίζεται με ένα συνδυασμό ετερόζυγο γονότυπους. Αυτή η επίδραση είναι βιολογικά αληθοφανής αφού μια μέτρια τροποποίηση του αποτελέσματος μπορεί να είναι ευεργετική, ενώ οι πιο ακραίες συνέπειες που θα μπορούσαν να ανατεθούν από ομόζυγο γονότυπους παραλλαγή θα μπορούσε να είναι επιβλαβής. Μια εναλλακτική εξήγηση για την αναγνώριση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ ετεροζυγωτών είναι ένα στατιστικό θέμα δύναμη με την οποία ο συνδυασμός των δύο ομόζυγη γονότυπων παραλλαγή ήταν πολύ σπάνια στον πληθυσμό να είναι σε θέση να ανιχνεύσει τις αλληλεπιδράσεις. Λειτουργικές αναλύσεις αυτών των γονοτυπική συνδυασμούς θα χρειαζόταν για να βοηθήσει τη διαλεύκανση αυτών των επιπτώσεων.

Ο πληθυσμός με βάση το χαρακτήρα αυτής της μελέτης είναι ένα πλεονέκτημα για τις δυνατότητες γενίκευσης των αποτελεσμάτων. Περιορισμοί περιλαμβάνουν μικρό αριθμό ιδιαίτερα επεμβατική βλάβες που περιορίζουν την ικανότητά μας να αξιολογήσει τις επιπτώσεις του γονοτύπου σε αυτό το υποσύνολο των επιθετικών καρκίνων. Παρ ‘όλα αυτά, τα στοιχεία μας δείχνουν νέα SNP-SNP και SNP-φύλων αλληλεπιδράσεις που τροποποιούν τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Συγκεκριμένα, μια διαδεδομένη SNP συνοδευτικά του ρυθμιστικού γονιδίου της ορμόνης

HSD3B

συνδεόταν με μια μεγαλύτερη από δύο φορές αυξημένο κίνδυνο στους άνδρες. Η διαπίστωση αυτή επιβεβαιώθηκε με επιτυχία από ένα SNP πληρεξούσιο στον πληθυσμό του Τέξας ουροδόχου κύστης μελέτη για τον καρκίνο και την περαιτέρω επικύρωση θα εξασφαλιστεί η δυνατότητα εφαρμογής αυτών των πιθανών γενετικών δεικτών πριν από την κλινική χρήση. Η παρατήρηση αυτή προσθέτει υποστήριξη στη θεωρία ότι ορμόνη απορρύθμισης μπορεί να είναι σημαντική στην αιτιολογία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Ο εντοπισμός των ορμονών απορρύθμιση ως νέο αιτιώδης παράγοντας για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης μπορεί να οδηγήσει σε νέες στρατηγικές πρόληψης στο μέλλον. Γενετική γονίδια ευαισθησίας μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες για υποπληθυσμών υψηλού κινδύνου οι οποίοι θα ωφελούνταν από τον έλεγχο στρατηγικών για τον εντοπισμό όγκων της ουροδόχου κύστης σε πρώιμο στάδιο. δείκτες ευαισθησίας μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να καθοδηγήσει τη ρύθμιση των ορίων στο DNA επιβλαβείς παράγοντες στο περιβάλλον και στο χώρο εργασίας που είναι προστατευτικά των πιο ευαίσθητα άτομα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Στατιστική επίστασης Δίκτυα δείχνει τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Τα πλεονεκτήματα των κύριων αποτέλεσμα και ζεύγη αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας αμοιβαίας ενημέρωσης και πληροφόρησης αύξηση της εντροπίας που βασίζεται σχετίζονται με κάθε SNP και κάθε συνδυασμού κατά ζεύγη των SNPs. SNP γενότυποι πρότυπο σύμφωνα με την αύξηση της δόσης παραλλαγή αλληλόμορφου (0 = άγριου τύπου, 1 = ετερόζυγο, 2 = ομόζυγο παραλλαγή). Τα αποτελέσματα απεικονίζονται σε διαγράμματα του δικτύου. δοκιμών μεταθέσεων (1000 φορές) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της στατιστικής σημαντικότητας του κάθε ζεύγους SNPs. Κάθε κόμβος αντιπροσωπεύει ένα SNP και το μέγεθός του υποδηλώνει την κύρια δράση της. Το πλάτος μιας ακμής που συνδέει δύο SNPs δηλώνει ζεύγη δύναμη της αλληλεπίδρασής τους. Γραφήματα που παρουσιάζονται αντιπροσωπεύουν τα κορυφαία αλληλεπιδράσεις που έχουν μια δοκιμή μετάθεση

P

& lt? 0.02: S1a. δίκτυο επιδιόρθωση του DNA, S1b. Ανοσοποιητικό δίκτυο, S1c. . Μεταβολισμός δίκτυο

doi: 10.1371 /journal.pone.0051301.s001

(JPG)

Εικόνα S2.

Q-Q οικόπεδο

P

-τιμές. Ως τεστ για τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού, συγκρίναμε την παρατηρούμενη κατανομή των

P

-τιμές από την ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης (y-άξονα) στο ότι αναμένονται με τη μηδενική κατανομή (άξονας x)

doi.: