Αφηρημένο

Ιστορικό και στόχος

Η υπερέκφραση του COX-2 έχει αποδειχθεί να συμβάλλει στην προώθηση του όγκου και την καρκινογένεση μέσω διέγερσης του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, αναστέλλοντας την απόπτωση και την ενίσχυση της ικανότητας εισβολής των καρκινικών κυττάρων. μόρια που σχετίζονται με απόπτωση είναι δυνητικοί προγνωστική δείκτες για την επιβίωση και την τοξικότητα στη θεραπεία πλατίνα. Η παρούσα μελέτη στοχεύει στη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και της εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

Υλικά και Μέθοδοι

διακόσια δώδεκα ασθενείς με ανεγχείρητο σταδίου IIIB-IV NSCLC έλαβαν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής μεταξύ του 2007 και του 2009 είχαν προσληφθεί σε αυτή τη μελέτη. Τέσσερις λειτουργικές πολυμορφισμών COX-2 γονότυπου με μεθόδους που βασίζονται στην PCR πολυμορφισμού μήκους θραυσμάτων περιορισμού (RFLP).

Αποτελέσματα

Η συχνότητα του βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα ήταν σημαντικά υψηλότερη σε G φορείς αλληλόμορφο των COX-2 rs689466 (-1195G /Α) πολυμορφισμού σε σύγκριση με το αγρίου τύπου ομοζυγώτες ΑΑ (τιμή Ρ = 0,008? αναλογία πιθανοτήτων, 2,47? εμπιστοσύνης 95% εσωτερική, 1,26 – 4,84) και η σημασία υπήρχε ακόμη μετά τη διόρθωση Bonferroni. Στατιστικώς σημαντική διαφορά βρέθηκε επίσης σε βαθμό 3 ή 4 λευκοπενία (τιμή Ρ = 0,010? OR = 2,82? 95% CI = 1.28 – 6.20). Καμία άλλη σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ γονότυπου και τοξικότητα στη μελέτη. Η ανάλυση απλότυπος έδειξε ότι η ΑΓΓ απλότυπος συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα και λευκοπενία (τιμή Ρ = 0,009? OR = 0,59? 95% CI = 0,39 – 0,88 και τιμή Ρ = 0,025? OR = 0,61? 95% CI = 0,39 – 0,94, αντίστοιχα), ενώ το GGG απλότυπος συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα και λευκοπενία (τιμή Ρ = 0,009? OR = 1,71? 95% CI = 1,14 – 2,56 και τιμή Ρ = 0.025? OR = 1,65? 95% CI = 1,06 – 2,57, αντίστοιχα)

Συμπέρασμα

η έρευνα για πρώτη φορά πρότεινε ότι ο πολυμορφισμός στην COX-2 rs689466 μπορεί να είναι ένας ισχυρός βιο. δείκτη στην πρόβλεψη σοβαρή αιματολογική τοξικότητα σε ασθενείς με NSCLC μετά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία

Παράθεση:. Zhou F, Gao G, Ren S, Li X, Y Εκείνος, Zhou C (2013) Η σύνδεσης μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμοί και αιματολογική τοξικότητα σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν χημειοθεραπεία με πλατίνα. PLoS ONE 8 (4): e61585. doi: 10.1371 /journal.pone.0061585

Συντάκτης: John D. Minna, Πολυτεχνείου της Texas Southwestern Medical Center στο Ντάλας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 14 Νοεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 11, Μαρ, 2013? Δημοσιεύθηκε: 19 Απρ., 2013

Copyright: © 2013 Zhou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η κορυφαία αιτία θανάτου από καρκίνο που σχετίζονται με τον κόσμο και NSCLC περιλαμβάνει την πιο κοινή μορφή του [1] – [2]. Οι περισσότεροι ασθενείς με NSCLC διαγιγνώσκονται σε προχωρημένα στάδια, με την πλειοψηφία των οποίων παρουσιάζει με το στάδιο ΙΙΙ ή IV της νόσου. 5-ετή επιβίωση αυτών των ασθενών παραμένει απογοητευτικά χαμηλή σε λιγότερο από 20% [2]

Οι αγωγές με βάση την πλατίνα έχουν χρησιμοποιηθεί ως πρότυπο χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [3] – [4]. ενώ οι απρόβλεπτες και μερικές φορές σοβαρές παρενέργειες, κυρίως αιματολογική τοξικότητα, να συνεχίσει να αποτελεί δυσεπίλυτο πρόβλημα. Η συχνότητα και η σοβαρότητα των τοξικοτήτων ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των ατόμων [5]. Έτσι, η αναζήτηση της πρόβλεψης δεικτών που μπορούν να εντοπίσουν τους ασθενείς που θα ωφεληθούν σημαντικά από τη χημειοθεραπεία με ελάχιστη τοξικότητα αποτελεί αναγκαία και ελπιδοφόρα δουλειά στην έρευνα για τον καρκίνο του πνεύμονα.

Οι περισσότερες ενώσεις λευκόχρυσου να προκαλέσει βλάβη στους όγκους μέσω της επαγωγής της απόπτωσης, ενώ απόπτωση είναι υπεύθυνη για τη χαρακτηριστική αιματολογική τοξικότητα, η γαστρεντερική τοξικότητα, και οι περισσότερες άλλες τοξικότητες φάρμακο [6]. Προτείνει επίσης ότι η ανάπτυξη της ανθεκτικότητας ενώσεων λευκόχρυσου θα μπορούσε να είναι το αποτέλεσμα είτε την αναστολή των αποπτωτικών γονιδίων ή ενεργοποίηση αντιαποπτωτικών γονιδίων. Οι όγκοι που είναι ανθεκτικά σε σισπλατίνη θα μπορούσε να γίνει επίσης ανθεκτικά στην επαγωγή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, ως συνέπεια της ανάπτυξης των μηχανισμών επιβίωσης κατά την διάρκεια κακοήθους μετασχηματισμού [7]. Ως εκ τούτου, μόρια που σχετίζονται με την απόπτωση είναι δυνητικοί προγνωστική δείκτες για την επιβίωση και την τοξικότητα σε θεραπεία με βάση την πλατίνα. Πρόσφατα, κασπάσης-3 (CASP3), ένα γονίδιο σχετίζονται με την απόπτωση, αναφέρθηκε ότι σχετίζεται με σοβαρή κίνδυνο αιματολογική τοξικότητα [6].

κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2), επίσης γνωστή ως προσταγλανδίνη ενδοϋπεροξειδίου συνθάσης 2 (PTGS2), είναι ένα ένζυμο κλειδί που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου και παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της απόπτωσης, η αγγειογένεση, ανοσολογική απόκριση, και εισβολή όγκου [8] – [9]. COX-2 υπερέκφραση δείχνει μειωμένη αποπτωτική επιδεκτικότητα με αυξητική ρύθμιση του Bcl-2 και η καταστολή της CASP3 και CASP9, δύο σημαντικές οικογένειες μορίων απόπτωση [10] – [11] .είναι αναφερθεί ότι η COX-2 υπερεκφράζεται σε διάφορους κακοηθειών όπως γαστρικό καρκίνωμα, καρκίνωμα του οισοφάγου, συμπεριλαμβανομένου του NSCLC, υποδεικνύοντας την εμπλοκή της στην πνευμονική ογκογένεση [12] – [14]. Αυξημένη έκφραση COX-2 συνδέεται επίσης με πιο επιθετική συμπεριφορά όγκου και χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με NSCLC [15]. Προκλινική μελέτη δείχνει ότι ταξάνια μπορεί να διεγείρουν την έκφραση του γονιδίου COX-2 και να μειώσει την αποτελεσματικότητα των αντι-καρκίνου και να εξηγήσει, τουλάχιστον εν μέρει, την τοξικότητα των φαρμάκων αυτών [16]. Επιπλέον, η υπερέκφραση της COX-2 mRNA σχετίζεται με ιονίζουσα ακτινοβολία (IR) που προκαλείται από πνευμονική φλεγμονή και την αναστολή της IR-επαγόμενη έκφραση COX-2 θα μπορούσε να είναι χρήσιμη κατά την κανονική βλάβη ιστού που προκαλείται από ακτινοβολία [17].

Αρκετές λειτουργικές πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) που έχουν ταυτοποιηθεί στο γονίδιο της COX-2 μπορεί να συμβάλλει σε διάφορες δραστηριότητες γονιδιακή έκφραση ή ένζυμο [18] – [19]. Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι η COX-2 πολυμορφισμό του γονιδίου μπορεί να είναι μια πιθανή προγνωστική δείκτη για την επιβίωση στον τοπικά προχωρημένο ΜΜΚΠ ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χημειοραδιοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μόνη της [20]. Αν και οι ενώσεις μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών της COX-2 και τον κίνδυνο ανάπτυξης ορισμένων μορφών καρκίνου [14], [19], [21], [22] και το αποτέλεσμα επιβίωσης έχουν αναφερθεί [20], παρόμοιες μελέτες με την τοξικότητα έχουν αναφερθεί σπανίως .

σε αυτή τη μελέτη, τέσσερις υποθετικές λειτουργικό SNPs στο γονίδιο COX-2 ερευνήθηκαν. Αυτές οι SNPs περιλαμβάνουν rs689465 (-1290A /G), rs689466 (-1195G /Α), και rs20417 (-765G /C) στην περιοχή υποκινητή, η οποία αποδείχθηκε ότι επηρεάζουν την έκφραση της COX-2 [14], [23] ? rs3218625 (-1759G /Α) σε exon10, η οποία συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο αδενοκαρκινώματος γαστρικού καρδιακή [24]. Χρησιμοποιώντας δείγματα DNA που λαμβάνεται από μια σειρά ασθενών με προχωρημένο NSCLC αγωγή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ αυτών των COX-2 πολυμορφισμών και τα αποτελέσματα της τοξικότητας.

Υλικά και Μέθοδοι

προσλήψεις Ασθενών και παρακολούθηση

οι ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα σταδίου είχαν εγγραφεί στη μελέτη σε Σαγκάη πνευμονική Νοσοκομείο στη Σαγκάη της Κίνας, μεταξύ Ιανουαρίου 2007 και Δεκεμβρίου 2009. ασθενείς με ιστολογική επιβεβαίωση των NSCLC σταδίου IIIB και το στάδιο επιλέχθηκαν IV. Άλλα κριτήρια επιλεξιμότητας που περιλαμβάνονται κατάσταση απόδοσης Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-2? ηλικίας άνω των 18 χρόνια? επαρκή λειτουργία αιματολογικές (αιμοσφαιρίνη & gt? 9 g /dl, ουδετερόφιλων & gt? 1500 /mm

3, και αιμοπεταλίων & gt? 100 000 /mm

3)? επαρκή νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ρυθμό & gt? 50 ml /sec)? επαρκή ηπατική λειτουργία (χολερυθρίνη & lt? 1,5 φορές το κανονικό ανώτατο όριο, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και αλανινοαμινοτρανσφεράσης & lt? 2 φορές το κανονικό ανώτατο όριο) και μετρήσιμη νόσο. Οι ασθενείς με συμπτωματική εγκεφαλικές μεταστάσεις, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, η ανεξέλεγκτη μαζική υπεζωκοτική συλλογή και εκείνοι που προηγουμένως δεν είχαν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία. Το πρωτόκολλο διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι και Καλή κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής και εγκρίθηκε από τις επιτροπές δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Tongji Συγγενείς Σαγκάη Πνευμονική Νοσοκομείο. Η συγκατάθεση γράφτηκε και λαμβάνονται από κάθε ασθενή πριν από την έναρξη οποιασδήποτε διαδικασίας που σχετίζονται με τη μελέτη. Αυτό ήταν ένα προοπτικά συλλογή των κλινικών δεδομένων και βιολογικών δειγμάτων και αργότερα η μελέτη σχεδιάστηκε.

Τα κλινικά δεδομένα καταγράφονται συστηματικά κατά την είσοδο. Πριν από την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη συνέντευξη ιατρικό ιστορικό, φυσική εξέταση και εργαστηριακές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων ρουτίνα αιματολογικές και βιοχημικές αναλύσεις, σταδιοποίηση με ακτινογραφίες θώρακα και αξονική τομογραφία του θώρακα και την κοιλιά, και η μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου και των οστών σάρωση.

η συχνότητα του βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα εκτιμήθηκε δύο φορές την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του κύκλου 1 χημειοθεραπεία, τότε η εκτίμηση αυτή επαναλαμβάνεται μία φορά στην αρχή του κάθε κύκλου ή πριν από τη χημειοθεραπεία για την 8η ημέρα θεραπείας, σύμφωνα με το National Cancer Ινστιτούτο Common Toxicity Criteria έκδοση 3.0 (CTCAE 3.0). διαγράμματα των ασθενών εξετάστηκαν για την εξαγωγή δεδομένων σχετικά με τοξικότητες βιώσει κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία. Το χειρότερο βαθμό τοξικότητας του κάθε ασθενή σε όλους τους κύκλους χημειοθεραπείας καταγράφηκε. Οι ερευνητές δεν γνώριζαν την κατάσταση πολυμορφισμό των ασθενών

χημειοθεραπευτικά σχήματα

Όλα τα 212 ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν ακατάλληλο για χρήση και δόθηκαν πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία:. Η σισπλατίνη σε μια δόση 75 mg /m

2 ή η καρβοπλατίνη (AUC = 5) χορηγείται την ημέρα 1 σε συνδυασμό είτε με gemcitabine σε μία δόση των 1000 mg /m

2 τις ημέρες 1 και 8, ή vinorelbine 25 mg /m

2 κατά τις ημέρες 1 και 8, είτε paclitaxel, 175 mg /m

2 την ημέρα 1, ή docetaxel 75 mg /m

2 την ημέρα 1, για μέγιστο χρονικό διάστημα έξι κύκλους, μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα . Οι κύκλοι επαναλαμβάνονται κάθε τρεις εβδομάδες και όλα τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως

τροποποίηση

δόσης έγινε σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή NCCN και έγινε από το πρωτόκολλο. Εν συντομία, αν εμφανιστεί τοξικότητα μεγαλύτερη από 3ου βαθμού τοξικότητας μη-αιματολογικές (εκτός από τη ναυτία και έμετο) και βαθμού 4 τοξικότητα αιματολογίας, ουδετεροπενία χωρίς εμπύρετη διαρκεί περισσότερο από 7 ημέρες, ή εμπύρετη ουδετεροπενία ή λοίμωξη και /ή θρομβοπενία που σχετίζονται με αιμορραγία, η δόση των κυτταροτοξικών παραγόντων στον επόμενο κύκλο μειώθηκε κατά 25%. Η ταυτόχρονη υποστηρικτική θεραπεία, όπως ερυθροποιητικούς παράγοντες ή κοκκιοκυττάρων παράγοντες διέγερσης αποικιών, επετράπη σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας κατευθυντήριων γραμμών [25].

συλλογής του DNA και του γονότυπου

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από 5 mL δείγμα αίματος που συλλέχθηκε από κάθε ασθενή κατά την πρόσληψη. Γονότυποι προσδιορίστηκαν με βάση την PCR μήκους θραύσματος περιορισμού πολυμορφισμού (RFLP-PCR). Τα ζεύγη εναρκτήρα PCR χρησιμοποιήθηκε για να ενισχύσει την περιοχή της COX-2 προαγωγό που περιέχει rs689465 (-1290A /G), rs689466 (-1195G /Α), rs20417 (-765G /C) και rs3218625 (-1759G /Α). Οι αλληλουχίες των εκκινητών είναι ως ακολούθως: 1290F5′-caggttttatgctgtcattttcc-3 ‘/1290R5’ = -tagtgctcagggaggagcat-3 ‘, 1195F5′-ccctgagcactacccatgat-3 /1195R5′-gcccttcataggagatactgg-3’, 765F5′-tattatgaggagaatttacctttcgc-3′/765R5′-gctaagttgctttcaacagaagaaat-3′and1759F5′-tgttctcctgcctactggaagc-3′/1759R5′-ctgttgcggagaaaggagtcat-3′.

The εκκινητές και οι συνθήκες αντίδρασης που περιγράφονται στην προηγούμενη έκθεσή μας [26]. Γονότυποι επιβεβαιώθηκαν με άμεση αλληλούχιση του DNA των προϊόντων PCR. Ένα 10% τυφλό, τυχαίο δείγμα συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν ο γονότυπος δύο φορές από διαφορετικά πρόσωπα και η επαναληψιμότητα ήταν 100%.

Στατιστικά ανάλυση

έκβαση Τοξικότητα σε κάθε ομάδα διχοτομήθηκε από την παρουσία ή απουσία βαθμού 3 ή 4 τοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρώτης γραμμής. Οι συσχετίσεις μεταξύ κάθε γενετικό πολυμορφισμό και βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα εκτιμήθηκαν με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα τους εμπιστοσύνης 95% (95% CI), που υπολογίστηκαν με την άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης. Ρύθμιση συμεταβλητές ήταν κατάστασης απόδοσης, το φύλο, το κάπνισμα, ιστολογία, στάδιο, θεραπεία με ακτινοβολία, ο αριθμός των κύκλων χημειοθεραπείας που έλαβε κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπεία, την παραλαβή των ταξάνες και τον τύπο του λευκόχρυσου του παράγοντα (σισπλατίνη έναντι καρβοπλατίνη). Δοκιμές για τάση έγιναν με τη συμπερίληψη γονότυπους ως τακτικό μεταβλητή στα μοντέλα παλινδρόμησης. Hardy-Weinberg ισορροπία ελέγχθηκε με τη δοκιμασία Pearson Chi-Square (

X

2). Αλληλόμορφο και γονότυπο συχνότητες, η ισορροπία Hardy-Weinberg, η ανάλυση ανισορροπίας σύνδεσης, απλοτύπων και των συχνοτήτων τους διεξήχθησαν σε απευθείας σύνδεση, χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα SHEsis λογισμικό, το οποίο είναι διαθέσιμο σε https://analysis.bio-x.cn [27], [28]. Για κάθε γονίδιο, η διόρθωση Bonferroni έγινε για την αξία του Ρ. Όλες οι τιμές Ρ που αναφέρθηκαν ήταν διπλής όψης, και το επίπεδο των 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις χρησιμοποιήθηκε το SPSS, έκδοση 17.0.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και την τοξικότητα των αποτελεσμάτων

Ένα σύνολο 212 ασθενών με προχωρημένο στάδιο NSCLC εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 60 έτη (εύρος, 33-77 ετών). Των θεμάτων, 153 (72,1%) ήταν άνδρες. Όλοι οι ασθενείς είχαν προχωρήσει ανεγχείρητο όγκων, στην οποία 73 (34,4%) με το στάδιο IIIB, και 139 (65,6%) με το στάδιο IV της νόσου. Σύμφωνα με τους τύπους καρκινικών κυττάρων, αδενοκαρκίνωμα ήταν η συνηθέστερη ιστολογία (n = 117, 55,2%), ακολουθούμενη από 62 (29,2%) καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων και 33 (15,6%) adenosquamocarcinoma. Όλοι οι ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 1 ή 0. Υπήρχαν 120 (56,6%) καπνιστές και 92 (43,4%) μη-καπνιστές. Κανένας ασθενής δεν έχει λάβει οριστική θώρακα ακτινοθεραπεία, ενώ 38 (17,9%) ασθενείς που ακτινοβολείται ως παρηγορητική θεραπεία για την ανακούφιση των συμπτωμάτων που προκαλούνται από απόφραξη των αεραγωγών ή πόνο από μεταστάσεις στα οστά. Η πλειοψηφία των ασθενών (n = 146, 68,9%) έλαβαν 3 ή περισσότερους κύκλους χημειοθεραπείας κατά την διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπεία, ενώ το 66 (31.1%) ασθενείς έλαβαν 2 ή λιγότερο κύκλους χημειοθεραπείας. Ο Πίνακας 1 δείχνει τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών.

Η

Για την COX-2 A /G πολυμορφισμός στο rs689465, 178 (84,0%) ασθενείς ήταν ομοζυγώτες του Α /Α γονότυπος, ενώ 31 ( 14,6%) ήταν ετερόζυγοι παραλλαγή ομοζυγώτες A /G και 3 (1,4%) ήταν G /G. Για την COX-2 rs689466 πολυμορφισμό, 67 (31.6%) ασθενείς ήταν ομοζυγώτες του /Α γονότυπος A, ενώ το 99 (46,7%) ήταν ετερόζυγοι A /G και 46 (21,7%) ήταν ομοζυγώτες παραλλαγή G /G. Για την COX-2 rs3218625 πολυμορφισμός, 207 (97,6%) ασθενείς είχαν την αναφορά G /G γονότυπο, ενώ 5 (2,4%) ήταν A /G. Για την rs20417 πολυμορφισμού της COX-2, 195 (92,0%) ασθενείς ήταν ομοζυγώτες με γονότυπο G /G, ενώ 16 (7,5%) ήταν ετερόζυγοι A /G και 1 (0,5%) ήταν ομοζυγώτες παραλλαγή C /C. Όλες οι κατανομές γονότυπου ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία (Ρ & gt? 0,05).

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. 150 (70,8%) έλαβαν γεμσιταβίνη και σισπλατίνη /σχήματα καρβοπλατίνη (GP ή GC), 42 (19,8%) έλαβαν βινορελβίνη συν σισπλατίνη /καρβοπλατίνη (NP ή NC) και 20 (9,4%) δόθηκαν docetaxel /taxel συν σισπλατίνη /καρβοπλατίνη ( DP ή DC? ΡΡ ή PC). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κατανομής των θεραπευτικών σχημάτων και ομάδα πολυμορφισμό. Ο Πίνακας 2 δείχνει την αναλυτική κατανομή των θεραπευτική αγωγή από την ομάδα πολυμορφισμό.

Η

Όλα τα τοξικότητα της χημειοθεραπείας σχετίζονται καταγράφηκαν σε κάθε κύκλο θεραπείας. Τα ποσοστά εμφάνισης όλων βαθμού 3 και 4 τοξικότητες φαίνονται στον Πίνακα 3. Ογδόντα δύο ασθενείς (38,7%) έπασχαν από βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα, από τους οποίους 58 (27,4%) είχαν βαθμού 3 ή 4 λευκοπενία, 26 (12,3%) βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενία, 8 (3,8%) βαθμού 3 ή 4 αναιμία. Είκοσι οκτώ (13,0%) ασθενείς παρουσίασαν βαθμού 3 ή 4 γαστρεντερική τοξικότητα. Επιπλέον, είκοσι τρεις ασθενείς (10,8%) και δέκα ασθενείς (4,6%) υπέφεραν από αλωπεκία (οποιουδήποτε βαθμού) και 3 ή 4 καρδιακή τοξικότητα, αντίστοιχα. Δεν υπήρχαν ασθενείς που εμφάνισαν περισσότερες από μία κατηγορίες των τοξικότητες.

Η

Σύνδεσης μεταξύ της COX-2 πολυμορφισμών και βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα

λογιστικής παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε για να αποκαλύψει τη σύνδεση μεταξύ των COX-2 πολυμορφισμών και την έκβαση των ασθενών. Η συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών και τοξικότητα φαίνεται στον Πίνακα 4.

Η

Η συχνότητα εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα (44,8%) ήταν σημαντικά υψηλότερο σε G φορείς αλληλόμορφο του COX-2 rs689466 πολυμορφισμό (Ρ = 0,008? OR = 2,47? 95% CI = 1,26 – 4,84? η σημασία παρέμεινε μετά τη διόρθωση Bonferroni (P = 0,024)? Bold στον πίνακα 4.) σε σύγκριση με εκείνους με άγριου τύπου ομοζυγώτες ΑΑ (25,4%). Όταν θεωρήθηκε μόνο σοβαρή τοξικότητα λευκοπενία, στατιστικά σημαντική διαφορά βρέθηκε επίσης σε rs689466 πολυμορφισμό πραγματοποιείται με τη συχνότητα των διαφορετικών γονότυπων και εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 λευκοπενία (P = 0,010? OR = 2,82? 95% CI = 01.28 έως 06.20? Ο σημασία παρέμεινε μετά τη διόρθωση Bonferroni (Ρ = 0,030)? Bold στον πίνακα 4). Ανάλυση του βαθμού 3 ή 4 θρομβοπενία ή αναιμία τοξικότητας δεν αποκάλυψαν καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με rs689466 πολυμορφισμό. Καμία άλλη σημαντική σχέση μεταξύ γονότυπου και μη-αιματολογική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε αυτό το πολυμορφισμό.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η παραλλαγή AG και ΑΑ γονότυπους του rs3218625 πολυμορφισμού έδειξαν μια τάση να συνδέονται με υψηλό κίνδυνο αναιμίας σε σύγκριση με ο γονότυπος GG (Ρ = 0,045? OR = 16,55? 95% CI = 0,67 – 86,75), ωστόσο, η σημασία χάνεται μετά τη διόρθωση Bonferroni (Ρ = 0,135, πίνακας 4). δεν υπήρχε άλλη σημαντική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου του κάθε βαθμού 3 ή 4 τοξικότητα και rs689465 και rs20417 πολυμορφισμών (Πίνακας 4).

απλότυπος ανάλυση

ζεύγη ανισορροπίες στη σύνδεση για τα τέσσερα SNPs παρουσιάζονται αντίστοιχα . rs689466, rs3218625 και rs20417 πολυμορφισμοί ήταν σε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης μεταξύ τους και ως εκ τούτου σχηματίζεται ένα μπλοκ απλότυπος. Οι δύο πιο κοινές απλοτύπων, ΑΓΓ και GGG (της τάξης των rs689466, rs3218625 και rs20417), βρέθηκαν να αντιπροσωπεύουν το 94,6% του πληθυσμού της μελέτης. Παγκόσμια δοκιμή βαθμολογία έδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές στην κατανομή συχνοτήτων απλότυπου και της εμφάνισης βαθμού 3 ή 4 αιματολογική και η τοξικότητα λευκοπενία (παγκόσμια X

2 = 6.74, df = 1, p = 0,009 και παγκόσμια X

2 = 5.02 , df = 1, p = 0,025, αντίστοιχα, Bold στον πίνακα 5). Το ΑΓΓ απλότυπος συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα και λευκοπενία (P = 0,009? OR = 0,59? 95% CI = 0,39 – 0,88 και P = 0,025? OR = 0,61? 95% CI = 0,39 – 0,94 , αντίστοιχα), ενώ η GGG απλότυπος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα και λευκοπενία (Ρ = 0,009? OR = 1,71? 95% CI = 1,14 – 2,56 και Ρ = 0,025? OR = 1,65? 95% CI = 1,06 – 2,57, αντίστοιχα). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ άλλων απλοτύπων και 3 ή 4 τοξικότητες παρατηρήθηκε (Πίνακας 5).

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε αν πολυμορφισμοί της COX-2 που σχετίζονται με αυξημένη τοξικότητα σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC αγωγή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Βρήκαμε ότι οι ασθενείς που φέρουν τουλάχιστον μία παραλλαγή της COX-2 rs689466 G αλληλόμορφο (AG ή GG) συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 αιματολογική και λευκοπενία τοξικότητα.

Η COX-2 είναι μια επαγόμενη μορφή του ενζύμου και εκφράζει κυρίως σε απόκριση σε φλεγμονώδη ερεθίσματα όπως κυτοκίνες ή αυξητικούς παράγοντες και προκαλεί την παραγωγή των προσταγλανδινών που υποστηρίζουν τη φλεγμονώδη διαδικασία [13]. Σε σχέση με την ακτινοβολία που προκαλείται από στοματική βλεννογονίτιδα, έχει αποδειχθεί ότι η έκφραση COX-2 σε χάμστερ αυξημένη απόκριση τους σε στοχευμένες ακτινοβολία μετά από τραυματισμό ακτινοβολία [29]. Η έκφραση της COX-2 συνδέεται επίσης με μικρό τραυματισμό που προκαλείται από ακτινοβολία εντέρου [30] και της πνευμονικής φλεγμονής [17]. Επιπλέον, εκλεκτικός αναστολέας της COX-2 μπορεί να προστατεύσει τους φυσιολογικούς ιστούς με μείωση της οξείας φλεγμονής και ίνωσης όταν χορηγείται με ακτινοβολία [31], [32]. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ της έκφρασης του COX-2 και την τοξικότητα που προκαλείται από χημειοθεραπεία δεν έχει αναφερθεί ακόμα.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι SNPs σε COX-2 προαγωγού μπορεί να μεταβάλλει τη λειτουργία του ενζύμου COX-2 με διαφορική ρύθμιση της έκφρασης COX-2. Ο πολυμορφισμός rs689466 τοποθετεί στην περιοχή του υποκινητή της COX-2, το οποίο περιέχει διάφορα βασικά cis-ενεργά ρυθμιστικά στοιχεία και έχει αποφασιστική ρόλους στη ρύθμιση του COX-2 μεταγραφή [23], [33]. COX-2 rs689466 θα μπορούσε να επηρεάσει τη μεταγραφή του γονιδίου και σταθερότητα mRNA, ρυθμίζουν φλεγμονώδη απόκριση και συνεπώς συμβάλλουν στην ατομική διακύμανση στην ευαισθησία σε καρκίνους. Zhang et al. ανέφεραν ότι rs689466 αλλαγή δημιούργησε ένα μεταγραφικό παράγοντα c-μυελοβλάστωσης (c-ΜΥΒ) θέση πρόσδεσης και εμφανίζεται μια υψηλότερη δραστικότητα προαγωγέα. Ο γονότυπος rs689466 ΑΑ αύξησε σημαντικά την έκφραση των επιπέδων COX-2 mRNA σε σύγκριση με το γονότυπο GG [14].

C-ΜΥΒ είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που ασχολούνται με το αιμοποιητικό σύστημα και παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην κυτταρική ανάπτυξη , διαφοροποίηση, κακοήθη μετασχηματισμό και την επιβίωση με στόχευση μια ποικιλία γονιδίων [34]. Οι μελέτες δείχνουν ότι η οδηγία διαφοροποίηση των ερυθροειδών, μυελοειδών, μεγακαρυοκυτταρική προγόνους σχετίζεται με το επίπεδο της έκφρασης του C-ΜΥΒ [35] – [37].

Ως εκ τούτου, προτείνεται ότι η διακύμανση ακολουθία που δημιουργεί η θέση σύνδεσης c-ΜΥΒ, όπως COX-2 rs689466 πολυμορφισμό, μπορεί να μεταβάλλει το επίπεδο και την ειδικότητα της γονιδιακής μεταγραφής. Υποθέσαμε ότι η ένωση του COX-2 γονότυπων με αυξημένο κίνδυνο βαθμού 3 ή 4 αιματολογική τοξικότητα και λευκοπενία μπορούσε να αποδοθεί σε κέρδος της λειτουργίας του γονιδίου που προκύπτει από τον προαγωγό SNPs. Μια άλλη λογική εξήγηση είναι ότι rs689466 AA ομόζυγο αυξάνει την έκφραση της COX-2 mRNA και ενισχύει την μεταγραφική δραστικότητα του COX-2, προκαλώντας έτσι μείωση της απόπτωσης και μειώνει περαιτέρω τον κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας, η οποία επιβεβαιώθηκε από μια άλλη μελέτη [6] . Ενώ η αιτιολογία και ο μηχανισμός αυτών των αποτελεσμάτων είναι άγνωστες, περαιτέρω πειράματα πρέπει ακόμη να αποκαλύψει τις λεπτομερείς μοριακοί μηχανισμοί.

προηγούμενες κλινικές μελέτες έχουν υποδείξει την έκφραση της COX-2 ως προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση σε ασθενείς με NSCLC [ ,,,0],15], [38]. Στη μελέτη των Edelman et al, ασθενείς με προχωρημένο NSCLC εκφράζουν μέτρια έως υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης COX-2 είχε χειρότερη επιβίωση από εκείνους με χαμηλότερα επίπεδα έκφρασης [38]. Groen et al. ανέφεραν ότι η υψηλή έκφραση της COX-2 με καλύτερη PS και αδενοκαρκίνωμα συσχετίστηκε με καλύτερη επιβίωση [39]. Οι λίγες μελέτες έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής σχετικά με τη σχέση μεταξύ της COX-2 rs689466 πολυμορφισμό και κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με NSCLC. Nan Bi et al. εξέτασε πέντε λειτουργικές πολυμορφισμών COX-2 και πρότεινε ότι μόνο COX-2 rs689466 πολυμορφισμού ήταν μια πιθανή προγνωστική δείκτη για την επιβίωση στον τοπικά προχωρημένο ασθενείς με NSCLC αγωγή με χημειοραδιοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μόνη της και τους γονότυπους GA και GG συσχετίζονταν σημαντικά με καλύτερη συνολική επιβίωση και με μεγαλύτερη πρόοδος-free επιβίωση σε σύγκριση με το γονότυπο ΑΑ rs689466 [20]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη που περιλάμβανε 231 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα πρότεινε, επίσης, ότι η COX-2 rs689466 μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα [40].

Όλες οι μελέτες που παρουσιάζονται παραπάνω, συμπεριλαμβανομένων δική μας, προτείνουν ότι η COX-2 rs689466 πολυμορφισμό παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου και θα μπορούσε να είναι ένας χρήσιμος μοριακός δείκτης του κινδύνου καρκίνου, πρόγνωση, απόκριση στη θεραπεία και την τοξικότητα.

Ωστόσο, η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, η θεραπεία ετερογένεια, δηλαδή διαφορετικές αγωγές συνδυασμού και η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να επηρεάσουν το αποτέλεσμα. Ωστόσο, όλες οι εξόχως απόκεντρες περιοχές και 95% ΠΙ είχε ρυθμιστεί από τους τύπους των θεραπευτικών σχημάτων, συμπεριλαμβανομένων σισπλατίνη έναντι καρβοπλατίνη, ταξάνες έναντι μη-ταξάνες και τον αριθμό των κύκλων χημειοθεραπείας που έλαβε κατά τη διάρκεια της πρώτης γραμμής θεραπεία στο μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, έτσι το δυναμικό σύγχυση παράγοντες ελαχιστοποιήθηκαν. Δεύτερον, στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι η COX-2 rs689466 παραλλαγή Α συχνότητα αλληλόμορφο ήταν παρόμοια με τα στοιχεία που έχει δημοσιευθεί στην κινεζικού πληθυσμού [14], [20], αλλά αυτό SNP είναι εθνοτική συγκεκριμένη σχέση με Καυκάσου [21], [40], έτσι τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να επικυρωθεί μεταξύ διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών. Τέλος, προηγούμενες μελέτες απέτυχαν να δείξουν κάποια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της COX-2 έκφρασης και την τοξικότητα. Μετά την εξέταση αυτών των άρθρων προσεκτικά, θεωρούμε ότι επικεντρώθηκε κυρίως στο ρόλο των COX-2 στην ανάπτυξη του καρκίνου, της επιδημιολογίας και της πρόβλεψης ρόλο για την επιβίωση [12], [13], [15], [38], [39]. Αντ ‘αυτού, η μελέτη μας επέλεξε να επικεντρωθεί μόνο για την τοξικότητα σχετίζονται με τα ναρκωτικά, κυρίως αιματολογική τοξικότητα, καθώς και τη σχέση μεταξύ τοξικότητας και COX-2 πολυμορφισμούς, δεν την έκφραση της COX-2. Περαιτέρω προοπτικές μελέτες επικύρωσης θα πρέπει να διενεργείται με αναπαράγουν τα ευρήματα.

Η μελέτη μας έχει επίσης αρκετά δυνατά. Έχουμε αξιολογήσει τη βαθμολόγηση των τοξικότητες, σύμφωνα με το National Cancer Institute Common Toxicity Criteria έκδοση 3.0 μεταξύ τους κλινικούς γιατρούς συνολικά. Ένας σχετικά μεγάλος αριθμός των ασθενών με προχωρημένο NSCLC που λαμβάνουν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία διεξήχθησαν ανεξάρτητα, χωρίς τη γνώση της κατάστασης πολυμορφισμού που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο ίδιο νοσοκομείο. Φαίνεται ότι η ανακάλυψή μας δεν είναι πιθανό να έχουν ληφθεί από την τύχη.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι η COX-2 πολυμορφισμός θα μπορούσε να προβλέψει τα αποτελέσματα της τοξικότητας σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο NSCLC αντιμετωπίζονται με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Βρήκαμε ότι ο πολυμορφισμός rs689466 συσχετίστηκε με σοβαρή αιματολογική και τον κίνδυνο τοξικότητας λευκοπενία.

Συμπέρασμα

Η έρευνα για πρώτη φορά πρότεινε ότι ο πολυμορφισμός στην COX-2 rs689466 μπορεί να είναι ένας ισχυρός βιο-δείκτη στην πρόβλεψη σοβαρή αιματολογική τοξικότητα σε ασθενείς με NSCLC μετά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε τους εθελοντές μας για την αιμοδοσία και τους συνεργάτες τους για τη συλλογή των δειγμάτων αίματος και των πληροφοριών.