Αφηρημένο

Ιστορικό

Με την άφιξη του μεταγονιδιωματική εποχή, υπάρχει αυξανόμενη ενδιαφέρον για την ανακάλυψη βιοδεικτών για την ακριβή διάγνωση, την πρόγνωση και την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου. Οι δείκτες καρκίνου του αίματος που μεταδίδονται ευνοείται από τους κλινικούς γιατρούς, επειδή μπορούν να ληφθούν και να αναλυθούν με σχετική ευκολία δείγματα αίματος. Έχουμε χρησιμοποιήσει μια συνδυασμένη στρατηγική εξόρυξης στηρίζεται σε μια ολοκληρωμένη πλατφόρμα καρκίνο μικροσυστοιχιών, Oncomine, και τη μονάδα βιολογικού δείκτη του προγράμματος Ingenuity Pathways Ανάλυση (IPA) για τον εντοπισμό πιθανών δεικτών με βάση το αίμα για έξι κοινούς ανθρώπινους τύπους καρκίνου.

μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

στο Oncomine πλατφόρμα, τα γονίδια που υπερεκφράζεται σε ιστούς του καρκίνου σε σχέση με το αντίστοιχο φυσιολογικούς ιστούς τους ήταν φιλτράρεται από Gene Ontology λέξεις-κλειδιά, με το εξωκυτταρικό περιβάλλον ορίζεται και μια διορθωμένη

Q

αξία (ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη) cut-off σε εφαρμογή. Οι εντοπίστηκαν γονίδια εισήχθησαν στη μονάδα βιοδείκτη ΙΡΑ να διαχωριστούν από εκείνα τα γονίδια που κωδικοποιούν υποθετικές εκκρίνεται ή κυτταρική επιφάνεια πρωτεϊνών ως δείκτες (αίμα /ορός /πλάσμα) καρκίνου φερόμενου στο αίμα. Τα φιλτραρισμένα πιθανούς δείκτες κατάταξης και προτεραιότητας σύμφωνα με την κανονικοποιημένη απόλυτη Φοιτητής

t

τιμές. Η ανάκτηση πολλών γονιδίων σήμανσης που είναι ήδη κλινικά χρήσιμη ή υπό ενεργό έρευνα επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της στρατηγικής εξόρυξης μας. Για τον προσδιορισμό των βιοδείκτες που είναι μοναδικά για κάθε τύπο καρκίνου, οι προς τα πάνω ρυθμισμένη γονίδια δείκτη που είναι σε κοινή μεταξύ κάθε δύο τύπων όγκου στις έξι ανθρώπινων όγκων αναλύθηκαν επίσης με τη λειτουργία σύγκρισης βιοδεικτών ΙΡΑ.

Συμπέρασμα /Σημασία

Οι ρυθμίζεται αυξητικά γονίδια δείκτες μοιράζονται μεταξύ των έξι τύπους καρκίνου μπορεί να χρησιμεύσει ως ένα μοριακό εργαλείο για τη συμπλήρωση ιστοπαθολογική εξέταση, και ο συνδυασμός των συνήθως ρυθμίζεται προς τα πάνω και μοναδικά βιοδείκτες μπορούν να χρησιμεύσουν ως δείκτες διαφοροποίησης για ένα συγκεκριμένο καρκίνο. Αυτή η προσέγγιση θα είναι όλο και πιο χρήσιμο να ανακαλύψετε διαγνωστικά υπογραφές όπως η μάζα των δεδομένων μικροσυστοιχιών συνεχίζει να αυξάνεται στην εποχή «-ωματικής»

Παράθεση:. Yang Υ, Iyer LK, Adelstein SJ, Κάσσης AI (2008) Ολοκληρωμένες Γονιδιωματική Εξόρυξη δεδομένων για το Discovery της Πιθανοί Μεταδίδονται με το Αίμα βιοδείκτες για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου. PLoS ONE 3 (11): e3661. doi: 10.1371 /journal.pone.0003661

Επιμέλεια: Oliver Hofmann, του Harvard School of Public Health, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 4 Αυγ 2008? Αποδεκτές: 16 Οκτωβρίου, 2008? Δημοσιεύθηκε: 6 Νοεμ 2008

Copyright: © 2008 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από το τμήμα των ΗΠΑ επιχορηγήσεων άμυνας (ΑΙΚ) W81XWH-06-1-0043, Ραδιοαπεικόνιση και ακτινοθεραπεία του καρκίνου του προστάτη? W81XWH-04-1-0499, Radiodetection και Ακτινοθεραπεία καρκίνου του μαστού? και W81XWH-06-1-0204, ακτινοδιαγνωστικής και ακτινοθεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Επί του παρόντος, υπάρχει μία συνεχιζόμενη ανάγκη για την ανακάλυψη συγκεκριμένων βιοδεικτών του αίματος για να βοηθήσουν στην μη επεμβατική ανίχνευση του καρκίνου και για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας του καρκίνου [1] – [3]. Biomarkers είναι μόρια που είναι δείκτες της φυσιολογικής κατάσταση και χαρακτηριστικά της αλλαγής σε έναν ιστό ή σωματικό υγρό κατά τη διάρκεια μιας διαδικασίας της νόσου [3]. Οι βιοδείκτες του καρκίνου στο αίμα που παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα και εκκρίνεται ή απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος των ασθενών [2]. Η μέτρηση βιοδεικτών στο αίμα είναι μια μη επεμβατική διαδικασία και σχετικά απλό να εκτελέσει, χωρίς απαιτήσεις για ειδικά όργανα και το προσωπικό.

Στο ρυθμό με τον μετα-γονιδιωματική εποχή, προηγμένων τεχνολογιών, συμπεριλαμβανομένων γονιδιωματικής ανάλυσης και πρωτεομική διευκόλυναν την ανακάλυψη της αποτελεσματική βιοδείκτες του καρκίνου [4] – [7]. Ένα πλεονέκτημα της υψηλής απόδοσης γενωμικού αναλύσεις βάσει μικροδιάταξης είναι η ικανότητα να προσδιορίσει μια ομάδα ή συστάδα γονιδίων που υπερεκφράζονται σε υγρά ιστών ή του σώματος οι οποίες κωδικοποιούν θεωρούμενες εκκρινόμενη ή κυτταρικής επιφάνειας πρωτεϊνών [5], [6], [8]. Ωστόσο, η διαδικασία εξόρυξης στην ανάλυση μικροσυστοιχιών που βασίζονται συνήθως απαιτεί σε βάθος στατιστική και αναλυτικές ικανότητες και αποτελεί πρόκληση για τους ερευνητές οι οποίοι δεν διαθέτουν την απαιτούμενη τεχνογνωσία [9]. Αυτό το έγγραφο προτείνει και παρουσιάζει μια βιολόγος φιλική και αποτελεσματική μέθοδος εξόρυξης μικροσυστοιχιών με βάση που διευκολύνει τέτοια ανακάλυψη βιοδεικτών.

Πρόσφατα, περιγράφηκε μια ταχεία, συστηματική στρατηγική εξόρυξης για τον εντοπισμό υπερεκφράζεται γονίδια που κωδικοποιούν υποθετικές υδρολάσες κατάλληλο για μας in-house μεσολάβηση ενζύμων Cancer Imaging και τεχνολογία Therapy (EMCIT), μια προσέγγιση που έχει ως στόχο να υδρολύονται και καθιζάνει υδατοδιαλυτό, ραδιενεργά προφάρμακα εντός εξωκυτταρικό χώρο των στερεών ανθρώπινων όγκων για μη επεμβατική διάγνωση ή θεραπεία [10] – [12]. Στο παρόν, έχουμε εφαρμόσει μια στρατηγική εξόρυξης που επιτρέπει την αποκάλυψη των πιθανών δεικτών καρκίνου του αίματος που μεταδίδονται στον άνθρωπο βασίζεται στο συνδυασμό μιας ολοκληρωμένης πλατφόρμας καρκίνο μικροσυστοιχιών, Oncomine [13], και το μυθιστόρημα ικανότητα φιλτραρίσματος βιοδείκτη της Ανάλυσης Ingenuity Pathways (IPA) 5.0 του προγράμματος [14]. Για την ταυτοποίηση των γονιδίων που κωδικοποιούν υποθετικές εκκρίνεται ή κυτταρικής επιφάνειας πρωτεϊνών στο ανθρώπινο αίμα /ορός /πλάσμα ως πιθανών δεικτών καρκίνου, όλα τα γονίδια που υπερεκφράζονται στο εξωκυτταρικό περιβάλλον των καρκινικών κυττάρων σε σχέση με εκείνη των αντίστοιχων φυσιολογικών κυττάρων διηθούνται και ανακτάται από τη Oncomine βάση δεδομένων και, στη συνέχεια, εισάγονται προς και αναλύονται από τη μονάδα βιοδεικτών του προγράμματος ανάλυσης ΙΡΑ. Η εφαρμογή αυτής της μεθόδου εξόρυξης έχει οδηγήσει στην ταυτοποίηση εκατοντάδων βιοδεικτών σε ανθρώπινους όγκους: προστάτη (224), του μαστού (176), του πνεύμονα (244), του παχέος εντέρου (57), ωοθήκη (292), και το πάγκρεας (147). Η προσέγγιση επέτρεψε επίσης την κατάταξη και την ιεράρχηση των εντοπίζονται πιθανά γονίδια δείκτη για υπερέκφραση σύμφωνα με την κανονικοποιημένη απόλυτη Φοιτητής

t

τιμές.

Έχει παρατηρηθεί ότι η έκφραση των κοινών καρκινικών δεικτών που σχετίζονται με την καθολική ογκογόνες διαδικασίες είναι σταθερή και είναι απίθανο να επηρεαστεί από τη φυσική εξέλιξη του καρκίνου [15]. Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός των κοινών δεικτών όγκου εκφράζεται παντού με μερικούς τύπους καρκίνου θα μπορούσε να αυξήσει την ευαισθησία και την ειδικότητα των συμβατικών αξιολόγησης ιστοπαθολογικές και θα μπορούσε να εξυπηρετήσει τη γενική πρακτική του διαχωρισμού κακοήθεις από καλοήθεις συνθήκες ανεξάρτητα από επιμέρους ταξινομήσεων [16]. Κατά συνέπεια, προσδιορίσαμε τις βιοδείκτες κοινά μεταξύ κάθε δύο τύπων καρκίνου. Η ανάλυση σύγκριση μεταξύ έξι διαφορετικών ανθρώπινων όγκων έχει οδηγήσει στην ανίχνευση του 20 έως 134 βιοδείκτες ως κοινά χτυπήματα μεταξύ κάθε δύο τύπους καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει την αλληλοσυσχέτιση των πολλαπλών ογκογόνο οδών. Αυτές οι ταυτοποιημένοι δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εργαλεία ευρεία μοριακή παθολογία μετά από ανάλυση επικύρωσης. Τέλος, δεδομένων των κοινών βιοδείκτες, ήμασταν σε θέση να εντοπίσει μεταξύ 3 και 59 δυνητικά μοναδικό βιοδείκτες ανά τύπο καρκίνου. Αυτό είναι πρωτοφανής δεδομένου ότι ένας από τους βασικούς μειονεκτήματα με την τρέχουσα βιοδείκτες είναι ότι οι περισσότεροι από αυτούς δεν είναι ειδικά για ένα τύπο καρκίνου, η οποία μπορεί εύκολα να οδηγήσει σε ψευδώς θετικά στην έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου. Για παράδειγμα, το επίπεδο ορού του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) για τη διαλογή του καρκίνου του προστάτη επίσης βρέθηκε να είναι αυξημένα σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή του πνεύμονα όγκους, οδηγώντας σε 70% αποτυχία της ανίχνευσης του καρκίνου νωρίς προστάτη [17], [18]. Η περιορισμένη εξειδίκευση και η ευαισθησία της τρέχουσας πρόωρης διάγνωσης βιοδεικτών έχει περιορίσει σε μεγάλο βαθμό την αξιοπιστία τους. Ως εκ τούτου, η μέθοδος εξόρυξης μας θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως μια γενική στρατηγική για την ανακάλυψη πιο αποτελεσματικών μεμονωμένα ή ομαδοποιούνται ειδικούς δείκτες για τον καρκίνο, ελπίζω την επίτευξη του στόχου κλινική του προσυμπτωματικού ελέγχου για την έγκαιρη και ειδική ανίχνευση. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που εξετάζει με μια

in silico

γονιδιωματικής γονίδια σήμανσης προσέγγιση απορυθμίζεται μοναδικό για έναν τύπο καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Η στρατηγική της εξόρυξης δεδομένων για την ανακάλυψη βιοδεικτών του καρκίνου βασίζεται στην πρόσφατα δημοσιευμένη μεθοδολογία μας εξερευνώντας την πλατφόρμα του καρκίνου μικροσυστοιχιών, Oncomine, και χρησιμοποιώντας τις προηγμένες βάσεις γνώσης Ingenuity Systems, Ingenuity Pathways Analysis, για τον εντοπισμό εξωκυττάριο υδρολάσες σε διάφορους τύπους καρκίνου (αδημοσίευτα αποτελέσματα). Oncomine [13] επιλέχθηκε επειδή είναι μια δημόσια πλατφόρμα μικροσυστοιχιών καρκίνο ενσωματώνοντας 264 ανεξάρτητων συνόλων δεδομένων μικροσυστοιχιών, συνολικού ύψους άνω των 18.000 πειράματα μικροσυστοιχιών, που καλύπτουν 35 τύπους καρκίνου. Ενοποιεί μια μεγάλη συλλογή από άλλα δημοσιευμένα στοιχεία καρκίνο μικροσυστοιχιών, συμπεριλαμβανομένων Gene Expression Omnibus (GEO) [19] και του Στάνφορντ Microarray Database (SMD) [20], και μοναδικά παρέχει αναλύσεις διαφορική έκφραση συγκρίνοντας τις περισσότερες μεγάλες μορφές καρκίνου με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς τους . Για παράδειγμα, για την αναγνώριση δυνητικά σημαντικό γονιδίων σε ένα συγκεκριμένο καρκίνο, οι χρήστες μπορούν να εκτελέσουν μια «καρκίνος εναντίον κανονική» ανάλυση για ένα δεδομένο τύπο καρκίνου και εκείνα τα γονίδια που υπερεκφράζονται στον καρκίνο σε σχέση με το φυσιολογικό ιστό του μπορεί να ανακτηθεί ως λίστα. Κάθε υπερεκφράζεται το γονίδιο της λίστας μπορεί στη συνέχεια να αξιολογηθούν από την Φοιτητική

t

τεστ για τον υπολογισμό του

P

ή

Q

τιμές (ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη) [21] – [ ,,,0],23], οι μέσες τιμές έκφρασης (μέσος όρος 1, σημαίνει 2), και η κανονικοποιημένη Student

t

αξία. Επιπλέον, Oncomine είναι ενσωματωμένη με το φίλτρο επισημειώσεις Gene Ontology (GO), το οποίο επιτρέπει στους χρήστες να ταυτοποιηθούν γονίδια με ορισμένες βιολογικές διεργασίες, μοριακές λειτουργίες, ή κυτταρικά τοποθεσίες.

Κάθε ένας από έξι τύπους ανθρώπινων όγκων (προστάτη, μαστού , του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών και του παγκρέατος) χρησιμοποιήθηκε για την αναζήτηση του προφίλ >> λειτουργία

> εφαρμόστηκε στη συνέχεια διηθείται εν λόγω σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών διερεύνηση του καρκίνου σε σχέση με το φυσιολογικό ιστό της. Στη συνέχεια, Gene Ontology (GO) λέξεις-κλειδιά σχολιασμό εμπλέκοντας το εξωκυτταρικό περιβάλλον χρησιμοποιήθηκαν για να αρθούν αυτά τα γονίδια άναρχη στον καρκίνο. Συγκεκριμένα, ρυθμίζεται προς τα πάνω γονίδια που σχετίζονται με τους ακόλουθους όρους GO αναζητήθηκαν:

>,

>,

>,

> και

>. Κάθε GO όρος σχολιασμό σχεδιάστηκε και διαβούλευση στη βάση δεδομένων GO [24] για να παραδώσει το μεγαλύτερο αριθμό των σχετικών επιτυχιών που είναι πιθανό να κωδικοποιήσει εκκρίνεται ή κυτταρικής επιφάνειας πρωτεΐνες. Στη συνέχεια, ένα διορθωμένο ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη

Q

-τιμή κατωφλίου (

Q

≤0.05) χρησιμοποιήθηκε για να φιλτράρει και να ανακτήσει τις εν λόγω εξωκυττάρια-υπερεκφράζεται γονίδια με υψηλή εμπιστοσύνη του προς τα πάνω ρύθμιση. Απορυθμίζεται γονίδια με ένα

Q

τιμή μικρότερη από 0,05 κρατήθηκαν μόνο στον κατάλογο για περαιτέρω ανάλυση και το φιλτράρισμα (συμπεριλαμβανομένων των απολυμένων που αφαιρέθηκε στο επόμενο βήμα φιλτραρίσματος).

Ανθρώπινο Γονιδίωμα Οργανισμού ( HUGO) αναγνωριστικά γονίδιο στη συνέχεια χρησιμοποιείται για την εξαγωγή τους καταλόγους του γονιδίου, σε μορφή Microsoft Excel, στην ανάλυση) πρόγραμμα Ingenuity Pathways (IPA [14], μια εφαρμογή που έχει οικοδομηθεί πάνω σε μια μεγάλη βάση δεδομένων των γνώσεων που αποκτήθηκαν από το εγχειρίδιο επιμέλεια των πλήρων κειμένων των κριτές επιστημονικές δημοσιεύσεις που καλύπτουν πληροφορίες για πάνω από 500.000 γονίδια θηλαστικών ή πρωτεΐνες, το μοριακό έννοιες, και τα εκατομμύρια των αλληλεπιδράσεων μονοπάτι τους. IPA βιοδείκτη είναι μια ενότητα στο πλαίσιο του νέου προγράμματος Ingenuity Pathways Ανάλυση 5.0 που επιτρέπει την (i) τον προσδιορισμό και την ιεράρχηση των πιο ελπιδοφόρα και σχετικές υποψηφίων βιοδεικτών ανάλογα με τα χαρακτηριστικά που κάνουν ένα γονίδιο το προϊόν βιολογικά αληθοφανής βιοδεικτών (ένα γονίδιο ή την κωδικοποίηση των προϊόντων της έχει να συνδέεται στενά με την παθολογία της ασθένειας ή είναι σε ένα μονοπάτι που συνδέεται στενά με την επίδραση μιας θεραπείας) (ii) προσδιορισμό του αν ένα συγκεκριμένο γονίδιο ή πρωτεΐνη είναι ανιχνεύσιμη σε υγρά του σώματος, και (iii) την αξιολόγηση του κατά πόσον ο υποψήφιος βιοδείκτης έχει μια ισχυρή συσχέτιση με διαδικασίες ασθενειών όπως ο καρκίνος. Οι ανακτηθεί υπερεκφράζεται γονίδια εισήχθησαν στη μονάδα βιοδεικτών ΜΠΒ, η περιττή επιλύθηκε, και εντοπίστηκαν αυτά τα γονίδια που κωδικοποιούν εύλογο δείκτες που σχετίζονται με τον καρκίνο. Αυτές οι βιοδείκτες περαιτέρω φιλτράρεται στη μονάδα φίλτρου βιοδείκτη ΙΡΑ με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: ρευστό –

> ή

>, ασθένεια –

>, τα είδη –

>. Αυτά φιλτράρεται δείκτες με βάση το αίμα στη συνέχεια κατατάσσονται και κατά προτεραιότητα από την abs (

t

) αξίας, όπου

t

είναι η κανονικοποιημένη Φοιτητής

t

τιμή δοκιμής σε Oncomine, να αντανακλούν την ποσοτική μεταβολή του επιπέδου έκφρασης μεταξύ καρκίνου και του φυσιολογικού ιστού της, παρόμοια με την τιμή πολλαπλή μεταβολή σε πειράματα μικροσυστοιχιών. Το τελικό σύνολο δεικτών με βάση το αίμα εξήχθη και αποθηκεύονται σε ένα υπολογιστικό φύλλο του Microsoft Excel (βλέπε Συμπληρωματικό S1 αρχείου) που περιέχει το όνομα του προϊόντος του γονιδίου, συνώνυμα, abs (

t

) την αξία, την περιγραφή, το σύμβολο του γονιδίου HUGO, η έκφραση στα υγρά του σώματος, ΙΡΑ-ορίζεται υποκυτταρικές τοποθεσίες, τύπους της νόσου, και την οικογένεια πρωτεϊνών.

Λεπτομερής ανάλυση της προκύπτουσας πρωτεΐνης hits έγινε αναδρομικά χρησιμοποιώντας IHOP (πληροφορίες υπερσύνδεση πάνω από πρωτεΐνες) [11], [25], ένα πρόγραμμα ότι βρίσκει συνδέσεις και παρατίθενται άρθρα για τα γονίδια /πρωτεΐνες και προσδιορίζει το συγκεκριμένο προϊόν του γονιδίου εάν το όνομα γονίδιο ή συνώνυμο όνομα του είναι γνωστό. Με αποτέλεσμα οι δείκτες με βάση το αίμα ελέγχθηκαν και διαβούλευση αναζητώντας τις σχετικές βιβλιογραφικές αναφορές ή πρωτότυπες δημοσιεύσεις. Τέλος, η ακρίβεια των διαπιστώσεων αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δείκτες έλεγχο του καρκίνου, είτε επιλεγεί ως υποψήφιος δείκτες από άλλες μελέτες ή καλά γνωστό ότι είναι κλινικά χρήσιμη.

σύγκριση IPA βιοδείκτη είναι μια άλλη λειτουργία εντός της μονάδας βιοδεικτών ΜΠΒ, η οποία έχει το ικανότητα να δημιουργήσετε μια λίστα των υποψηφίων βιοδεικτών κοινού σε διάφορες ασθένειες [14]. Το πρόγραμμα μπορεί να συγκρίνει το μέγιστο των υποψηφίων βιοδεικτών για τρεις ασθένειες ταυτόχρονα. Τα φιλτραρισμένα βιοδείκτες για καθένα από τα έξι τύπων όγκων από το προηγούμενο στάδιο επομένως εισάγονται και συγκρίθηκαν μεταξύ κάθε δύο τύπους όγκων για τον προσδιορισμό των κοινών βιοδείκτες. Οι ανακτηθεί κοινή βιοδείκτες στις έξι ανθρώπινους τύπους όγκων στη συνέχεια χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό των μοναδικών υποψήφιων βιοδείκτες ανά τύπο καρκίνου με τη μέθοδο του αποκλεισμού.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Η γενική στρατηγική της εξόρυξης για την ανακάλυψη βιοδεικτών αναφερθεί εδώ είναι ευέλικτο στη φύση. Οι ερευνητές μπορεί να διαφέρουν τα κριτήρια δεδομένων φιλτραρίσματος σύμφωνα με τα δικά τους συμφέροντα. Για παράδειγμα, στο πρώτο στάδιο της διαδικασίας εξόρυξης (βλέπε Εικόνα 1), θα μπορούσαν να επιλέξουν να φιλτράρουν ή γονίδια είτε «ρυθμίζεται προς τα πάνω» «ρυθμίζεται προς τα κάτω» για να προσδιορίσει δείκτες για διάγνωση ή επιλέγουν να φιλτράρετε «διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια» σε διάφορες ποιότητες όγκου ή τα στάδια για να ανακαλύψετε προγνωστικούς δείκτες. Στο δεύτερο στάδιο, μπορεί κανείς να επιλέξει να φιλτράρει επιλέξιμες βιοδεικτών σε διαφορετικά βιολογικά υγρά (όπως το σάλιο, τα δάκρυα, και ούρα) και διάφορα είδη (όπως ποντικού και αρουραίου). Επιπλέον, οι ερευνητές μπορούν να μεταβάλλουν την γονιδιωματική βάση δεδομένων και το πρόγραμμα ανάλυσης οδό. Παρά το γεγονός ότι το κύριο ενδιαφέρον μας είναι να προσδιοριστούν οι δείκτες για τον καρκίνο του ανθρώπου, πιστεύουμε ότι αυτή η στρατηγική εξόρυξης μπορεί να εφαρμοστεί ευρέως για τον προσδιορισμό των δεικτών για τα περισσότερα άλλα είδη ασθενειών.

πλάκες μικροσυστοιχιών στην κορυφή αντιπροσωπεύουν έξι τύπους ιστών αναζήτηση σε Oncomine πλατφόρμα , συμπεριλαμβανομένων προστάτη, του μαστού, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών και του παγκρέατος. Βήμα 1: υπερεκφράζεται γονίδια σε καρκίνο σε σχέση με αντίστοιχο φυσιολογικό ιστό του διηθούνται από τους όρους GO και

Q

τιμή cut-off. Βήμα 2: το αίμα δείκτες διηθούνται από

>,

>,

> και

> στην ενότητα βιοδείκτη του προγράμματος ΙΡΑ. τραπεζοειδές σχήμα στη μέση αντιπροσωπεύει βιοδείκτη ικανότητα φιλτραρίσματος του προγράμματος ανάλυσης ΜΠΒ. Βήμα 3: κοινή δείκτες προσδιορίστηκαν μεταξύ κάθε δύο τύπους όγκων. Βήμα 4: μοναδική δείκτες προσδιορίστηκαν για κάθε τύπο καρκίνου

Η

Αναγνώριση των επιλέξιμων δεικτών καρκίνου

Η εξόρυξη δεδομένων από 4 έως 15 σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών από το Oncomine πλατφόρμα για τα γονίδια υπερεκφράζεται σε έξι ανθρώπων. καρκίνων σε σύγκριση με την έκφρασή τους σε φυσιολογικούς ιστούς οδήγησε στην ταυτοποίηση ενός καταλόγου 3064 έως 19645 απορυθμίζεται προφίλ γονιδιακής έκφρασης ανά τύπο καρκίνου. Ήμασταν εξόρυξη για απορυθμίζεται γονίδια, επειδή μία από τις επικρατούσες υποθέσεις είναι ότι τα πιο ελπιδοφόρα βιοδείκτες θα είναι υπερπαραγωγή γονιδίων ή πρωτεϊνών τα προϊόντα τους [26], [27] (αυτό μπορεί να μην είναι γενικά αλήθεια, και άλλοι ερευνητές θα μπορούσαν να επιλέξουν να γονίδια ορυχείο μειωτικά για συγκεκριμένο σκοπό τους). Στην ιδανική περίπτωση, δείκτες όγκου αίμα θα εκκρίνεται ή άλλως να ρίξει μέσα στο κυκλοφορικό σύστημα κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης. Θα μπορούσαν να εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα ή απελευθερώνονται συνεπεία καρκινικών κυττάρων κατακερματισμό (Σχήμα 2). Ως εκ τούτου, ψάξαμε για απορυθμίζεται γονίδια από ένα συνδυασμό ελεγχόμενης λέξεις-κλειδιά Gene Ontology να εμπλέξει το εξωκυτταρικό περιβάλλον (βλέπε

Υλικά και Μέθοδοι

) σε καρκινικά κύτταρα συμπεριλαμβανομένων αυτών των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται συνδεδεμένο με ή ενσωματωμένα σε μεμβράνες κυττάρων, αλλά των οποίων εξωκυτταρικά πεδία μπορεί να βρεθεί μέσω ρίχνοντας στην κυκλοφορία. Όταν οι αφαιρεθέντες γονίδια περαιτέρω φιλτράρεται από το διορθωμένο ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη

Q

(

Q

≤0.05), μεταξύ 211 και 2782 ανά τύπο γονίδια του καρκίνου υπερεκφράστηκαν στο εξωκυτταρικό περιβάλλον των καρκινικών κυττάρων ( συμπεριλαμβανομένου του απολύονται). Χρησιμοποιήσαμε ένα αυστηρό διορθωμένο ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη τιμή αποκοπής για να επιλέξετε σημαντικά ρυθμισμένη προς τα πάνω γονίδια και να αποφευχθούν εσφαλμένες προβλέψεις που προκύπτουν από την πειραματική διακύμανση σε διαφορετικές μελέτες. Αυτά ρυθμίζεται προς τα πάνω γονίδια εισήχθησαν στη μονάδα IPA ανάλυση βιοδεικτών και μεταξύ 165 και 961 γονίδια προσδιορίστηκαν ως επιλέξιμες υποψήφιος δείκτες ανά τύπο καρκίνου (Πίνακας S1).

Η

Αναγνώριση των καρκινικών δεικτών στο αίμα που μεταδίδονται

Οι επιλέξιμες δείκτες που προέρχονται από την ανάλυση των βιοδεικτών IPA περιλαμβάνονται οι ιχνηθέτες υπερεκφράζεται στους ιστούς ή βιολογικά υγρά ασθενών με καρκίνο. Στη συνέχεια, διηθείται τους δείκτες μεταδίδονται με το αίμα, επειδή έχουν δύο σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι άλλων τύπων δεικτών. Πρώτον, τα κύτταρα του αίματος να επικοινωνούν με τα κύτταρα και το εξωκυτταρικό μήτρες σε σχεδόν όλους τους ιστούς και όργανα του σώματος. Έτσι, τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης των κυττάρων του αίματος μπορεί να αντικατοπτρίζει την παρουσία της νόσου στο σώμα [2], [3]. Δεύτερον, συλλογή δειγμάτων αίματος είναι λιγότερο επεμβατική και ασφαλέστερη, επιτρέποντας ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και επαναλαμβανόμενη δειγματοληψία για την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου. Από τη μονάδα του φίλτρου ΙΡΑ βιοδεικτών, μεταξύ 57 και 292 μεταδίδονται με το αίμα δείκτες (αίματος /πλάσματος /ορού) προσδιορίστηκαν ανά ανθρώπινου τύπου καρκίνου (βλ εντοπίστηκαν γονίδια στο Συμπληρωματικό S1 αρχείου). Με την εξέταση του ΜΠΒ και IHOP βάσεις γνώσης [11], [25], διαπιστώσαμε ότι η πλειοψηφία των καρκινικών δεικτών στο αίμα που μεταδίδονται εκκρίνονται, ή γλυκοσυλοφωσφατιδυλοϊνοσιτόλης (GPI) -anchored και αναπόσπαστο μεμβρανικών πρωτεϊνών. Η ανίχνευση αυξητική ρύθμιση τους σε δείγματα αίματος ασθενών μπορεί να πυροδοτήσει νωρίτερα επεξεργασία πριν την ανάπτυξη του όγκου [2] – [4]. Περαιτέρω, θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν αυτές οι ρυθμίζεται προς τα πάνω υπογραφές για να κατανοήσουν τις οδούς που σχετίζονται με τον καρκίνο του ανθρώπου και να ξετυλίγει τις συσχετίσεις μεταξύ διαφορετικών όγκων. Αν και ο λειτουργικός μηχανισμός οδήγησης τα διάφορα προφίλ γονιδιακής έκφρασης στο αίμα των ασθενών με ή χωρίς καρκίνο είναι ασαφές, το δυναμικό κλινική χρησιμότητα αυτών των γονιδίων ή πρωτεϊνικών προϊόντων τους αναδύεται. Ως μάρτυρες, έχουμε παρατίθενται παρακάτω σε λίγες δείκτες προέρχονται από το αίμα, που προσδιορίζονται από την εργασία μας, που έχουν επίσης επιλεγεί από άλλες μελέτες ως δείκτες υποψήφιος όγκου ή χρησιμοποιούνται ήδη κλινικά,

ερυθροβλαστική λευχαιμία ιικό ογκογονίδιο ομόλογο 2 (ErbB2).

ErbB2 συνήθως αναφέρεται ως Her-2 /

neu

από τους κλινικούς γιατρούς [28]. Είναι ένα κύτταρο-μεμβράνη επιφάνειας δεσμευμένο υποδοχέα κινάσης τυροσίνης που φυσιολογικά εμπλέκεται στην οδό μεταγωγής σήματος που οδηγεί σε κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση [29]. Στη μελέτη μας, εντοπίσαμε ErbB2 ως καθολική αίμα βιοδείκτη για πέντε καρκίνους (προστάτη, μαστού, πνεύμονα, των ωοθηκών και του παγκρέατος). Αυτό είναι συνεπές με τα ευρήματα ότι η ενίσχυση αυτού του γονιδίου ή υπερέκφραση του πρωτεϊνικού προϊόντος του συνδέεται με καρκίνους συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του πνεύμονα, των ωοθηκών, του παγκρέατος και [28] – [31]. Ειδικότερα, η ενίσχυση του

ErbB2

γονίδιο έχει βρεθεί σε 25% έως 30% του καρκίνου του μαστού, και έχει τυπικά εγκριθεί από το FDA ως βιοδείκτη ορού για τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού [30]. Για τις γνώσεις μας, η υπερέκφραση του

ErbB2

γονίδιο δεν έχει αναφερθεί για τον καρκίνο του προστάτη.

Ο καρκίνος του μαστού 1/2, πρώιμη έναρξη (BRCA1 /BRCA2).

BRCA1

και

BRCA2

είναι γονίδια που εμπλέκονται άμεσα στην ανάπτυξη των κυττάρων, διαίρεση, και την επισκευή των κατεστραμμένων DNA. Οι διακυμάνσεις είτε γονίδιο ή πρωτεΐνη προϊόντα τους εμπλέκονται στην προστάτη, του μαστού, και των ωοθηκών [32]. Υπάρχουν επίσης ισχυρές ενδείξεις ότι και τα δύο γονίδια θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστική δείκτες για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών [32] – [35]. Βρήκαμε δύο γονίδια ως πιθανοί δείκτες σε αυτά τα τρία είδη όγκων, καθώς και καρκίνο του πνεύμονα. Η υπερέκφραση των δύο γονιδίων σε τέσσερις καρκίνους του ανθρώπου μπορεί να προτείνει ότι συμμετέχουν σε ένα γενικευμένο φαινόμενο ή λειτουργικό μηχανισμό σε ασθενείς με αυτούς τους καρκίνους.

ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA).

PSA, επίσης γνωστή ως καλλικρεΐνη III (KLK3), είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται από τα κύτταρα του αδένα του προστάτη και ότι είναι συχνά αυξημένα με την παρουσία του καρκίνου του προστάτη ή άλλες διαταραχές του προστάτη [17], [18]. Είναι ένα πολύ γνωστό βιοδεικτών του ορού και τη μέτρηση του επιπέδου του PSA είναι ο πιο αποτελεσματικός δοκιμή που διατίθενται σήμερα για την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη [36]. Συνεπής με άλλα πειραματικά ευρήματα [37], εντοπίσαμε PSA ως δείκτης ορού για μερικούς τύπους όγκων περιλαμβανομένων του προστάτη, του μαστού, του πνεύμονα και του καρκίνου, υποδεικνύοντας ότι το PSA δεν είναι προστάτη-ειδικό για καρκίνο.

υαλουρονάνης δέσμευσης πρωτεΐνη 2 (HABP2).

HABP2 είναι ένα μέλος της οικογένειας πρωτεάσης σερίνης που βρίσκεται στο πλάσμα /ορό και αποδείχθηκε ότι παίζουν σημαντικούς ρόλους στην εισβολή καρκίνου και μετάσταση [38]. Ένα πραγματικό χρόνο ανάστροφης μεταγραφάσης αντίδραση αλύσου πολυμεράσης (RT-PCR) διαλογή μελέτη κατέδειξε την ειδική υπερέκφραση του

HABP2

γονιδίου σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, μεταξύ έξι υποψήφια γονίδια δείκτη για ανίχνευση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα [ ,,,0],39]. Εμείς εντόπισε δύο αυτών γονιδίων σήμανσης έξι υποψήφιες,

HABP2

και

CP

(σερουλοπλασμίνη), ως εν δυνάμει γονίδια δείκτης ορού για καρκίνο του πνεύμονα, αποδεικνύοντας τη χρησιμότητα της στρατηγικής εξόρυξης μας για τον καθορισμό μυθιστόρημα, δυνητικά χρήσιμο, κλινικές δείκτες αίματος για τον ανθρώπινο καρκίνο.

ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας-ΙΙ (ΙΟΡ-ΙΙ).

IGF-II κωδικοποιεί ένα μέλος της οικογένειας ινσουλίνης πολυπεπτιδικών αυξητικών παραγόντων που είναι εμπλέκεται στην παθογένεση του νεοπλάσματος σε διάφορους ιστούς [40], [41]. Είναι ενδιαφέρον ότι, η προσέγγιση εξόρυξη μας προσδιορίζονται IGF-II ως πιθανό δείκτη ορού για καρκίνο του μαστού, του πνεύμονα, και καρκίνου των ωοθηκών. Έχει ταυτιστεί με ένα πρόσφατο πείραμα πρωτεΐνη μικροσυστοιχιών βασισμένη σε μια εξέταση αίματος ως ένας από τους τέσσερις δείκτες ορού για τη διάκριση μεταξύ υγιών ομάδων και ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOC) [42]. Σε αυτή την πρωτεομική μελέτη, το επίπεδο της πρωτεΐνης IGF-ΙΙ είναι μειωμένη σε ασθενείς με EOC σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, ενώ στην εξόρυξη γονίδιο μικροσυστοιχιών μας είναι ρυθμισμένη προς τα πάνω σε καρκίνο των ωοθηκών. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η μελέτη γονίδιο μικροσυστοιχιών μόνη της μπορεί να είναι ανεπαρκής και μια πιο αυστηρή μελέτη στην οποία συμμετείχαν πρωτεομική πειράματα ή μικροσυστοιχίες αντισωμάτων είναι απαραίτητες για την επικύρωση των υποψήφιων δεικτών σε επίπεδο έκφρασης της πρωτεΐνης. Παρ ‘όλα αυτά, η μελέτη μας είναι συνεπής με άλλα ευρήματα ότι η ρύθμιση προς τα άνω του επιπέδου IGF-II θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση του μαστού [43], [44] και του πνεύμονα [45] καρκίνους.

Αναγνώριση των βιοδεικτών κοινού όγκου

Οι δείκτες όγκου μοιράζονται μεταξύ κάθε δύο τύπους όγκων μεταξύ των έξι ανθρώπινους όγκους αναλύθηκαν με τη λειτουργία ανάλυσης σύγκριση βιοδείκτη του προγράμματος ΙΡΑ και συνοψίζονται σε μορφή πίνακα (Σχήμα 3? δείτε Συμπληρωματικό S2 αρχείου). Ο καρκίνος των ωοθηκών έχει τις πιο δείκτες κοινά με προστάτη (113), του μαστού (107), και ο καρκίνος του πνεύμονα (134) μεταξύ των 15 διαφορετικών ζευγών καρκίνου, ενδεχομένως επειδή εντοπίσαμε τον καρκίνο των ωοθηκών ως έχοντα τα πλέον βιοδείκτες αίμα (292) ( βλέπε πίνακα S1) μεταξύ των έξι τύπων καρκίνου. Παρ ‘όλα αυτά, αυτές οι εντυπωσιακές επικαλύψεις μεταξύ διαφορετικών τύπων καρκίνου δείχνουν ότι η πλειονότητα των γονιδίων υποψήφιων δείκτη μπορεί στην πραγματικότητα να σχετίζεται στενά με πολλαπλούς ογκογόνους οδούς της μετάστασης του καρκίνου. Ένα από τα σημεία συμφόρησης στην ανακάλυψη κατάλληλων δεικτών καρκίνος είναι μια κακή κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου [26], [27], [46]. Ως εκ τούτου, η καθολική υπερέκφραση των κοινών δεικτών σε διαφορετικές ανθρώπινων καρκίνων μπορεί να βοηθήσει στην κατανόηση και αποκάλυψη των γενικευμένων λειτουργικών μηχανισμών της ανάπτυξης του όγκου και της εισβολής. Επιπλέον, οι συνήθως ρυθμίζεται προς τα πάνω γονίδια δείκτη μπορεί να βοηθήσει στην αφορούν τις σχετικές δείκτες στην παθογένεση ενός συγκεκριμένου καρκίνου, ενώ κάθε συσχέτιση με άλλους τύπους καρκίνου μπορεί να προτείνει νέες στρατηγικές θεραπευτικής στόχευσης. Επιπλέον, η κοινή σημειωτές μπορεί να είναι χρήσιμο στην αύξηση της ευαισθησίας και της ειδικότητας των συμβατικών αξιολόγησης. Για παράδειγμα, οι προσδιορίζονται καθολική βιοδείκτες θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί από τους παθολόγους για την αποκάλυψη εισβολή καρκίνου όταν ολοκληρωμένη ιστολογική αξιολόγηση είναι ανεπαρκής [15]. Για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι η κοινή δείκτες από κοινού από διάφορους τύπους καρκίνου θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διάκριση μεταξύ καλοήθους /κακοήθεις συνθήκες, έχουμε καθορίσει το κοινό σύνολο δεικτών σε όλη του προστάτη, του μαστού και του καρκίνου του πνεύμονα (βλέπε «Συμπληρωματικό S3 Αρχείο – του προστάτη, του μαστού, και πνεύμονα κοινή markers.xls «). Αξίζει να σημειωθεί ότι, μετά το χέρι από διαβούλευση με τη βάση δεδομένων IHOP και τη βάση δεδομένων της γνώσης ΙΡΑ, 13 δείκτες από τους κοινούς δείκτες 35 (~ 1/3) έχουν τη λογοτεχνία, επιβεβαίωσε για να χρησιμεύσουν ως προγνωστικοί δείκτες για την εξέλιξη και τη διεισδυτικότητα των ανθρώπινων όγκων (Πίνακας S2). Αν και δεν υπάρχουν άμεσες αποδείξεις ότι το υπόλοιπο των 22 κοινών δεικτών μπορεί να γίνει διάκριση μεταξύ της καλοήθους /κακοήθεις συνθήκες, πιστεύουμε ότι μπορούν όλοι να συμμετέχουν στη μετάσταση του καρκίνου.

α

Η σύγκριση των βιοδεικτών μεταξύ του ίδιου τύπου ιστού δεν είναι διαθέσιμο.

β

Το ποσοστό επικάλυψης των κοινών δεικτών μεταξύ κάθε δύο τύπους καρκίνου παρέχεται σε παρένθεση.

Η

Αναγνώριση των μοναδικών βιολογικών δεικτών όγκου

Κατά την εξέταση της κοινής βιοδείκτες μεταξύ κάθε δύο τύπους καρκίνου, παρατηρήσαμε 3 έως 59 βιοδείκτες αποκλειστικό για κάθε τύπο καρκίνου (Πίνακας S1, Σχήμα 4? βλ Συμπληρωματικό S2 File). Στην πραγματικότητα, λιγότερο από είκοσι τοις εκατό των συνολικών προσδιορίζονται βιοδείκτες με βάση το αίμα ανά τύπο του καρκίνου είναι μοναδικά. Μερικά από τα βιοδεικτών που αναφέρονται εδώ έχουν προταθεί ως πιθανές ειδικές βιοδείκτες από άλλες μελέτες. Για παράδειγμα, η λεπτίνη (LEP), μια πρωτεΐνη ορμόνη με σημαντικές επιδράσεις στη ρύθμιση του μεταβολισμού του σώματος, έχει αναφερθεί ως ένας από τους τέσσερις ειδικούς βιοδείκτες ορού για την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου των ωοθηκών [42]. Η μελέτη μας επιβεβαιώνει το δυναμικό του ως ένα μοναδικό δείκτη αίμα για τον καρκίνο των ωοθηκών. Παρομοίως, εντοπίσαμε μεταλλοπρωτεϊνάσης-2 (ΜΜΡ-2) ως ειδικό βιοδείκτη για τον καρκίνο του παγκρέατος, συνεπής με τα πειραματικά ευρήματα που δείχνουν ότι προς τα πάνω ρύθμιση του, σε σύγκριση με εκείνη των άλλων μεταλλοπρωτεϊνασών, φαίνεται ιδιαίτερα σημαντικό στην ανάπτυξη και τη διάδοση του καρκίνου του παγκρέατος [ ,,,0],47] – [49]. Πιστεύουμε ότι αυτές οι μοναδικές βιοδείκτες θα μπορούσαν να συνδυαστούν για να παράγουν ένα πάνελ δεικτών που θα μπορούσαν να βελτιώσουν την επιλεκτικότητα και την ευαισθησία για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου.

οριζόντιων άξονας του οικοπέδου είναι τύπου όγκου, περιλαμβανομένων του προστάτη, του μαστού, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, καρκίνοι των ωοθηκών, και του παγκρέατος. Κάθετος άξονας στα αριστερά είναι ο αριθμός των μοναδικών δείκτες που προσδιορίζονται για κάθε έναν από τους έξι τύπους καρκίνου, εκπροσωπούμενη από τον κόκκινο στήλες στο οικόπεδο. Κάθετος άξονας στα δεξιά είναι το μοναδικό ποσοστό δείκτης των συνολικών εντοπίστηκαν αίμα δείκτες ανά τύπο καρκίνου, εκπροσωπούμενη από τον πράσινο στήλες στο οικόπεδο.

Η

Αναγνώριση των πολλά υποσχόμενων γονιδίων κορυφαία δείκτη

Μια άλλη εφαρμογή της στρατηγικής εξόρυξης μας είναι η ιεράρχηση (σύμφωνα με το

t

αξίες) της κορυφαία γονίδια υπερεκφράζεται δείκτη με βιολογικά στοιχεία που εμπλέκουν το σημαντικό τους ρόλο στον καρκίνο. Προηγουμένως λίγη προσοχή έχει δοθεί στο δυναμικό τους ως υποψήφιο δείκτες ή είχαν χάσει απλώς και μόνο επειδή της πρόκλησης στην επικύρωση μια μεγάλη πισίνα των υποψηφίων γονιδίων. Αυτά τα κορυφαία γονίδια δείκτες είναι πολύτιμα επειδή είναι ποσοτικά περισσότερο υπερεκφράζεται από τα άλλα γονίδια δείκτη και έτσι να αυξήσουν την ευαισθησία της διάγνωσης του καρκίνου. Αυτοί οι επιστήμονες ενδιαφέρονται να ανακαλύψουν δείκτες καρκίνου θα μπορούσαν να αναλύσουν περαιτέρω και να επικυρώσει αυτές τις υποψήφιες δείκτες να γίνουν κλινικά χρήσιμες [26], [27]. Ως παραδείγματα, έχουμε απαριθμούνται κατωτέρω τέσσερα κορυφαία γονίδια που εντοπίστηκαν στη μελέτη μας.

μεταλλοπρωτεϊνάσης-1 (MMP-1) για τον καρκίνο του μαστού.

MMP-1 είναι ένα ψευδαργύρου-ion -σύνδεση πεπτιδάσης εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο και να συμμετέχουν στην κατανομή της εξωκυττάριας ουσίας. Προς τα πάνω ρύθμιση της ΜΜΡ-1 mRNA και αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης του έχουν παρατηρηθεί σε αρκετές καρκίνους [50]. Ωστόσο, κατά το παρελθόν, οι περισσότερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην διαγνωστική σημασία του για τον καρκίνο του πνεύμονα [51] ή προγνωστική σημασία του για τον ορθοκολικό καρκίνο [52]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μελέτη μας προσδιορίζονται ΜΜΡ-1 ως το πιο απορυθμίζεται γονίδιο δείκτη για τον καρκίνο του μαστού, το άνοιγμα τη δυνατότητα, μετά από μελέτες παρακολούθησης επικύρωσης, για χρήση της ως υποθετικό πρόβλεψης δείκτη σε εξέταση για τον καρκίνο του μαστού.

CD44 για τον ορθοκολικό καρκίνο.

CD44

κωδικοποιεί μια γλυκοπρωτεΐνη κυτταρικής επιφάνειας που εμπλέκονται σε αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου, κυτταρική προσκόλληση, και τη μετανάστευση. Αυτή η πρωτεΐνη συμμετέχει σε μια ευρεία ποικιλία κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων και μετάσταση όγκου [53]. Στις βάσεις γνώσης ΙΡΑ και βάση δεδομένων IHOP, υπάρχει απόδειξη που εμπλέκουν την έκφραση αυτής της πρωτεΐνης σε ορθοκολικό καρκίνο [53], [54]. Εντοπίσαμε

CD44

ως το πιο απορυθμίζεται γονίδιο δείκτη για τον καρκίνο του παχέος εντέρου μεταξύ 57 υποτιθέμενο βιοδείκτες. Έτσι, CD44 θα μπορούσε να είναι ένα άλλο ελπιδοφόρο διαγνωστικό δείκτη για τη διαλογή καρκίνου του παχέος εντέρου.

σερουλοπλασμίνη (ΠΣ) για τον καρκίνο των ωοθηκών.

CP

κωδικοποιεί μια εξωκυτταρική μεταλλοπρωτεΐνη που συνδέει τα περισσότερα από τα χαλκού στο πλάσμα και ρυθμίζει ομοιόσταση κυτταρική σιδήρου ιόντων στην κυκλοφορία [55]. Στο παρελθόν, λίγη προσοχή δόθηκε στο ρόλο του στην ανθρώπινη νεοπλασία, παρά το γεγονός ότι είχε υποψίες ότι η έκφραση της πρωτεΐνης σερουλοπλασμίνης σχετίζεται με τον καρκίνο των ωοθηκών [56].