Αφηρημένο

Ιστορικό

Η απώλεια βάρους σε προχωρημένο γαστρικό καρκίνο (GC) έχει ευρέως αναγνωριστεί ως ένας προγνωστικός δείκτης για την κακή επιβίωση. Ωστόσο, πολύ λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει την απώλεια βάρους που λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Ως εκ τούτου, εστιάσαμε στην απώλεια βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένη GC και διερευνήθηκαν των συγκεντρώσεων των μακροφάγων ανασταλτική κυτοκίνης-1 (MIC-1), η οποία έχει αναγνωριστεί ως ένα πιθανό αιτιολογικός παράγοντας στην ανορεξία και απώλεια βάρους.

Μέθοδοι

Αναλύσαμε 384 ασθενείς με ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό GC που λαμβάνουν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε μία από τις δύο ομάδες με βάση της μεταβολής του βάρους τους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας: PLoS ONE 9 (2): e88553. doi: 10.1371 /journal.pone.0088553

Επιμέλεια: Yuan-Jia Chen, το Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Αντικαρκινικό Νοσοκομείο, Κίνα

Ελήφθη: 29 Οκτώβρη, 2013? Αποδεκτές: 8, Ιανουαρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 28 Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Lu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η απώλεια βάρους είναι κοινή σε ασθενείς με καρκίνο, και αυτό θα μπορούσε να αποδοθεί σε μειωμένη διατροφική πρόσληψη, καθώς και την αύξηση της ενεργειακής δαπάνης που προκαλούνται από μεταβολικές μεταβολές που προκαλούνται από τον όγκο [1]. Περίπου το 80% των ασθενών με καρκίνους του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος έχουν σημαντική απώλεια βάρους [2].

Προηγούμενες μελέτες έχουν διερευνήσει τις επιπτώσεις της απώλειας βάρους πριν από τη χημειοθεραπεία για τα αποτελέσματα των προηγμένων GC [3], [4]. Ο μηχανισμός της απώλειας βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας διαφέρει από εκείνη της απώλειας βάρους πριν από τη χημειοθεραπεία, λόγω του ρόλου που διαδραματίζει από τη χημειοθεραπεία και την τοξικότητα της χημειοθεραπείας σχετίζονται με το σωματικό βάρος. Από τους παράγοντες χημειοθεραπείας σχετίζονται είναι προσωρινή, έχουμε ως στόχο να διερευνήσει κατά πόσον η απώλεια βάρους που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας ήταν ένα παροδικό φαινόμενο και αν είχε κάποια κλινική σημασία. Μια μελέτη σε ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών αναφέρεται ότι η αλλαγή του βάρους κατά τη διάρκεια της πρωτοβάθμιας χημειοθεραπεία ήταν ένας πιθανός προγνωστικός παράγοντας για το OS [5]. Δεν είναι σαφές, ωστόσο, εάν η αλλαγή βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας θα μπορούσε δυνητικά να επηρεάσει την επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο GC.

MIC-1, ένα μέλος της αποκλίνουσα αυξητικού παράγοντα μεταμόρφωσης-β (ΤΟΡ-β) υπεροικογένεια που είναι που παράγεται από μακροφάγα σε απόκριση στην ενεργοποίηση [6], είναι παρούσα στην κυκλοφορία των ατόμων με φυσιολογικό εύρος 150-1,150 pg /ml [7], [8]. Εκφράζεται σε υψηλές συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια της φλεγμονής [9]. Η έκκριση υψηλών συγκεντρώσεων MIC-1 έχει επίσης αναφερθεί σε διάφορους τύπους καρκίνου [10] – [12], και ο ρόλος του παράγοντα αυτού έχει μελετηθεί ευρέως, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου της στην ογκογένεσης με κακόηθες μελάνωμα [13], η εισβολή του γαστρικό καρκίνο [14], και κακή επιβίωση σε καρκίνο του παχέος εντέρου [15]. Πρόσφατα, MIC-1 έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται στην ρύθμιση της όρεξης και της αποθήκευσης ενέργειας [16], [17]. Σε μια μελέτη που περιλαμβάνει μια μικρή ομάδα ασθενών με καρκίνο του προστάτη καχεκτικών, οι συγκεντρώσεις MIC-1 στον ορό συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την απώλεια βάρους [17]. Ωστόσο, η κλινική σημασία της MIC-1, ειδικά μεταβολές στη συγκέντρωση MIC-1 κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο GC απομένει να γίνει κατανοητό.

Ως εκ τούτου, έχουμε ως στόχο να προσδιορίσει αν η απώλεια βάρους που εμφανίζονται κατά εκβάσεις επιρροών χημειοθεραπεία και εάν οι αλλαγές στον ορό είναι MIC-1 συγκεντρώσεις συσχετίζονται με την απώλεια βάρους και την επιβίωση σε ασθενείς με προχωρημένο GC.

ασθενείς και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Αυτή η μελέτη ήταν εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ιατρικής Ηθικής του Πανεπιστημίου του Πεκίνου Αντικαρκινικό Νοσοκομείο (Πεκίνο, Κίνα) και πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι Αρχές. Γραπτή πληροφορημένες συγκαταθέσεις ελήφθησαν από όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη για την ενημέρωσή τους να αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων του νοσοκομείου και να χρησιμοποιηθεί για μελλοντική έρευνα.

Ασθενείς και τη συλλογή δεδομένων

Λεπτομερή κλινικά στοιχεία των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το γαστρεντερικές Ογκολογικό Τμήμα του Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Αντικαρκινικό Νοσοκομείο καταγράφηκαν σε τακτικά ενημερωμένη ηλεκτρονική βάση δεδομένων. Κριτήρια επιλεξιμότητας περιλαμβάνονται: (1) ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία με παθολογικά επιβεβαίωσε, ανεγχείρητο τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό GC, (2) ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, και (3) ασθενείς με προσδόκιμο ζωής ≥3 μήνες. Όλοι οι ασθενείς κατόπιν γραπτής συγκατάθεσης ενημερώνονται πριν από τη λήψη της χημειοθεραπείας.

Ολόκληρα δείγματα αίματος ελήφθησαν πριν και στο τέλος της πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία για την ανάλυση των συγκεντρώσεων CRP MIC-1 και στον ορό. Μια υγιής ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από εργαστήριο και το προσωπικό του νοσοκομείου είχε προσληφθεί για συγκριτική ανάλυση MIC-1 (

n

= 129? 54 άνδρες και 75 γυναίκες? Διάμεση ηλικία, 44 ετών? Εύρος, 20-80 ετών). Κριτήρια αποκλεισμού για τους ελέγχους που περιλαμβάνονται πρόσφατη αλλαγή βάρους, καμία ασθένεια, ή εγκυμοσύνη.

Η απώλεια βάρους πριν από τη χημειοθεραπεία καταγράφηκε με άμεση αμφισβήτηση των ασθενών κατά τη διάρκεια μιας προκαταρκτικής πρόσωπο με πρόσωπο αξιολόγηση από το γιατρό σε πρώτη τους επίσκεψη . Οι ασθενείς ρωτήθηκαν αν είχαν χάσει κάθε βάρος από τότε που ξεκίνησε την ασθένειά τους. Εκείνοι που ανέφεραν απώλεια βάρους στη συνέχεια ρώτησε αν ήξεραν σταθερό το βάρος τους πριν από την ασθένεια. Η έκταση της απώλειας βάρους πριν από τη χημειοθεραπεία υπολογίστηκε ως ποσοστό με σύγκριση του μετρηθέντος βάρους με το βάρος που αναφέρθηκαν. Οι ασθενείς ζυγίστηκαν σε κάθε επίσκεψη χημειοθεραπεία, και μια έμπειρη ομάδα των νοσηλευτών καταγράφονται τα δεδομένα. Όλοι οι ασθενείς ζυγίστηκαν σε κλίμακες ισορροπία άνοιξη χωρίς παπούτσια και φορώντας το ίδιο είδος φορέματα ασθενή κάθε φορά. Η έκταση της μεταβολής βάρους κατά την διάρκεια της χημειοθεραπείας προσδιορίστηκε με σύγκριση της προεπεξεργασίας σωματικού βάρους (W1) με το βάρος σώματος σε κάθε επίσκεψη χημειοθεραπεία (W2). Μια σχετική μεταβολή του σωματικού βάρους υπολογίστηκε ως ποσοστό σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο: (W2-W1) /W1 × 100%

Η τοξικότητα καταγράφηκε σύμφωνα με την έκδοση του National Cancer Ίδρυμα Κριτήρια (NCI) Κοινή τοξικότητα. 3.0 (CTC 3.0) με άμεση αμφισβήτηση, φυσική εξέταση και εργαστηριακές εξετάσεις. Στόχος ανταπόκριση στη θεραπεία κατετάγη χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST 1.0) κάθε 6 εβδομάδες. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν υπολογίζονται από την ημερομηνία της πρώτης επίσκεψης από την ημερομηνία της εξέλιξης της νόσου και του θανάτου, αντίστοιχα.

Ορός MIC-1 συγκεντρώσεις

Οι συγκεντρώσεις MIC-1 ορού (pg /ml) προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα ευαίσθητο σε εσωτερικό σάντουιτς ενζυμο-συνδεδεμένη ανοσορροφητική δοκιμασία (ELISA), όπως περιγράφηκε προηγουμένως [7], [18]. Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν τουλάχιστον δύο φορές, και ο συντελεστής διακύμανσης μεταξύ των δειγμάτων ήταν Ακριβώς πόσο η απώλεια βάρους είναι πάρα πολύ;

Στην παρούσα μελέτη, τέσσερα μοτίβα σε αλλαγή βάρους ορίστηκαν, καθώς και τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν ότι το μοτίβο της αλλαγής του βάρους επηρέασε την έκβαση της θεραπείας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν απώλεια βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας είχε κακή PFS και OS. Αν η απώλεια βάρους αντιστράφηκε κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, τα ποσοστά επιβίωσης βελτιώνονται. Αυτό δείχνει ότι οποιαδήποτε μέθοδος για να αποτρέψει την απώλεια βάρους ή άμεση αποκατάσταση του βάρους θα μπορούσε ενδεχομένως να βελτιώσει την πρόγνωση στους ασθενείς αυτούς.

Στη συνέχεια ασχολήθηκε με το δεύτερο ερώτημα του πόσο η απώλεια βάρους είναι πάρα πολύ. Ακόμα και η απώλεια βάρους κατά 5% μεταβάλλει μετρήσιμες φυσιολογικές παραμέτρους, όπως ανοσολογική απόκριση, τα αποτελέσματα των πνευμόνων και της καρδιακής δοκιμές λειτουργίας, και αυτόνομη ρύθμιση, και η απόκριση στη χημειοθεραπεία μπορεί να μεταβληθεί από την απώλεια βάρους [21]. Στη μόνη μελέτη που αξιολογεί τη σημασία της απώλειας βάρους σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία, αναφέρθηκε ότι η απώλεια βάρους, ακόμη και 5% πριν από τη χημειοθεραπεία είχε σημαντικές αρνητικές επιπτώσεις για την επιβίωση [22]. Για να διερευνηθεί αν λεπτές απώλεια βάρους μικρότερη από 5% ήταν σημαντική, εξετάσαμε τις επιδράσεις της απώλειας βάρους 1, 2, 3, και 4% στην επιβίωση στην παρούσα μελέτη. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι & gt? 3% απώλεια βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης κακής OS. Ως εκ τούτου, & gt?. 3% απώλεια βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο GC μπορεί να προειδοποιήσει τον ογκολόγο σε χειρότερη πρόγνωση και την ανάγκη για έγκαιρες παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση της απώλειας βάρους

Οι παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση της απώλειας βάρους σε ασθενείς με καρκίνο, όπως αντι-φλεγμονώδη θεραπεία [23] – [25], η υποστήριξη της διατροφής [26] – [30] και άσκησης [31], [32], έχουν μελετηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αν και ορισμένοι αποτελέσματα υπήρξαν ενθαρρυντικά, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη επαρκούς βάσης στοιχείων για θεραπεία του [33].

MIC-1 εντοπίστηκε για πρώτη φορά ως ρυθμιστής της όρεξης όταν ανακαλύφθηκε ότι η υπερέκφραση του στον καρκίνο και άλλες ασθένειες οδηγήσει σε ανορεξία /καχεξία [17]. Johnen

et al

. [17] διαπιστώθηκε ότι MIC-1 δρα στους υποδοχείς RII του ΤΟΡ-β σε υποθαλάμου νευρώνες, μειώνει την έκφραση Υ νευροπεπτιδίου, και αυξάνει προ-οπιομελανοκορτίνη έκφραση, η οποία μπορεί να μειώσει την όρεξη. Η υπερέκφραση του MIC-1 /GDF15 σε ποντικούς δεν οδηγεί σε καμία μείωση των ενεργειακών δαπανών, όπως προσδιορίζεται με έμμεση θερμιδομετρία, τονίζοντας περαιτέρω τη σημασία της μειωμένης πρόσληψης τροφής με τη σχετική μείωση του σωματικού βάρους, την παχυσαρκία και τη μυϊκή μάζα. Επιπλέον, η μελέτη διαπίστωσε ότι MIC-1 αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό συσχετίστηκαν με σημαντική απώλεια βάρους που θα μπορούσε να αναστραφεί με τη χρήση αντισωμάτων προς MIC-1, και οι συγκεντρώσεις MIC-1 στον ορό συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με την απώλεια βάρους σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη καχεκτικούς. Ως εκ τούτου, υποθέσαμε ότι η συγκέντρωση MIC-1 υψηλής ορού μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια βάρους με τη μείωση της όρεξης σε ασθενείς με προχωρημένο GC. Στην παρούσα μελέτη, οι συγκεντρώσεις στον ορό MIC-1 ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με προχωρημένη GC σε σχέση με τους μάρτυρες. Ωστόσο, απέτυχε να δείξει μια στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ της MIC 1-συγκεντρώσεις και την απώλεια βάρους πριν ή κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν εν μέρει με εκείνα που αναφέρθηκαν σε προηγούμενη μελέτη, η οποία έδειξε καμία σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης στον ορό MIC-1 και διατροφική κατάσταση σε ασθενείς με καρκίνο esophagogastric [34]. Τέτοια αποτελέσματα μπορεί να είναι λόγω των πολύπλοκων πρόσθετους παράγοντες που ελέγχουν την πρόσληψη τροφής και ίσως επειδή τα κυκλοφορούντα MIC-1 συγκεντρώσεις είναι απλά δεν είναι επαρκώς ανυψωμένη για να ξεπεραστούν ρυθμιστικών μηχανισμών και επάγουν απώλεια βάρους σε ασθενείς με προχωρημένο GC [34].

Ορισμένες μελέτες είχαν επίσης δηλώσει ότι η συγκέντρωση MIC-1 στον ορό ήταν στενά συνδεδεμένη με τη συστηματική φλεγμονή [6], [34]. Αν και ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο συστηματική φλεγμονή προκύπτει σε ασθενείς με καρκίνο Μένει να διευκρινιστεί, είναι γενικά αποδεκτό ότι ο καρκίνος που σχετίζεται με φλεγμονή διαμορφώνεται από τα καρκινικά κύτταρα, στρωματικά κύτταρα του ξενιστή, και τις αλληλεπιδράσεις τους [35]. C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) είναι μια πρωτεΐνη οξείας φάσης που συντίθεται από τα ηπατοκύτταρα, και οι συγκεντρώσεις του στην αύξηση του ορού κατά τη διάρκεια φλεγμονωδών παθήσεων [36]. Η μελέτη μας έδειξε ότι η συγκέντρωση MIC-1 ορού συσχετίστηκε σημαντικά με την συγκέντρωση CRP του ορού, προτείνοντας ότι MIC-1 μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην αιτιολογία της συστηματικής φλεγμονής σε ασθενείς με προχωρημένο GC.

Υψηλές συγκεντρώσεις του κυκλοφορούντος MIC -1 έχουν επίσης αναφερθεί ότι σχετίζεται με το βαθμό του όγκου, το στάδιο, και κακή πρόγνωση σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο [15], [34], [37]. Ως εκ τούτου, πρέπει να εξακριβωθεί αν οι συγκεντρώσεις MIC-1 πριν και κυρίως κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας έχουν κλινική σημασία σε ασθενείς με προχωρημένη GC. Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι και οι δύο αυξημένα MIC-1 συγκεντρώσεις ορού πριν από τη χημειοθεραπεία και την αύξηση της MIC-1 συγκεντρώσεις ορού κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της κακής OS σε ασθενείς με προχωρημένο GC, υποδηλώνοντας ότι MIC-1 θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός προγνωστικός βιοδείκτης σε αυτούς τους ασθενείς.

Αυτή η διερευνητική μελέτη έδειξε ότι η απώλεια βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας σχετίζονται με την κακή OS και ότι τα ποσοστά επιβίωσης βελτιωθεί εάν αυτή η απώλεια βάρους ανατράπηκε κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. MIC-1 δεν συσχετίστηκε με την απώλεια βάρους? Ωστόσο, συσχετίστηκε σημαντικά με τη συστηματική φλεγμονή και το λειτουργικό σύστημα, και θα μπορούσε να είναι μια πιθανή προγνωστική και προγνωστικών βιοδεικτών σε ασθενείς με προχωρημένο GC. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στο μηχανισμό της απώλειας βάρους κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και παρεμβάσεις για τη βελτίωση της απώλειας βάρους, η οποία θα πρέπει να εξεταστούν σε προοπτικές μελέτες για να εκτιμηθεί η ικανότητα να βελτιώσει την πρόγνωση των ασθενών αυτών.