Αφηρημένο

Η σχέση μεταξύ της φλεγμονής και του καρκίνου είναι καθιερωμένη σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Πραγματοποιήσαμε μια μελέτη συσχέτιση μεταξύ 886 παραλλαγές φλεγμονωδών γονιδίων και του κινδύνου καρκίνου της ουροδόχου κύστης σε 1.047 περιπτώσεις και 988 μάρτυρες από την ισπανική καρκίνο της ουροδόχου κύστης (SBC) /EPICURO Μελέτη. Μια προκαταρκτική διερεύνηση με την ευρέως χρησιμοποιούμενη μονομεταβλητών προσέγγιση της λογιστικής παλινδρόμησης δεν διαπίστωσε καμία σημαντική SNP μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Εφαρμόσαμε δύο ακόμη πιο ολοκληρωμένη μεθόδους για να συλλάβει την πολυπλοκότητα της γενετικής προδιάθεσης καρκίνου της ουροδόχου κύστης: Μπεϋζιανή Όριο LASSO (BTL), μια μέθοδο τακτοποιημένη παλινδρόμησης, και AUC-Random Forest, έναν αλγόριθμο μηχανικής μάθησης. Και οι δύο προσεγγίσεις εξερευνήσετε την από κοινού δράση των δεικτών. ανάλυση BTL εντόπισε μια υπογραφή 37 SNPs σε 34 γονίδια που δείχνουν μια συσχέτιση με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. AUC-RF εντόπισε μια βέλτιστη προβλεπτική υποσύνολο των 56 SNPs. 13 SNPs ταυτοποιήθηκαν με τις δύο μεθόδους στο σύνολο του πληθυσμού. Χρησιμοποιώντας τους πόρους από τη μελέτη του Τέξας καρκίνο της ουροδόχου κύστης ήμασταν σε θέση να αναπαράγουν το 30% των SNPs αξιολογηθεί. Οι συσχετίσεις μεταξύ των φλεγμονωδών SNPs και καρκίνου της ουροδόχου κύστης, επανεξετάστηκαν μεταξύ των μη-καπνιστές να εξαλείψει τις συνέπειες του καπνού, ένα από τα ισχυρότερα και πιο διαδεδομένη περιβαλλοντικός παράγοντας κινδύνου για αυτό τον όγκο. Ένα 9 SNP-υπογραφή ανιχνεύθηκε από BTL. Εδώ αναφέρουμε, για πρώτη φορά, ένα σύνολο SNP σε φλεγμονώδεις γονίδια που συνδέονται από κοινού με τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Τα αποτελέσματα αυτά υπογραμμίζουν τη σημασία της πολύπλοκης δομής της γενετικής προδιάθεσης που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου

Παράθεση:. De Maturana EL, Ye Υ, Calle ML, Rothman Ν, Urrea V, Κογεβίνας M, et al. (2013) Εφαρμογή των Multi-SNP Προσεγγίσεις Bayesian LASSO και AUC-RF για να ανιχνεύσει κυριότερες συνέπειες Φλεγμονώδεις-Gene παραλλαγές που σχετίζονται με καρκίνο της ουροδόχου κύστης Κινδύνου. PLoS ONE 8 (12): e83745. doi: 10.1371 /journal.pone.0083745

Επιμέλεια: Chuhsing Kate Χσιάο, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Ταϊβάν, Ταϊβάν

Ελήφθη: 25 Ιουνίου του 2013? Δεκτές: 7 Νοεμ του 2013? Δημοσιεύθηκε: 31 Δεκεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 de Maturana et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (G03 /174, 00/0745, PI051436, PI061614, PI09-02102, G03 /174 και η Σάρα Borrell υποτροφία για να ELM) και το Υπουργείο Επιστημών και Καινοτομίας (MTM2008 -06.747-C02-02 και FPU απονομή υποτροφίας για VU), την Ισπανία? AGAUR-Generalitat de Catalunya (Grant 2009SGR-581)? Fundacióla Maratóde TV3? Κόκκινο Temática de Investigación Cooperativa en καρκίνου (RTICC)? Asociación Española Contra el Καρκίνου (AECC)? ΕΕ-FP7-201663? και RO1- CA089715 και CA34627? το ισπανικό Εθνικό Ινστιτούτο Βιοπληροφορικής (www.inab.org)? και από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Τμήματος Επιδημιολογίας Καρκίνου και Γενετικής, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ. υποστήριξη MD Anderson για το έργο αυτό περιλαμβάνονται U01 CA 127 615 (XW)? R01 CA 74880 (XW)? P50 CA 91846 (XW, CPD)? ταμείο πρόεδρος Μπέττυ Β Marcus στην πρόληψη του καρκίνου (XW)? UT Research Trust Fund (XW) και R01 CA 131335 (JG). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου της ουροδόχου κύστης (π.Χ.) είναι η πέμπτη πιο συχνή νεοπλασία από την άποψη της επίπτωσης στις βιομηχανικές χώρες αντιπροσωπεύουν περίπου το 5-7% και 2-2,5% των νεοδιαγνωσθέντων κακοηθειών σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα. BC είναι μία από τις πιο διαδεδομένες καρκίνους λόγω χρόνιας φύσης της [1]. Καπνός και επαγγελματική έκθεση σε αρωματικές αμίνες είναι οι δύο καλύτερες καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου για το περιβάλλον [2], [3]. Επιπλέον, ισχυρές ενδείξεις για την επίδραση των κοινών γενετικών παραλλαγών για την ανάπτυξη π.Χ. έχει αποκτηθεί τα τελευταία χρόνια [4], [5]. Γενετική ευαισθησία σε BC έχει ερευνηθεί σε σχέση με γονίδια που κωδικοποιούν ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών, απόπτωση, τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση και φλεγμονή [4]. Όσον αφορά την τελευταία διαδικασία, υπάρχουν ενδείξεις ότι φλεγμονώδη κύτταρα, προφλεγμονωδών κυτοκινών, και χημειοκινών συμβάλλουν στην ανοσοκαταστολή, την ανάπτυξη του καρκίνου, και η εξέλιξη [6]. Μια σχέση μεταξύ χρόνιας φλεγμονής και BC υποστηρίζεται από τις ενώσεις που βρέθηκαν μεταξύ των

Schistosoma haematobium

και ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα [7], και λιγότερο με συνέπεια, μεταξύ ουροθηλιακά καρκίνωμα και άλλα είδη λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος [8]. Επιπλέον, η προστατευτική επίδραση της μακροχρόνιας χρήσης των μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα που παρατηρήθηκαν σε ορισμένες μελέτες ασθενών-μάρτυρες υποστηρίζει ένα ρόλο φλεγμονής σε αυτού του καρκίνου [9], [10].

Πιο ένωση μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ανίχνευση των σημαντικών επιπτώσεων με τη χρήση ενός αλληλόμορφους ή γονότυπο με βάση δοκιμής για κάθε μονού νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός (SNP) ξεχωριστά. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι τα πολύπλοκα γνωρίσματα, συμπεριλαμβανομένης της BC, εξηγείται από πολλαπλούς τόπους με μάλλον μικρές μεμονωμένες επιδράσεις [11]. Έτσι, αυτή η απλή στρατηγική θα συλλάβει πιθανώς μόνο ένα μικρό ποσοστό του συνολικού γενετική διακύμανση της νόσου που παρέχει όλες τις παραλλαγές [12]. Ως εκ τούτου, οι στρατηγικές για την αξιολόγηση ταυτόχρονα πολλαπλές SNPs και τα αποτελέσματά της αλληλεπίδρασής τους χρειάζονται. Καθιερωμένων στατιστικών μεθόδων όπως λογιστικής παλινδρόμησης δεν είναι καλά κατάλληλα για το σκοπό αυτό. Αυτό το επίπεδο της γενετικής πολυπλοκότητας αντιπροσωπεύει μια στατιστική πρόκληση σε μελέτες συσχέτισης λόγω του υψηλού αριθμού των συντελεστών παλινδρόμησης (

σ

) σε σύγκριση με το μέγεθος του δείγματος (

ν

). αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης παρέχουν εναλλακτικές λύσεις για την εκτέλεση πολλαπλών SNP ανάλυση [13]. Αυτοί οι αλγόριθμοι είναι ιδιαίτερα ελκυστικά, δεδομένου ότι είναι το μοντέλο προδιαγραφών-free και μπορεί να συλλάβει κρυμμένες πληροφορίες. Τυχαία Forest (RF), ένας αλγόριθμος ταξινόμησης που προτείνει Breiman [14] που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό των σημαντικότερων μεταβλητών που σχετίζονται με τη νόσο, έχει επίσης εφαρμοστεί με επιτυχία σε γονιδιώματος ευρύ δεδομένων [15]. Πρόσφατα, ένας αλγόριθμος για τη μεταβλητή επιλογή έχει προταθεί (AUC-RF): αυτό προσδιορίζει το σύνολο των μεταβλητών με την υψηλότερη προγνωστική ακρίβεια με τη βελτιστοποίηση της AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC) μιας ακολουθίας τυχαίων δασών [16]. Άλλες μέθοδοι για την αντιμετώπιση υπερκορεσμός προβλήματα παλινδρόμησης [17] που κερδίζουν την αναγνώριση είναι οι τακτοποιηθεί μέθοδοι παλινδρόμησης, όπως κορυφογραμμή παλινδρόμησης [18], η Τουλάχιστον Απόλυτη Συρρίκνωση και χειριστή Επιλογής (LASSO) [19], και Μπεϋζιανή έκδοση της [20] . Οι μέθοδοι αυτές τιμωρούνται οι διαδικασίες πιθανότητα όπου οι κατάλληλες λειτουργίες ποινή προστίθεται στο αρνητικό log-πιθανότητα να συρρικνωθεί αυτόματα ψευδή αποτελέσματα (επιπτώσεις των απολυμένων συμμεταβλητών) προς το μηδέν, ενώ την αποτελεσματική εκτίμηση των σχετικών αυτά. Η Bayesian έκδοση του LASSO παρέχει πολλά πλεονεκτήματα σε σχέση με κορυφογραμμή παλινδρόμησης ή την κλασική LASSO. Όπως και άλλες Bayesian μοντέλα, παρέχει τα μέτρα της αβεβαιότητας σχετικά με τις εκτιμήσεις και προβλέψεις, και ως εκ τούτου, ισχύει τυπικά σφάλματα, τα οποία μπορεί να είναι προβληματική για την frequentist LASSO [21]. Επιπλέον, δίδει τον προσωπικό-ειδική συρρίκνωση των εκτιμήσεων αποτέλεσμα, σε αντίθεση με κορυφογραμμή παλινδρόμηση, και υπερνικά την κύριος περιορισμός LASSO που δέχεται το πολύ

n

-1 μη μηδενικό συντελεστές παλινδρόμησης [22].

Μέχρι σήμερα, οι μελέτες ολόκληρη την ένωση του γονιδιώματος (GWAS) που αναλύονται ξεχωριστά έναν τεράστιο αριθμό των SNPs, οι περισσότεροι από αυτούς βρίσκονται σε περιοχές που δεν συνδέονται με το χαρακτηριστικό του ενδιαφέροντος, ενώ άλλοι στη Ν.Δ. με την παραλλαγή συνάφειας. Αυτή η προσέγγιση είναι ικανοποιητική για τα χαρακτηριστικά επηρεάζονται από ένα μεγάλο αριθμό παραλλαγών /γονιδίων [12]. Μια εναλλακτική στρατηγική είναι οδού ανάλυση, που ασχολούνται με την κοινή εκτίμηση ενός υποσυνόλου των SNPs με μια πιθανή λειτουργική επίδραση στο φαινότυπο ενδιαφέροντος.

Ο κύριος στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί εάν SNPs σε γονίδια που σχετίζονται με φλεγμονή παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη π.Χ. σε μια μεγάλη μελέτη ελέγχου υπόθεση διεξήχθη στην Ισπανία και, στη συνέχεια, να εντοπίσει ένα μοτίβο αυτών των παραλλαγών (υπογραφή) που σχετίζεται με τον κίνδυνο π.Χ. εφαρμόζοντας δύο πρόσφατα αναπτυχθεί στατιστικές μεθόδους, Bayesian όριο LASSO (BTL) μοντέλο και AUC-RF. Για να αξιολογηθεί η ανθεκτικότητα της στρατηγικής της, σχετικές διαπιστώσεις αναλύθηκαν επίσης σε μια ανεξάρτητη μελέτη, η μελέτη για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης του Τέξας.

Αποτελέσματα

Σύνοψη στατιστικών

Ο Πίνακας 1 δείχνει τα χαρακτηριστικά των περιπτώσεων και ελέγχων για το σύνολο του δείγματος και για τον υποπληθυσμό μη-καπνιστή. Συνολικά, η μελέτη περιλάμβανε 1.047 περιπτώσεις και 988 μάρτυρες με τα δεδομένα του γονότυπου για 886 SNPs σε 194 γονίδια φλεγμονής. Το υποσύνολο μη καπνιστής αποτελείτο από 424 άτομα, 147 από τα οποία ήταν περιπτώσεις π.Χ.. Η διάμεση ηλικία των ασθενών κατά τη διάγνωση ήταν 68 και 70 ετών (εύρος 22-80 ετών) για το σύνολο του πληθυσμού και μη καπνιστές, αντίστοιχα. Συνολικά, το κάπνισμα ήταν πιο συχνή σε περιπτώσεις από ό, τι στην ομάδα ελέγχου (86%

vs.

72%) και στους άνδρες παρά στις γυναίκες (87%

vs.

22%). Κατά συνέπεια, το ποσοστό των ανδρών ήταν διαφορετική στα δύο σύνολα ατόμων:. 87% και 35% για το σύνολο της μελέτης και για τους μη καπνιστές, αντίστοιχα

Η

Συνολικός πληθυσμός ανάλυση

Η εφαρμογή του Bayesian Όριο LASSO προβλέπει κάθε SNP οπίσθια πιθανότητα του να συνδέεται με BC. Στο Σχήμα 1, δείχνουμε την κατανομή της οπίσθιας πιθανότητα κάθε SNP, κατατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά. SNPs θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με π.Χ., αν η μεταγενέστερη πιθανότητα να υψηλότερη /χαμηλότερη από 0 ήταν & gt? 80%. Η στρατηγική αυτή προσδιορίζονται 37 SNPs σε 34 γονίδια που δείχνει μια σύνδεση με BC. Η υψηλότερη οπίσθια πιθανότητα (δηλαδή, πιο οικεία ομοσπονδία) ήταν 96,07% για το

CASP3-

rs3087455, ενώ το χαμηλότερο ήταν 51,98% για το

TLR2-

rs3804100. Η SNPs με ένα προστατευτικό έλασσον αλληλόμορφο ήταν:

CASP3-

rs3087455,

CCR3-

rs3091312,

CASP9-

rs2020902,

IL17A-

rs8193036,

MAP3K7-

rs150126,

IL6R-

rs8192284,

BLNK-

rs3789928,

SCARB1-

rs4765621,

προάγουμε

rs7101,

TBK1-

rs10878176,

BIRC5-

rs744120,

LY96-

rs17226566,

AICDA-

rs11046349,

MAP2K4-

rs4791489,

IL15-

rs17461269,

CD14_IK-r

s2569190,

JAK3-

rs11888 και

TNFRSF10A

-rs4871857. : το οπίσθιο OR κυμαίνονταν από 0,81 να 0,93 κατά τη σύγκριση της ανήλικος με τις κοινές ομόζυγο γονότυπους (Πίνακας 2). Οι SNPs με τον ανήλικο αλληλόμορφο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο π.Χ. ήταν:

PRF1-

rs10999426,

IL7R-

rs1494555,

ABCA1-

rs2230806,

IFNAR2-

rs2236757,

MASP1-

rs710459,

BLNK-

rs12357751,

MAP3K3-

rs7209435,

BLNK-

rs10882755,

TLR2-

rs3804099,

SOCS6-

rs723279,

IL17C-

rs899729,

TLR4-rs2737191

,

προάγουμε

rs1063169,

ABCC4-

rs3765535,

PARP4-

rs13428,

BIRC3-

rs11602147,

IL21R-

rs8049804,

FADD

-rs7939734 και

ICAM1-

rs5498. Τα μέσα οπίσθια της ΕΑΠ κυμάνθηκε 1,10 έως 1,20, κατά τη σύγκριση του ανηλίκου με κοινή ομόζυγη γονότυπους. Όλες οι ανιχνεύονται SNPs ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία στον πληθυσμό ελέγχου. Single-SNP μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης απέδωσε

p-τιμές

& lt? 0,05 για 17 από αυτές (σε σύνολο 32, βλέπε πίνακα S1) με ελάχιστη

σ

–

τιμή

του 0,0021, δεν διορθώνεται με πολλαπλές δοκιμές. Η εκτιμώμενη OR που αντιστοιχεί στο 37 SNPs υπογραφή ήταν & gt? 4,92 (βλέπε Σχήματα S1 και S2 για περισσότερες λεπτομέρειες). Το διάστημα 95% για την ή όταν συγκρίνοντας την υψηλότερη συνδυασμό γονότυπο κινδύνου με τη μεγαλύτερη προστατευτική ένα κυμαίνονταν 31,2 έως 629,4. Το ευρύ φάσμα του διαστήματος αξιοπιστίας δείχνει το μεγάλο σφάλμα που σχετίζεται με την εκτίμηση. Οπίσθια μέση, μέση και λειτουργία του ασύμμετρου οπίσθιας κατανομής ήταν 206,5, 123,5 και 63,8, αντίστοιχα.

Η γραμμή σημείο κουκίδα υποδεικνύει το σημείο αποκοπής του 80% πάνω από τα οποία θεωρήθηκαν SNPs.

AUC-RF θεωρείται τόσο γενετικοί όσο και μη γενετικές μεταβλητές και ανιχνεύεται ένα βέλτιστο υποσύνολο των 59 παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων 56 SNPs (Πίνακας S2). Όλες οι περιβαλλοντικές συμπαράγοντες, εκτός από το φύλο, καταλαμβάνοντας την πρώτη θέση: κατάσταση καπνίσματος κατετάγη ως η πιο σχετική μεταβλητή, με δείκτη μέση μείωση Gini (ΑΣΧ) των 11.55, ακολουθούμενη από τη γεωγραφική περιοχή με σχετική σημασία του 35,2%. Η ηλικία του ασθενούς κατετάγη στην τρίτη θέση με σχετική σημασία 19,4%, ακολουθούμενη από SNPs. Ο Πίνακας 3 δείχνει τα 12 πιο σημαντικά SNPs ανιχνεύονται με αυτή τη μέθοδο. σχετική σημασία τους κυμάνθηκε από 20,8% για το

JAK3

-rs2286662 σε 14,4% για το

AKR1C3

-rs1937845.

Η

Δεκατρείς SNPs στο

CASP3

,

PRF1

,

IL7R

,

ΑΒΟΑ1

,

IL6R

,

MASP1

,

SCARB1

,

TLR2

,

IL17C

,

MAP2K4

,

CD14_IK

,

FADD

, και

ICAM1

αναγνωρίστηκαν ως σχετικές τόσο BTL και AUC-RF προσεγγίσεις (παχύτερο SNPs στον πίνακα 2? βλέπε επίσης σχήμα 2a).. Μεταξύ αυτών, 6 SNPs που βρίσκεται στο

CASP3

,

PRF1

,

IL7R

,

ΑΒΟΑ1

,

IL6R

και

CD14_IK

είχε μια

p-value

& lt? 0,05 από λογιστικής παλινδρόμησης ρυθμίζεται από συμπαράγοντες (βλέπε πίνακα 2, για περισσότερες λεπτομέρειες). Η σημασία της κανένας από αυτούς δεν πραγματοποιήθηκε μετά από διόρθωση Bonferroni για πολλαπλές δοκιμές [23]. Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μετά την εκτέλεση του ενιαίου δείκτη αναλύσεις, η κατάταξη των SNPs σε μεγάλο βαθμό με εκείνη που λαμβάνεται από τα αποτελέσματα οπίσθια πιθανότητα BTL-based (συσχέτισης Spearman, το rho = 0,78).

(Α ) Αριθμός SNPs ανιχνεύεται με κάθε μέθοδο στο σύνολο του πληθυσμού. (Β) Αριθμός SNPs ανιχνεύονται από κάθε μέθοδο σε υποσύνολο μη καπνιστή. (C) Αριθμός κοινών SNPs που ανιχνεύεται από BTL στο σύνολο του πληθυσμού και μη καπνιστής υποσύνολο, με οπίσθιο πιθανότητες τουλάχιστον 80% και 75% του αποτελέσματος που έχει μια διαφορετική από το 0. (δ) Αριθμός SNPs ανιχνεύονται από AUC-RF τόσο στο σύνολο του πληθυσμού και το υποσύνολο μη-καπνιστή.

η

γονότυποι για 17/37 SNPs με οπίσθιο πιθανότητα μεγαλύτερη από 80% κατά τη φάση της ανακάλυψης ήταν διαθέσιμα από τη μελέτη TXBC και αυτή η πληροφορία χρησιμοποιήθηκε για σκοπούς αναπαραγωγής. Επιπλέον, 13 SNPs σε υψηλή LD με SNPs που ανιχνεύεται από BTL στη φάση ανακάλυψη συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις φάση 2. Πίνακας S3 δείχνει τα οπίσθια πιθανότητες να είναι μεγαλύτερο /μικρότερο από το 0 και το οπίσθιο μέση του ΕΑΠ που λαμβάνονται στο σύνολο αντιγραφής. Δύο SNPs (

IL6R-

rs4129267 και

TBK1-

rs10878182) σε υψηλή LD με

IL6R

-rs8192284 και

TBK1-

rs10878176 ανιχνεύονται στην ανακάλυψη μελέτη από BTL είχε οπίσθιο πιθανότητες να έχουν ένα αποτέλεσμα μη μηδενική υψηλότερη από 90%. Η Ή αυτών των υποκατάστατων SNPs ήταν κινδύνου, ενώ εκείνες που προσδιορίζονται στη μελέτη ανακάλυψη ήταν προστασίας. Πέντε επιπλέον SNPs (

IL21R-

rs9930086 – σε υψηλές LD με

IL21R

-rs8049804, και

MAP3K3-

rs7209435, IL17A-rs8193036, FADD-rs7939734, και TLR2- rs3804099) έδειξε οπίσθιο πιθανοτήτων & gt? 70%, το όριο θεωρείται για την αντιγραφή. Οι ΕΑΠ αυτών των 5 SNPs ήταν το ίδιο μέγεθος και την κατεύθυνση, όπως αυτά που βρέθηκαν στη μελέτη ανακάλυψη.

Μη καπνιστής ανάλυση υποσύνολο

Το κάπνισμα είναι η ισχυρότερη και πιο διαδεδομένη περιβαλλοντικός παράγοντας κινδύνου για BC και μπορεί να τροποποιήσει το αποτέλεσμα των SNPs σε γονίδια που σχετίζονται με φλεγμονή. Ως εκ τούτου, εκτελέσαμε την ανάλυση σύνδεσης μεταξύ των μη καπνιστών να παρακάμψει την επίδρασή του. Σε ένα τέτοιο πλαίσιο, BTL ανιχνεύονται μόνο δύο σχετικές SNPs (

BCL10-

2.647.396 και

NFKBIA-

rs696) που σχετίζεται με τον κίνδυνο της BC με οπίσθιο πιθανότητα τουλάχιστον 80%. Οι δύο SNPs ανιχνεύθηκαν επίσης με την AUC-RF (βλέπε Σχήμα 2β). Όταν επεκταθεί το οπίσθιο πιθανότητα (≥75%), ο αριθμός των SNPs που ανιχνεύεται από τις δύο προσεγγίσεις αυξηθεί έως τα 8 σε 8 γονίδια (βλέπε πίνακα 4). Ή μέσο οπίσθιο κυμαίνονταν από 1.12-1.16 για εκείνες τις SNPs που δείχνει αυξημένο κίνδυνο π.Χ., κατά τη σύγκριση των δυο ομόζυγα γονότυπους, καθώς και από 0.89-0.91 για εκείνους με ένα προστατευτικό αποτέλεσμα. Μονοπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης απέδωσε σημαντικά αποτελέσματα για τις 8 SNPs με ελάχιστη

σ

–

αξία

του 0,0032, δεν διορθώνεται με πολλαπλές δοκιμές. Η Ή μέση οπίσθια πυκνότητα που αντιστοιχεί στο 9 SNPs υπογραφή ανιχνεύεται από BTL ήταν 2,73, με οπίσθιο πιθανότητα 99% να είναι & gt?. 1 και ένα εύρος μεταξύ 1,35 και 6,66 ως 95% διάστημα εμπιστοσύνης (βλέπε Εικόνα S3)

AUC-RF ανιχνεύεται ένα βέλτιστο υποσύνολο των 93 μεταβλητών που σχετίζονται με την BC, 90 εκ των οποίων ήταν SNPs (Πίνακας S4). Σε αντίθεση με τα ευρήματα στο σύνολο του πληθυσμού, το φύλο ήταν η πιο σημαντική συμμεταβλητή που σχετίζονται με την BC μεταξύ των μη καπνιστών, και την ηλικία και την περιοχή ήταν στην τρίτη και τέταρτη θέση, αντίστοιχα.

Κοινή SNPs μεταξύ ολικής και μη σύνολα δεδομένων καπνιστής

τα σχήματα 2γ και 2δ δείχνουν τον αριθμό των SNPs εντοπιστεί τόσο από BTL και AUC-RF στη μελέτη SBC /EPICURO τόσο για το σύνολο του πληθυσμού και τα άτομα μη-καπνιστή. Δεν υπήρχαν κοινά SNPs που ανιχνεύεται από BTL για τις εν λόγω πληθυσμό σύνολα με οπίσθιο πιθανοτήτων μεγαλύτερη από 80%. Ωστόσο, όταν εφαρμόζεται η οπίσθια πιθανότητα ήταν ≥75%, τρεις SNPs ανιχνεύθηκαν σε δύο σύνολα δεδομένων:

MAP2K4-

rs4791489,

PRF1

-rs10999426 και

BCL10

-rs2647396.

Όταν με επίκεντρο τα αποτελέσματα AUC-RF, 24 SNPs (

ABCA1-

rs2230806,

AICDA-

rs2580874,

ALOX5-

rs1369214,

BCL10-

rs2647396,

CD2-

rs3136701,

CD4-

rs2707210,

FADD-

rs7939734,

FASLG-

rs929087,

H2AFX-

rs640603,

H2AFX-

rs643788,

IKBKB-

rs3747811,

IL15RA-

rs2296135,

IL21R-

rs2189521,

JAK3-

rs2286662,

MAP2K4-

rs4791489,

MASP1-

rs710459,

NFKBIA-

rs696,

OPRD1-

rs204076,

PRF1-

rs10999426,

Σχέσεων

rs11820062,

Σχέσεων

rs1466462,

SCARB1-

rs4765621,

TBK1

-rs10878178 και

TMED7-

rs2052834) εντοπίστηκαν στα δύο σύνολα δεδομένων, που αντιπροσωπεύουν το 43% και το 27% των SNPs που επιλέγονται συνολικά και μη καπνιστής θέματα, αντίστοιχα.

Συζήτηση

Όπως όλα τα πολύπλοκα ασθένειες, BC δεν είναι μια ενιαία διαταραχή /γονιδίου SNP. Αντίθετα, πολλοί SNPs με μικρές επιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει στην απομείωση των βασικών οδών που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία τους. Η ταυτοποίηση αυτών των SNP-υπογραφές αντιπροσωπεύει μια αναλυτική πρόκληση που απαιτεί η εφαρμογή της νέας ολοκληρωμένης στατιστικές προσεγγίσεις. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για την BC αναλύοντας ένα μεγάλο αριθμό των SNPs με BTL που εντόπισε ένα υποσύνολο από αυτούς κοινού συμμετοχή σε αυτήν φαινότυπο με σχετική μέγεθος του κινδύνου, πολύ υψηλότερο από αυτό που προβλέπεται από το κάπνισμα (OR = 5 [ ,,,0],2]), ο κύριος παράγοντας κινδύνου για την BC.

Δεκατρείς SNPs σε 13 γονίδια ταυτοποιήθηκαν τόσο από BTL και AUC-RF, που μπορεί να θεωρηθεί ως μια εσωτερική επικύρωσης. SNPs σε

CASP3

,

IL6R

,

SCARB1

,

MAP2K4

και

CD14_IK

έδειξε μια προστατευτική επίδραση, ενώ αυτά στην

PRF1

,

IL17R

,

ΑΒΟΑ1

,

MASP1

,

TLR2

,

IL17C

,

FADD

και

ICAM1

συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο. π.Χ. Κάθε SNP έδειξαν ένα μικρό ατομικό αποτέλεσμα που δεν θα μπορούσαν να έχουν εντοπιστεί από λογιστική παλινδρόμηση, την κοινή αναλυτική προσέγγιση που χρησιμοποιείται στο GWAS, μετά την εφαρμογή διόρθωση της συντηρητικής Bonferroni για πολλαπλές δοκιμές.

Έχουμε βρει προηγουμένως δημοσιευθεί αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση των αρκετά από αυτά τα SNPs /γονίδια με τον κίνδυνο καρκίνου, παρά το γεγονός ότι η πληροφορία αυτή δεν χρησιμοποιήθηκε στην επιλογή SNP. Μεταξύ αυτών,

SCARB1

κωδικοποιεί το γονίδιο του υποδοχέα καθαριστή κατηγορίας Β τύπου Ι, ενός υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας που δεσμεύεται με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C) και μεσολαβεί πρόσληψη HDL-C [24], [ ,,,0],25].

SCARB1

-rs4765621 χάρτες για ενδονίου 1 και έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο π.Χ., σε συνδυασμό με το

SLC23A2

-rs12479919,

AKR1C3

-rs2275928 και

PLA2G6 –

rs2016755 [26]. Αυτό SNP είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με

SCARB1

-rs4765623 που έχει συσχετισθεί με το καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων [27].

MAP2K4

κωδικοποιεί μία διπλή ειδικότητα Ser /Thr κινάση πρωτεΐνης. έχουν Αλληλική ανισορροπίες σε αυτό το γονίδιο έχουν αναφερθεί σε όγκους της ουροδόχου κύστης [28]. Επιπλέον, διαγραφές και μεταλλάξεις του

MAP2K4

έχουν περιγραφεί στο ανθρώπινο παγκρεατικό, πνεύμονα, μαστού, όρχεων, και του παχέος εντέρου κυτταρικές γραμμές, γεγονός που υποδηλώνει ρόλο καταστολέα όγκων [29].

MAP2K4-

rs4791489 βρίσκεται 1226 bp καθοδικά του γονιδίου και αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αναφέρει σύνδεσης με φαινότυπο.

IL7R

κωδικοποιεί τον υποδοχέα για την IL-7, μιας κυτοκίνης που εμπλέκονται στην διαφοροποίηση των κυττάρων Τ και την ενεργοποίηση.

IL7R

παραλλαγή έχει συνδεθεί με χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες και καρκίνος:

IL7R

-rs1494555 έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου [30], αιματολογικές νεοπλασίες – από την αλληλεπίδραση με ένα υψηλό ΔΜΣ – [31], και μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα όπου διαπιστώθηκε τόσο από λογιστικής παλινδρόμησης και τυχαία δάσος δοκιμών [31]. Αυτό SNP οδηγεί σε Ile

138Val υποκατάσταση για την οποία δεν υπάρχει λειτουργική αποδείξεις.

CD14

παίζει σημαντικό ρόλο στις οδούς μεταγωγής σήματος που ενεργοποιούνται παθογόνο και στην παραγωγή των φλεγμονωδών κυτοκινών [32].

CD14_IK-

rs2569190 έχει συνδεθεί με τον καρκίνο του προστάτη στους αφροαμερικάνους [33], και με στεφανιαία νόσο και εγκεφαλικά νοσήματα [34], [35].

PRF1

κωδικοί για περφορίνης 1, ένα από τα κύρια τοξικών πρωτεϊνών του κυτταρολυτικών κόκκων και βασικό τελεστή σε Τ-κύτταρο και την φυσικών φονικών κυττάρων με τη μεσολάβηση κυτταρόλυση. μεταβολές της προκαλούν οικογενή hemophagocytic λεμφοϊστιοκύττωση τύπου 2 (HPLH2), μια σπάνια και θανατηφόρα αυτοσωματικό υπολειπόμενο διαταραχή της πρώιμης παιδικής ηλικίας.

PRF1

-rs10999426 έχει συγκεντρωμένα με άλλα γονίδια που σχετίζονται με κυτταροτοξικά Τ κύτταρα σε ένα ορθοκολικό καρκίνο μελέτη: υψηλή έκφραση των γονιδίων του συμπλέγματος κυτταροτοξική συνδέθηκε με μια παρατεταμένη ελεύθερη νόσου επιβίωση [36]. Διαλυτός υποδοχέας ιντερλευκίνης-6-υποδοχέα-α-υπομονάδα (

IL-6R

) είναι μία ισχυρή κυτοκίνη που παίζουν ένα σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση. Η αλλαγμένη έκφραση γονιδίου σχετίζεται με πολλαπλό μυέλωμα, αυτοάνοσα νοσήματα και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [37]. Το SNP

IL6R

-rs7529229, σε ανισορροπία σύνδεσης με το

IL6R

-rs8192284, έχει επίσης σχέση με τον κίνδυνο του πολλαπλού μυελώματος [37].

Εμείς περαιτέρω επικεντρώθηκε στην αξιολόγηση των μη καπνιστών να απορρίψει το ενδεχόμενο τροποποιητική επίδραση του καπνού, για τη σύνδεση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Μόνο δύο πολυμορφισμών που σχετίζονται με BC είχαν εντοπιστεί από τις δύο μεθόδους ανάλυσης:

NFKBIA-rs696

και

BCL10-rs2647396

.

NFKBI

εμπλέκεται στην απόκριση στο στρες, ρυθμίζει

COX-2

και προφλεγμονωδών κυτοκινών, και είναι ένας σημαντικός μεσολαβητής της ογκογένεσης [38]. Η

NFKBIA-rs696

ομοζυγωτία έχει συσχετιστεί με μια φτωχότερη επιβίωσης στο σουηδικό ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [39]. Άλλες μελέτες έχουν συσχετίσει τη διαγραφή του

NFKBIA

με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα [40] και δείγματα Hodgkin λέμφωμα [41].

NFKBIA-

rs696 είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με rs8904, μια παραλλαγή που έχει συσχετιστεί με τη σοβαρότητα του πόνου σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα [42].

BCL10

, που συνδέονται με την προστασία από BC στη μελέτη μας, παίζει σημαντικό ρόλο στις οδούς σηματοδότησης ΝΡ-κΒ και STAT [40], Έχει προταθεί να συμμετάσχει σε παγκρεατικό καρκίνωμα [43] και

MALT λεμφώματα

ως μέρος του t (1,4) (P22, q32) μετατόπιση [44].

BCL10-rs2647396

είναι ιντρονικές και καμία λειτουργία είναι γνωστή για αυτό το πολυμορφισμό.

Χρησιμοποιώντας μια ανεξάρτητη πληθυσμού και υποκατάστατα SNPs σε υψηλή LD με εκείνες που προσδιορίζονται στη μελέτη ανακάλυψη, που αναπαράγεται τη σύνδεση με SNPs στο

IL6R

και

TBK1

προσδιορίζονται από BTL. Το γεγονός ότι οι ΕΑΠ που λαμβάνονται στη μελέτη αναδιπλασιασμού ήταν σε αντίθετη κατεύθυνση ως προς αυτές που διαπιστώθηκαν στη μελέτη ανακάλυψη μπορεί να εξηγηθεί κατά τη χρήση υποκατάστατων SNPs. Greene

et al.

Πρόσφατα αποδείχθηκε με δεδομένα προσομοίωσης ότι οι διαφορές στη συχνότητα αλληλόμορφο μπορεί επίσης να παρέχει μια αντίστροφου αποτελέσματος αλληλόμορφη σε μια μελέτη αναδιπλασιασμού [45]. Όταν το όριο του οπίσθιου πιθανότητα μειώθηκε στο 70%, η ένωση των πέντε επιπλέον SNPs επίσης να αναπαραχθεί. Συνολικά, ήμασταν σε θέση να αναπαράγουν το 30% των επιλεγμένων SNPs από BTL διατίθενται στη μελέτη TXBC, ένα ποσοστό που είναι αξιοσημείωτο αν λάβουμε υπόψη ότι π.Χ. προκαλείται σε μεγάλο βαθμό από περιβαλλοντικούς παράγοντες και ότι οι δύο μελέτες που προέρχονται από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές και από τα κέντρα με διακριτές πρότυπα παραπομπή του ασθενούς (στη μελέτη SBCS περισσότερα κέντρα είναι γενικά νοσοκομεία, ενώ η μελέτη TXBC διεξήχθη στο MD Anderson Cancer Κέντρο). Άλλες προτεινόμενες αιτίες για την έλλειψη αντιγραφής είναι γενετική ετερογένεια, περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων, εξαρτώμενη από την ηλικία αποτελέσματα, ανεπαρκής στατιστική ισχύ, και οι αλληλεπιδράσεις γονίδιο-γονίδιο, το τελευταίο εξήγηση που δείχνουν προς μια μεγαλύτερη πολυπλοκότητα της υποκείμενης γενετικής αρχιτεκτονική [45]. Εμείς δεν προσπάθησε να αναπαράγουν SNPs που προσδιορίζονται από AUC-RF επειδή η μέθοδος αυτή εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις αρχικές μεταβλητές θεωρούνται. Θλιβερά, τα δεδομένα από μια σειρά πρωτότυπων SNPs θεωρείται στη φάση ανακάλυψης δεν ήταν διαθέσιμα στο πλαίσιο της μελέτης που χρησιμοποιείται για την αντιγραφή.

Η παρούσα μελέτη έχει αρκετές μεγάλες δυνάμεις. Σημαντικά, εφαρμόζει καινοτόμες αναλυτικών προσεγγίσεων που ασχολούνται με τη βιολογική πολυπλοκότητα του φαινοτύπου. Σύνδεσμος αναλύσεις διεξήχθησαν με εφαρμογή ενός τακτοποιημένη μοντέλο παλινδρόμησης (BTL) και μια μη-παραμετρική μέθοδος επιλογής μεταβλητών (AUC-RF), εκτός από το μοναδικό δείκτη άνευ όρων λογιστική παλινδρόμηση, που χρησιμοποιείται στις περισσότερες μελέτες σύνδεσης. Οι δύο πρώτες μέθοδοι ξεπεραστεί ο κύριος περιορισμός του τελευταίου καθώς θεωρούν όλες τις γενετικές πληροφορίες από κοινού. Η εφαρμογή των ατομικών λογιστικής παλινδρόμησης νόημα με την παραδοχή ότι μόνο λίγα γονίδια επηρεάζουν τη γενετική προδιάθεση [12], το οποίο σίγουρα δεν είναι η περίπτωση για την BC. BTL κρίνει, εκ των προτέρων, ότι η πλειονότητα των SNPs έχουν ένα μικρό (αν υπάρχει) επίδραση στην ανάπτυξη της ασθένειας, και εκτελεί ένα δείκτη συγκεκριμένη συρρίκνωση των εκτιμήσεων αποτελέσματα [20]. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει την αντιμετώπιση του «μικρού

ν

μεγάλων

p»

πρόβλημα και αποτρέπει υπερπροσαρμογής. De los Campos et al [22] πρότεινε τη μέθοδο αυτή ως μια ενδιαφέρουσα εναλλακτική λύση για να εκτελέσει τις παλινδρομήσεις των δεικτών κάτω από ένα μοντέλο πρόσθετης ύλης. Θεωρήσαμε ως σχετίζονται με BC αυτά τα SNPs με οπίσθιο πιθανοτήτων & gt? 0.8 του έχουν μεγαλύτερη επίδραση (μικρότερο) από 0, όπως στο [45]. Άλλα κριτήρια, όπως το σκορ Bayesian LOD & gt? 3.2 [46] ή «κληρονομικότητα του δείκτη» & gt? 0,5% [47], έχουν χρησιμοποιηθεί σε προηγούμενες αιτήσεις του BL. Η επιλογή των κριτηρίων αυτών είναι αυθαίρετη, επειδή δεν έχουν επίσημα ακόμη σύγκριση. Αντίθετα, η AUC-RF δεν αναλαμβάνει οποιοδήποτε μοντέλο και θεωρεί όλες τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συμπαράγοντες που περιλαμβάνονται στις αναλύσεις. Παρέχει ένα μέτρο της σημασίας της μεταβλητής, αν και δεν αναφέρει αν η επίδραση της μεταβλητής αυτής είναι προστατευτικά ή επικίνδυνη. Είναι επίσης σημαντικό να τονιστεί ότι οι επιλεγμένες μεταβλητές με AUC-RF δεν είναι κατ ‘ανάγκην σημαντικά σχετίζονται με το χαρακτηριστικό? μάλλον, αντιπροσωπεύουν το συνδυασμό γονοτύπων που προβλέπει καλύτερα την ένδειξη της νόσου και επομένως είναι άξια περαιτέρω έρευνα. Δώσαμε προτεραιότητα στις SNPs που επιλέγονται από τις δύο μεθόδους, αν και SNPs που επιλέγονται από μόνο μία από αυτές δεν θα πρέπει να απορρίπτεται, δεδομένης της διαφορετικής φύσης και παραδοχές της κάθε προσέγγισης. Περαιτέρω μεθοδολογικά πλεονεκτήματα της μελέτης είναι το μεγάλο μέγεθος του δείγματος, τα υψηλά ποσοστά συμμετοχής, και η υψηλή ποιότητα των πληροφοριών σχετικά με τα ανοίγματα και του γονότυπου του SBC /EPICURO Μελέτη.

Ωστόσο, ορισμένοι περιορισμοί πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την ερμηνεία αυτά τα αποτελέσματα. Είναι πιθανό ότι δυνητικά πληροφοριακοί δείκτες ευαισθησίας δεν επελέγησαν για προσδιορισμό του γονότυπου. Επιπλέον, ελλιπής σήμανση των επιλεγμένων γονιδίων μπορεί να έχουν προκύψει από τη χρήση του προγενέστερου απελευθέρωση HapMap για να επιλέξετε SNPs ετικέτα. Ως εκ τούτου, τα εν λόγω γονίδια με SNPs χωρίς σχετικά αποτελέσματα στην παρούσα μελέτη δεν θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ως δυνητικά σχετίζονται με BC. Όσο για τους περιορισμούς των προσεγγίσεων που χρησιμοποιούνται, BTL προϋποθέτει μόνο ένα προσθετικό τρόπο κληρονομικότητας και θεωρήθηκαν υπάρχουν αλληλεπιδράσεις. Ένα κοινό μειονέκτημα των μεθόδων μηχανικής μάθησης με βάση, όπως AUC-RF, είναι ότι συνήθως εντοπίζουν μια σειρά SNP που παράγει την υψηλότερη ακρίβεια ταξινόμησης αλλά δεν αντιστοιχεί απαραίτητα σε μια ισχυρή συσχέτιση με τη νόσο. Πράγματι, το μηχάνημα προσεγγίσεις μάθησης που βασίζονται τείνουν να εισαγάγει ψευδή θετικά, δεδομένου ότι η συμπερίληψη των πολλών SNPs αυξάνει ακρίβειες ταξινόμησης [48].

Η μεγάλη διαφορά στις εκτιμήσεις κινδύνου σύμφωνα με BTL μεταξύ του συνολικού και του μη καπνιστή σύνολα δεδομένων υποδηλώνει μια πιθανή τροποποιητική επίδραση του καπνού πάνω από το SNP-υπογραφής για π.Χ. κίνδυνο. Ενώ στατιστικά μικρής ισχύος αποτελέσματα δεν μπορούν να απορριφθούν, ένα μεγάλο κάπνισμα * SNPs αξιολόγηση της αλληλεπίδρασης λαμβάνοντας υπόψη όλους τους SNPs που περιλαμβάνονται στη μελέτη θα πρέπει να εκτελείται. Η ανάλυση αυτή απαιτεί περαιτέρω καινοτομία της μεθοδολογίας και των μεγάλων υπολογιστικών υποδομών.

Εν κατακλείδι, αναφέρουμε εδώ την κοινή δράση των διαφόρων παραλλαγών σε φλεγμονώδεις γονίδια που συνδέονται στενά με την BC κίνδυνο. Η χρήση πολλαπλών SNP προσεγγίσεις αξιολόγησης για να εξερευνήσετε την κρυμμένη κληρονομικότητα των πολύπλοκων ασθενειών είναι ιδιαίτερα υποσχόμενη στον τομέα της ανάλυσης συνδέσμου. Ενώ η εφαρμογή αυτών των μεθόδων σε επίπεδο γονιδιώματος-ευρεία είναι απλή, η μεγάλη υπολογιστική ζήτηση αποτελεί την κύρια περιορισμό και λίγες μελέτες αυτές έχουν εφαρμοστεί σε γονιδιώματος σε επίπεδο δεδομένων σε συνεργασία [15] ή των ρυθμίσεων πρόβλεψης [49] μέχρι σήμερα. Το δικό μας είναι μία από τις πρώτες μελέτες εφαρμογή αυτών των μεθόδων σε ένα μεγάλο σύνολο των SNPs στην έρευνα για τον καρκίνο.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

ενημέρωση γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από το συμμετέχοντες στη μελέτη. Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ, τις Επιτροπές Δεοντολογίας της κάθε συμμετέχουσας στο νοσοκομείο, MD Anderson Κέντρο Καρκίνου και το Baylor College of Medicine.

πληθυσμός Μελέτη

ο πληθυσμός που εξετάζεται στην παρούσα ανάλυση προέρχεται από την ισπανική καρκίνο της ουροδόχου κύστης /EPICURO Μελέτη. Πρόκειται για μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση διεξάγεται κατά τη διάρκεια 1998-2001 σε 18 νοσοκομεία σε πέντε περιοχές της Ισπανίας (Αστούριας, Βαρκελώνη μητροπολιτική περιοχή, Vallès /Bages, Αλικάντε και Τενερίφη), όπως περιγράφεται αλλού [50]. Επιλέξιμες περιπτώσεις ήταν ηλικίας 21-80 ετών και πρόσφατα διαγνωστεί ενός ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνωμα του μεταβατικού επιθηλίου της ουροδόχου κύστης με βάση το σύστημα της ΠΟΥ και της Διεθνούς Εταιρείας Ουρολογικής Παθολογίας [51] το 1998.