Αφηρημένο

Ιστορικό

Συσσωρευμένα στοιχεία αποδεικνύουν ότι οι μητέρες κατά δεκαπενταπληγικού ομόλογο 7 (Smad7) πολυμορφισμός rs12953717 μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, επιδημιολογικές ευρήματα ήταν ασυνεπής. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση για να διευκρινίσει τη σχέση μεταξύ του rs12953717 πολυμορφισμού Smad7 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι

Μια πλήρης αναζήτηση διεξήχθη για τον εντοπισμό όλων των επιλέξιμων μελέτες της Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου . Χρησιμοποιήσαμε αναλογίες πιθανοτήτων (OR) για να αξιολογήσει την αντοχή της σύνδεσης, και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) για να δώσει την αίσθηση της ακρίβειας της εκτίμησης. Ετερογένεια, προκατάληψη δημοσίευση και ανάλυση ευαισθησίας επίσης διερευνηθεί.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο από 14 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, μεταξύ των οποίων 16.928 περιπτώσεις και 14.781 έλεγχοι, συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μετα-ανάλυση. Τα συνολικά αποτελέσματα έδειξαν ότι οι γονότυποι παραλλαγή συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο όλων των τύπων καρκίνου (σύγκριση ομοζυγώτες, OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P & lt? 0,01? Σύγκριση ετεροζυγώτες, OR = 1,12, 95% CI = 01.02 – 01.22, Ρ = 0,02? υπολειπόμενο μοντέλο, OR = 1.17, 95% CI = 01.07 – 01.29, Ρ & lt? 0,01? κυρίαρχο μοντέλο, OR = 1,15, 95% CI = 01.06 έως 01.25, Ρ & lt? 0,01? αλληλομόρφων μοντέλο, ή = 1.12, 95% CI = 1,06-1,18, P & lt? 0,01). Περαιτέρω ανάλυση ευαισθησίας επιβεβαίωσε τη σημαντική συσχέτιση. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, Smad7 rs12953717 πολυμορφισμού συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και στα δύο Καυκάσιους και Ασιάτες. Στην ανάλυση υποομάδας με τους τύπους καρκίνου, Smad7 rs12953717 πολυμορφισμός συσχετίστηκε σημαντικά με καρκίνο του παχέος εντέρου.

Συμπεράσματα

Οι έρευνές μας δείχνουν ότι rs12953717 πολυμορφισμός σχετίζεται με την ευαισθησία του καρκίνου. Μεγάλης κλίμακας και καλά σχεδιασμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων είναι απαραίτητες για την επικύρωση του κινδύνου που προσδιορίζονται στην παρούσα μετα-ανάλυση

Παράθεση:. Zhang Η, Ma H, Xu Υ, Li L (2013) Σύλλογος Smad7 rs12953717 Πολυμορφισμός με Καρκίνο: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (3): e58170. doi: 10.1371 /journal.pone.0058170

Επιμέλεια: Rui Medeiros, IPO, Inst Λιμάνι Ογκολογίας, Πορτογαλία

Ελήφθη: 21 Οκτωβρίου, 2012? Αποδεκτές: 31ης Γενάρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαρτίου, 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα της επαρχίας Tianjin Φυσικών Επιστημών (09JCYBJC10000) και υψηλής τεχνολογίας και πρόγραμμα βασικής έρευνας του ιατρικού πανεπιστημίου Tianjin (2009GSI18). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στη μελέτη, το σχεδιασμό, τη συλλογή δεδομένων και την ανάλυση, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος είναι το τέλος ενός πολύπλοκη ασθένεια που προκύπτει από περίπλοκες αλληλεπιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της πολυ-παραγοντική, πολυ-γενετικές και πολλαπλών σταδίων μεθόδους [1]. Έχει γίνει μια παγκόσμια επιβάρυνση της δημόσιας υγείας [2], [3]. Το συγκρότημα αιτιολογία αυτής της νόσου δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινιστεί [4]. Πρόσφατα, έχει γίνει σαφές ότι η γενετική παραλλαγή συμβάλλει στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου [4], [5]. Ωστόσο, για διάφορους λόγους, μεταξύ των οποίων σημαντική ανομοιογένεια του καρκίνου, η ταυτοποίηση των γονιδίων ευαισθησίας είναι δύσκολη και οι περισσότερες ενώσεις δεν έχουν αναπαραχθεί. πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν προσελκύσει μεγάλη προσοχή τα τελευταία χρόνια ως πιθανοί δείκτες για την πρόβλεψη της ευαισθησίας των ασθενειών και για την καθοδήγηση εξατομικευμένες θεραπευτικές αγωγές. Είναι γνωστό ότι η ανάπτυξη παράγοντα μετασχηματισμού-β (ΤΟΡ-β) οδού σηματοδότησης παίζει σημαντικούς ρόλους σε την έναρξη του όγκου, εισβολή, και μετάσταση [6]. Γενετική πολυμορφισμούς των γονιδίων που εμπλέκονται στην ΤΟΡ-β οδών σηματοδότησης, περιλαμβανομένων και των μητέρων κατά δεκαπενταπληγικού ομόλογο 7 γονιδίου (Smad7), μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία στον καρκίνο.

Smad7 είναι ένας ανασταλτικός SMAD και ένας αρνητικός ρυθμιστής της ΤΟΡ-β μονοπάτι που προωθεί τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της σηματοδότησης ΤΟΡ-β μέσω δέσμευσης ΤΑΒ2 και tab3 και αναστέλλοντας TAK1 σηματοδότηση [7]. Είναι γνωστό ότι μια μείωση της σηματοδότησης ΤΟΡ-β αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο. Μια παραλλαγή σε ένα συστατικό αυτού του μονοπατιού μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα κατάλληλο δείκτη για την αναγνώριση ατόμων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του [8]. Οι μεταλλάξεις αδρανοποίησης των πρωτεϊνών SMAD έχουν βρεθεί σε ανθρώπινους καρκίνους [9]. Αν και Smad7 υπερέκφραση πρωτεΐνης έχει αποδειχθεί ότι ανταγωνίζονται ΤΟΡ-β-διαμεσολαβούμενη ίνωση, καρκινογένεση και φλεγμονή, ο υποκείμενος μηχανισμός δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως [10]. Επειδή Smad7 είναι ένας ανασταλτικός SMAD που δρα ως αρνητικός ρυθμιστής του μονοπατιού σηματοδότησης ΤΟΡ-β, είναι λογικό ότι γενετικούς πολυμορφισμούς του Smad7 μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία στον καρκίνο. Αρκετές γενετικές παραλλαγές εντός Smad7, που βρίσκεται στο 18q21, έχουν πρόσφατα ερευνηθεί [11] – [22]. Ο πολυμορφισμός rs12953717 στο ιντρόνιο 3 έχει περιέλθει στην αντίληψή μας. Μια σειρά από μελέτες ασθενών-μαρτύρων έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η συσχέτιση της rs12953717 με την ευαισθησία του καρκίνου [11] – [20]. Ωστόσο, μοριακές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποφέρει αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με τον πιθανό ρόλο της Smad7 rs12953717 πολυμορφισμού στον καρκίνο.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει μετα-ανάλυση έχει διεξαχθεί για να διερευνηθεί η συσχέτιση της rs12953717 πολυμορφισμού της Smad7 γονίδιο και τον κίνδυνο του καρκίνου. Μεμονωμένες μελέτες θα μπορούσαν να έχουν underpowered για τον εντοπισμό των συνολικών επιπτώσεων. Ορισμένες μελέτες περιορίζεται από το μέγεθος του δείγματος και στη συνέχεια να υποφέρουν από πολύ χαμηλή ισχύ για την ανίχνευση επιπτώσεων που μπορεί να υπάρχουν. Λαμβάνοντας υπόψη το ποσό των συσσωρευμένων δεδομένων, θεωρήσαμε σημαντικό να εκτελέσει μια ποσοτική σύνθεση των αποδεικτικών στοιχείων. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση που βασίζεται σε ένα σύνολο 14 ανεξάρτητων μελετών, η οποία μπορεί να παρέχει τα στοιχεία για την σύνδεση των rs12953717 πολυμορφισμού με την ευαισθησία του καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Ψάξαμε για τις σχετικές δημοσιεύσεις που χρησιμοποιούν τους όρους «Smad7», «18q21», «γενετική προδιάθεση», «SNP», «ανασταλτική Smads», «πολυμορφισμός» ή «παραλλαγή», «rs12953717» και «καρκίνος» ή «καρκίνωμα» ή «νεοπλασία» στο PubMed, Cochrane Library και Embase ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, καθώς και όλες τις επιλέξιμες μελέτες δημοσιεύθηκαν μέχρι 23 Σεπτεμβρίου 2012. αξιολόγησε όλα τα ανακτημένα δημοσιεύσεις για να ανακτήσετε τα πιο επιλέξιμες λογοτεχνίες. λίστες αναφοράς τους ήταν χέρι-έψαξε να βρει άλλες σχετικές δημοσιεύσεις. Από τις μελέτες με τα ίδια ή επικαλυπτόμενες δεδομένων από τους ίδιους ερευνητές, επιλέξαμε τις πιο πρόσφατες εκείνα με τα περισσότερα άτομα. Ως προϋπόθεση, μόνο εκείνοι που δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα συμπεριλήφθηκαν. Μελέτες που διερευνούν περισσότερους από έναν τύπο καρκίνου με επικάλυψη ή ίδια έλεγχοι θεωρούνται ως μεμονωμένα σύνολα δεδομένων μόνο σε αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Θα πρέπει να πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης : (1) την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ Smad7 rs12953717 πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του καρκίνου, (2) με τη χρήση του σχεδιασμού περίπτωση ελέγχου, (3) παρέχει επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), και (4 ) που δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκαν επίσης τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού: (1) μελέτες καμία περίπτωση-ελέγχου? (2) ανέφεραν ότι δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα? (3) Η μελέτη αφορούσε μόνο έναν πληθυσμό περίπτωση? (4) μελέτες σε ζώα? (5) μελέτες καθαρή κυττάρων? (6) δεν ασχολείται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου? και (7) διπλές εκδόσεις.

Data Extraction

Δύο συγγραφείς (Zahng H και Ma H) ανεξάρτητα αξιολόγησε τα άρθρα για τη συμμόρφωση με τα κριτήρια ένταξης. Διαφωνία Ακολούθησε συζήτηση μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση. Εάν αυτές οι δύο συγγραφείς, δεν θα μπορούσε να επιτευχθεί συναίνεση, ζητήθηκε τότε το ένα τρίτο συγγραφέα (Xu Y) για την επίλυση της διαφοράς. Τα ακόλουθα δεδομένα εξήχθησαν: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, και την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) μεταξύ των ελέγχων, τη χώρα προέλευσης, τον τύπο του καρκίνου, το είδος της μελέτης, το κάπνισμα, την παχυσαρκία, την πηγή των ελέγχων, λοίμωξη κατάσταση, πίνοντας κατάσταση, μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου, την εθνικότητα του πληθυσμού, καθώς και τη διανομή γονότυπος στις περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου. Διαφορετικών εθνοτήτων είχαν χαρακτηριστεί ως Καυκάσου, της Ασίας και της Μικτά, η οποία περιελάμβανε περισσότερα από ένα αγώνα. Για τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων, τα δεδομένα εξάγονται ξεχωριστά για κάθε ομάδα όποτε αυτό είναι δυνατό.

Στατιστική Ανάλυση

Η δύναμη της σχέσης μεταξύ Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μετρήθηκε με εξόχως απόκεντρες περιοχές, ενώ μια αίσθηση της ακρίβειας της εκτίμησης δόθηκε από το 95% ΠΙ. Εξετάσαμε Smad7 rs12953717 γονότυπους, χρησιμοποιώντας τη σύγκριση ομοζυγώτες (ΤΤ έναντι CC), η σύγκριση ετεροζυγώτες (TC vs CC), υπολειπόμενο (ΤΤ vs TC + CC), κυρίαρχη (ΤΤ + TC vs CC), και αλληλομόρφων (T vs C) μοντέλα. παραδοχή ετερογένεια ελέγχθηκε από την Q-test. Ένα σημαντικό Q-στατιστική (P & lt? 0.10) έδειξε ετερογένεια μεταξύ των μελετών, και στη συνέχεια επιλέχθηκε το αποτέλεσμα του μοντέλου τυχαίο αποτέλεσμα [23]. Σε αντίθετη περίπτωση, επιλέχθηκε το αποτέλεσμα του μοντέλου σταθερού αποτελέσματος [24]. Να διερευνήσουν τους λόγους της ετερογένειας, υποομάδα αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν από την εθνικότητα, το είδος της μελέτης, και ο τύπος του καρκίνου

Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή καθορίστηκε από το Ζ-τεστ και η P & lt?. 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Η ευαισθησία μονόδρομη αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της σταθερότητας των αποτελεσμάτων, δηλαδή, μία μελέτη στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά για να αντανακλούν την επιρροή των μεμονωμένων στοιχείων που να συγκεντρωτική OR. Μια εκτίμηση της πιθανής μεροληψίας δημοσίευση έγινε από οικόπεδο χωνί. Ένα ασύμμετρο οικόπεδο πρότεινε μια πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Η ασυμμετρία οικόπεδο χοάνη εκτιμήθηκε με τεστ Egger του. Η σημασία της τομής προσδιορίστηκε με την δοκιμή t προτείνεται από Egger. P & lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση. Εκτιμήσαμε την αναχώρηση από το HWE για την ομάδα ελέγχου σε κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας μια ηλεκτρονική αριθμομηχανή HWE (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Όλες οι στατιστικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν με τα προγράμματα ηλεκτρονικών υπολογιστών κριτική Διαχειριστείτε 5.0 και Stata 11,0 χρήση δύο όψεων P-τιμές.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Η διαδικασία της επιλογής των μελέτες για συμπερίληψη στο μετα-ανάλυση συνοψίζεται στην Εικόνα S1. Η αναζήτηση της βάσης δεδομένων που προσδιορίζονται 56 δυνητικά σχετικές αναφορές, εκ των οποίων 43 κρίθηκαν δυνητικού ενδιαφέροντος, με βάση τον τίτλο. Με βάση το αφηρημένο, 27 μελέτες εξετάστηκαν στο σύνολό τους. Κατά την εξαγωγή των δεδομένων, 17 άρθρα εξαιρέθηκαν, επειδή δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία που απαιτούνται για την ή τον υπολογισμό, δεν ήταν για την έρευνα του καρκίνου, ήταν άρθρα ανασκόπησης ή το περιεχόμενό τους σχετίζεται με την πρόγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου, αφήνοντας 10 επιλέξιμα είδη στα οποία περιλαμβάνονται 14 μελέτες [ ,,,0],11] – [20]. Οι μελέτες που διερευνούν διάφορες μορφές καρκίνου, διαφορετική εθνικότητα ή διαφορετικούς τύπους μελετών χωρίστηκαν σε πολλαπλές μελέτες στην ανάλυση υποομάδας. Δύο από τις επιλέξιμες μελέτες από τους ίδιους συγγραφείς χρησιμοποίησαν αλληλοεπικάλυψη των ελέγχων, αλλά στοχεύουν σε διαφορετικές μορφές καρκίνου, έτσι ώστε να συγχωνευθεί καρκίνο του παχέος εντέρου (Broderick et al.-Β) και της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (Broderick et al.-2008) σε μία μελέτη σε συνολική ανάλυση και στην ανάλυση των υποομάδων των Καυκάσιων [19], [20]. Μελέτες που διερευνούν περισσότερους από έναν τύπο καρκίνου με τις ίδιες ή επικαλυπτόμενες έλεγχοι θεωρούνται ως μεμονωμένα σύνολα δεδομένων σε αναλύσεις υποομάδων με βάση το είδος του καρκίνου [13,19.20]. Αυτές οι 14 μελέτες που περιλαμβάνονται 2 μελέτες για τον καρκίνο του μαστού [11], [17], 1 μελέτη για τον καρκίνο νεφρού [16], 1 ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο του στομάχου, καθώς και μελέτη για τον καρκίνο του πνεύμονα [13], 1 χρόνια μελέτη λεμφοκυτταρική λευχαιμία [19], και 11 ορθοκολικό καρκίνο μελέτες [12], [14], [15], [17], [18], [20]. Από αυτά, υπήρχαν 3 μελέτες των Ασιατών [12], [13], [16], 9 μελέτες των Καυκάσιων [14], [17] – [20], και 2 μελέτες της μικτής εθνικότητας [11], [15] . Οι κατανομές γονότυπου στους ελέγχους όλων των μελετών ήταν σε συμφωνία με HWE εκτός από τις 2 μελέτες [12], [15]. Επιπλέον, 13 μελέτες [11] – [20] είχαν αντιγραφής με βάση και 1 μελέτη [20] GAWS που βασίζεται. Τα κύρια χαρακτηριστικά για όλες τις επιλέξιμες μελέτες που παρατίθενται στον Πίνακα 1.

Η

Η μετα-ανάλυση

Τα λεπτομερή αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης, τη δοκιμή μεροληψία δημοσίευσης, και η δοκιμή ετερογένειας ήταν παρουσιάζονται στους πίνακες 2. Αναλύσαμε πρώτα τη σύνδεση στο συνολικό πληθυσμό. Στη συνέχεια, προκειμένου να επιτευχθεί το ακριβές αποτέλεσμα της σχέσης μεταξύ Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου, πραγματοποιήθηκαν στρωματοποιημένη αναλύσεις από την εθνικότητα, το είδος της μελέτης, και τον τύπο του καρκίνου. Όταν το Q-test της ετερογένειας δεν ήταν σημαντική, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας τα μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα. Τα μοντέλα τυχαία επίδραση διεξήχθησαν όταν ανιχνεύεται σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια.

Η

Γενικά αποτελέσματα για μετα-ανάλυση.

Η σχέση μεταξύ Smad7 rs12953717 και του καρκίνου του κινδύνου ερευνήθηκε σε 14 μελέτες με συνολικά 16.928 περιπτώσεις και 14.781 ελέγχους. Σημαντικές μεταξύ μελετών ετερογένεια ανιχνεύθηκε σε όλα τα γενετικά μοντέλα. Στη συνολική ανάλυση, διαπιστώσαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου βάσει σύγκρισης ομοζυγώτες (OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P & lt? 0,01? Σχήμα S2), η σύγκριση ετεροζυγώτες (OR = 1,12, 95% CI = 01.02 έως 01.22, Ρ = 0,02? Σχήμα S3), υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 1,17, 95% CI = 01.07 έως 01.29, Ρ & lt? 0,01? Σχήμα S4), κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1,15, 95% CI = 1.06- 1,25, P & lt? 0,01? Σχήμα S5), και το μοντέλο αλληλομόρφων (OR = 1,12, 95% CI = 1,06-1,18, P & lt? 0,01?.. Σχήμα S6)

Η ανάλυση των υποομάδων για το σχεδιασμό της μελέτης

τα συνολικά αποτελέσματα έδειξαν ότι οι γονότυποι παραλλαγή συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο. Μετά αποκλείστηκε 1 μελέτη GAWS βάση, η στατιστική σημασία των αποτελεσμάτων δεν αλλοιώθηκε σε μελέτες αντιγραφής. (Σύγκριση ομοζυγώτες, OR = 1,19, 95% CI = 1,08 – 1,32, P & lt? 0,01? Σύγκριση ετεροζυγώτες, R = 1,10, 95% CI = 1,00 – 1,21, P = 0,04? Υπολειπόμενο μοντέλο, OR = 1,15, 95% CI = 01.04 έως 01.26, Ρ & lt? 0,01? κυρίαρχο μοντέλο, OR = 1,13, 95% CI = 01.04 έως 01.22, Ρ & lt? 0,01? αλληλομόρφων μοντέλο, OR = 1,10, 95% CI = 1.05-1.15, P & lt?. 0.01)

η ανάλυση των υποομάδων για την εθνικότητα.

η ανάλυση των υποομάδων διαστρωματώθηκε από την εθνικότητα. Η μετα-ανάλυση περιελάμβανε 3 μελέτες (1332 περιπτώσεις και 1080 ελέγχους) σε ασιατικό πληθυσμό, 2 μελέτες (2726 περιπτώσεις και 2969 ελέγχους) σε μικτό πληθυσμό, και 9 μελέτες (12.870 περιπτώσεις και 10.732 έλεγχοι) σε Καυκάσιο πληθυσμό. Σε Καυκάσιο πληθυσμό, η Q-test της ετερογένειας ήταν ασήμαντη και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα σταθερό αποτέλεσμα σε όλα τα γενετικά μοντέλα. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση ιδρύθηκε για την rs12953717 πολυμορφισμό Smad7 σε Καυκάσιους κάτω από όλες τις γενετικές μοντέλα (σύγκριση ομοζυγώτες, OR = 1,28, 95% CI = 1,19 – 1,38, P & lt? 0,01? Σύγκριση ετεροζυγώτες, R = 1.12, 95% CI = 01.06 – 01.19 , P & lt? 0,01? υπολειπόμενο μοντέλο, OR = 1,19, 95% CI = 1.12 – 1.27, P & lt? 0,01? κυρίαρχο μοντέλο, OR = 1.17, 95% CI = 1.10 έως 1.23, P & lt? 0,01? αλληλομόρφων μοντέλο, OR = 1,13, 95% CI = 01.09 έως 01.17, Ρ & lt? 0,01). Για Ασιάτες, η ετερογένεια ήταν σημαντική και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας μοντέλα τυχαίο αποτέλεσμα, εκτός από την αντίθεση των Τ έναντι C. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι rs12953717 σχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου σύμφωνα με κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1.48, 95% CI = 01.08 έως 02.03, P = 0,01) και αλληλομόρφων μοντέλο (OR = 1,25, 95% CI = 1,10-1,42, P & lt? 0,01) στο ασιατικό πληθυσμό. Όταν πρόκειται για μικτό πληθυσμό, δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση μεταξύ της Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου στο πλαίσιο όλων των γενετικά μοντέλα σε μικτό πληθυσμό.

Η ανάλυση των υποομάδων για τους τύπους καρκίνου.

Η ανάλυση των υποομάδων ήταν επίσης στρωματοποιημένη από τύπους καρκίνου. Η μετα-ανάλυση περιλάμβανε 11 μελέτες (12058 περιπτώσεις και 11.444 έλεγχοι) με βάση τον ορθοκολικό καρκίνο, 2 μελέτες (3415 περιπτώσεις και 3137 ελέγχους) με βάση τον καρκίνο του μαστού, και 3 μελέτες (1455 περιπτώσεις και 4.229 έλεγχοι) που βασίζονται σε άλλες μορφές καρκίνου. Σε ορθοκολικό καρκίνο υποομάδα, υπήρχε σημαντική ετερογένεια στο κυρίαρχο μοντέλο. Δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια στην ανάλυση υποομάδας του καρκίνου του μαστού. Όταν πρόκειται για άλλους καρκίνους, σημαντική ετερογένεια βρέθηκε σε όλα τα γενετικά μοντέλα εκτός σύγκριση ομοζυγώτη. Σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου, Smad7 rs12953717 πολυμορφισμός σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε όλα τα γενετικά μοντέλα (σύγκριση ομοζυγώτη, OR = 1.34, 95% CI = 1,24 – 1,44, Ρ & lt? 0,01? Σύγκριση ετεροζυγώτη, R = 1,11, 95% CI = 01.02 έως 01.22, Ρ = 0,02? υπολειπόμενο μοντέλο, OR = 1.25, 95% CI = 1.17-1.33, P & lt? 0,00001? κυρίαρχο μοντέλο, OR = 1.17, 95% CI = 01.07 έως 01.28, Ρ & lt? 0,01? αλληλομόρφων μοντέλο, OR = 1,15, 95% CI = 1.11-1.20, P & lt? 0,01). Καμία ένδειξη σύνδεσης βρέθηκε σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο μεταξύ Smad7 rs12953717 πολυμορφισμού και τον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού ή άλλων μορφών καρκίνου.

Ανάλυση Ευαισθησίας

Για να συγκρίνετε τη διαφορά και να αξιολογούν την ευαισθησία της μετα-αναλύσεις, πραγματοποιήσαμε μονόδρομη ανάλυση ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η σταθερότητα της μετα-ανάλυσης. Η στατιστική σημασία των αποτελεσμάτων δεν μεταβλήθηκε όταν οποιαδήποτε ενιαία μελέτη παραλείφθηκε, επιβεβαιώνοντας την σταθερότητα των αποτελεσμάτων. Παρά το γεγονός ότι οι κατανομές γονότυπου των ομάδων ελέγχου σε 2 μελέτες δεν ακολούθησε HWE, οι αντίστοιχες συγχωνευμένες Ή δεν επηρεάσθηκε σημαντικά από τον αποκλεισμό των 2 μελετών. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευαισθησίας δείχνουν ότι τα δεδομένα σε αυτό το μετα-ανάλυση είναι σχετικά σταθερή και αξιόπιστη. Τα αναλυτικά στοιχεία ήταν παρόντες στον Πίνακα S1.

Δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση. Το σχήμα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία σε όλες τις συγκρίσεις στο γενικό πληθυσμό, και τη δοκιμή του Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν οποιαδήποτε ένδειξη μεροληψίας δημοσίευση σε όλες τις συγκρίσεις. Τα λεπτομερή στοιχεία παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Συζήτηση

Πολλαπλές γραμμές των αποδείξεων που υποστηρίζονται σημαντικό ρόλο για τη γενετική στον προσδιορισμό του κινδύνου για καρκίνο, και μελέτες συσχέτισης είναι κατάλληλα για την αναζήτηση γονιδίων ευαισθησίας που εμπλέκονται στον καρκίνο [25]. Τα τελευταία χρόνια, το ενδιαφέρον για τη γενετική ευαισθησία σε καρκίνους έχει οδηγήσει σε μια αυξανόμενη προσοχή στη μελέτη των πολυμορφισμών των γονιδίων που εμπλέκονται στην ογκογένεση. Από τον εντοπισμό των Smad7 rs12953717 πολυμορφισμού [20], ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών πρότειναν ότι Smad7 rs12953717 πολυμορφισμός μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου [11], [20]. Επιδημιολογικές μελέτες της Smad7 rs12953717 πολυμορφισμού, αν τα μεγάλα και αμερόληπτη, μπορεί να προσφέρει διορατικότητα στο

in vivo

σχέση μεταξύ γονιδίων και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, οι μελέτες επικεντρώνονται σχετικά με τη σύνδεση της rs12953717 πολυμορφισμού Smad7 με την ευαισθησία του καρκίνου είχαν αμφιλεγόμενα συμπεράσματα. Μερικά επανεξετάζονται μελέτες περιορίζεται από το μέγεθος του δείγματος και στη συνέχεια να υποφέρουν από πολύ χαμηλή ισχύ για την ανίχνευση επιπτώσεων που μπορεί να υπάρχουν. Αλλά οι ΕΑΠ πισίνα που δημιουργούνται από πολύ μεγαλύτερο πληθυσμό μπορεί να αυξηθεί η στατιστική ισχύς. Μετα-ανάλυση είναι ένα ισχυρό εργαλείο για την οποία συνοψίζονται τα αποτελέσματα από διαφορετικές μελέτες με την παραγωγή ενός και μόνο εκτίμηση του σημαντική επίδραση με βελτιωμένη ακρίβεια. Μπορεί να ξεπεράσει το πρόβλημα του μικρού μεγέθους του δείγματος και ανεπαρκή στατιστική δύναμη του γενετικές μελέτες των πολύπλοκων χαρακτηριστικών, και να παρέχει πιο αξιόπιστα αποτελέσματα από μια μελέτη μόνο περίπτωση ελέγχου [26]. Συνδυάζοντας δεδομένα από πολλές μελέτες έχει το πλεονέκτημα της μείωσης τυχαίου σφάλματος [27].

Για να παρέχει την ολοκληρωμένη και αξιόπιστη συμπέρασμα, πραγματοποιήσαμε την παρούσα μετα-ανάλυση 14 ανεξάρτητων μελετών ασθενών-μαρτύρων. Μελετήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού rs12953717 Smad7 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η υποομάδα αναλύσεις στρωματοποιημένη από τύπους καρκίνου, την εθνικότητα, και το είδος της μελέτης πραγματοποιήθηκαν επίσης. Για τις γνώσεις μας, η μελέτη αυτή αντιπροσώπευε την πρώτη μετα-ανάλυση διερευνά τη σχέση μεταξύ της Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι Smad7 rs12953717 συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε συνολική ανάλυση. Οι ενώσεις αυτές ήταν πολύ ισχυρή, οι οποίες δεν μεταβάλλονται σημαντικά, όταν έγιναν οι αναλύσεις ευαισθησίας. Στην στρωματοποιημένη ανάλυση από τους τύπους καρκίνου, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι Smad7 rs12953717 πολυμορφισμός συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο ορθοκολικού. Ωστόσο, για τον καρκίνο του μαστού και άλλων καρκίνων, δεν ενώσεις βρέθηκαν σε οποιοδήποτε γενετικά μοντέλα. Αποτελέσματα για διαφορετικούς τύπους καρκίνου ήταν ασυνεπής, η οποία μπορεί να προκαλείται από τα διαφορετικά μικροπεριβάλλοντα και μηχανισμούς σε διάφορους τύπους καρκίνου. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η έκφραση της Smad7 χαμηλότερη διάμεση mRNA συνδέθηκε με ορθοκολικό αλληλόμορφο κίνδυνο καρκίνου στο rs12953717 [20]. Η Smad7 δρα ως ανταγωνιστής ενδοκυτταρικής του ΤΟΡ-β σηματοδότηση με σύνδεση σταθερώς με το σύμπλοκο υποδοχέα και αποκλεισμό της ενεργοποίησης του καθοδικά συμβάντα σηματοδότησης [28]. Η διαταραχή της έκφρασης Smad7 έχει τεκμηριωθεί προηγουμένως για να επηρεάσει την εξέλιξη του καρκίνου του παχέος [29], και η απώλεια του χρωμοσώματος 18q21 περιλαμβάνει Smad7 είναι κοινή σε καρκίνο του παχέος εντέρου [30]. Η rs12953717 Smad7 εντοπίστηκε στην GWAS για τις δύο αδενώματα και καρκίνους [20]. Καθώς ο αριθμός των αντιγράφων του Smad7 αυξάνει, ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου αυξάνεται για τους μεταφορείς και η πρόγνωση επιδεινώνεται για τους ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [31]. Smad7 έκφραση είναι χαμηλότερη σε καρκίνους από αδενώματα, ανεξάρτητα από 18q κατάστασης αριθμού αντιγράφων κάνει ένα φαινόμενο γειτνιάσεως απίθανο και προτείνει έναν άμεσο ρόλο για Smad7 στην καρκινογένεση [32]. Ως εκ τούτου, αλληλόμορφο-ειδική έκφραση του Smad7 είναι πιθανό να είναι η βιολογική βάση για τον ορθοκολικό καρκίνο προδιάθεση που σχετίζεται με 18q21 παραλλαγή [32]. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, βρήκαμε ότι Smad7 rs12953717 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε τόσο Καυκάσιους και Ασιάτες.

Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών είναι πολύ συνηθισμένη στη μετα-ανάλυση των μελετών γενετικής σύνδεσης. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών παρατηρήθηκε επίσης σε μας μετα-ανάλυση. Στατιστικά σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια της επίδρασης γονοτύπου ανιχνεύθηκε σε όλες τις γενετικές μοντέλα, όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση. Μετά από αναλύσεις υποομάδων ανά εθνικότητα και τον καρκίνο των τύπων, η ετερογένεια απομακρύνεται αποτελεσματικά ή να μειωθεί. Ως εκ τούτου, μπορεί να υποτεθεί ότι η σχετικά ετερογένεια προέρχεται κυρίως από τις διαφορές της εθνικότητας και διάφορους τύπους καρκίνου. Είναι γνωστό ότι οι διανομές γονότυπο διαφέρουν από πληθυσμό σε πληθυσμό, και οι ενώσεις του γονότυπου-φαινότυπου μπορεί επίσης να εξαρτάται από τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού. Επιπλέον, υπάρχουν ορισμένοι παράγοντες που θα μπορούσαν να έχουν συμβάλει προς την ετερογένεια. Ορισμός της ομάδας ελέγχου είναι διαφορετική σε διαφορετικές μελέτες, οι διαφορές ορισμού των ελέγχων θα μπορούσαν να έχουν συμβάλει στην ετερογένεια που παρατηρείται σε μας μετα-ανάλυση. Προσπαθήσαμε να καθορίσει εάν η ετερογένεια μπορεί να εξηγηθεί από ορισμένες μεταβλητές, όπως το κάπνισμα, το ποτό κατάσταση, και περιβαλλοντικούς παράγοντες που περιλαμβάνονται στις διάφορες μελέτες, αλλά δεν είναι σε θέση να παρέχει μια αξιόπιστη απάντηση σε αυτό το ερώτημα γιατί δεν έχουν πρόσβαση σε ατομικό επίπεδο δεδομένα για αυτές τις μεταβλητές. Όλες οι παραπάνω παράγοντες θα μπορούσαν να έχουν συμβάλει στην ετερογένεια μεταξύ των μελετών που παρατηρείται σε μας μετα-ανάλυση και τις διαφορές στα αποτελέσματα των μελετών.

Η τρέχουσα μετα-ανάλυση έχει αρκετούς περιορισμούς που πρέπει να σημειωθεί. Πρώτον, η αναζήτηση μας περιορίστηκε σε μελέτες που δημοσιεύονται στο ευρετήριο περιοδικών. Αυτό θα μπορούσε να στρεβλώσει τα αποτελέσματα της επανεξέτασης αυτής, όπως η χρονική υστέρηση προκατάληψη και μεροληψία δημοσίευσης. Στην χρονική υστέρηση προκατάληψη [33], μελέτες με «αρνητικό» αποτέλεσμα να διαρκέσει περισσότερο χρόνο για να δημοσιευθούν, ενώ τα ενθουσιώδη αποτελέσματα δημοσιεύονται πολύ πιο γρήγορα. Σε προκατάληψη δημοσίευση [34], [35], μικρές μελέτες με «αρνητικά» αποτελέσματα δεν δημοσιεύονται, ενώ εξίσου μικρές μελέτες με παρόμοια ποιότητα, αλλά «θετικά» αποτελέσματα θα εμφανίζονται στη βιβλιογραφία. Δεύτερον, οι έλεγχοι δεν ήταν ομοιόμορφη. Μη διαφορικό εσφαλμένης ταξινόμησης προκατάληψη ήταν δυνατή επειδή οι μελέτες αυτές μπορεί να περιλαμβάνονται στοιχεία ελέγχου που είναι πιθανό να αναπτύξουν καρκίνο κατά τα επόμενα έτη και αν δεν είχαν κλινικά συμπτώματα κατά το χρόνο της έρευνας. Τρίτον, τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε αδιόρθωτη ΕΑΠ, ενώ μια ακριβέστερη εκτίμηση θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη την επίδραση των πολλαπλών συγχυτικούς παράγοντες όπως η ηλικία, το κάπνισμα, το ποτό κατάσταση και περιβαλλοντικών παραγόντων σχετικά με τη σύνδεση. Η έλλειψη πληροφοριών για την ανάλυση των δεδομένων μπορεί να προκαλέσει σοβαρή σύγχυση προκατάληψη. Forthly, η ανάλυσή μας περιορίζεται στην ασιατική, του Καυκάσου, και μικτών εθνικοτήτων, οπότε είναι αβέβαιο αν αυτά τα αποτελέσματα είναι γενικευθούν σε άλλους πληθυσμούς. Για Ασιάτες και μικτό πληθυσμό, ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται ήταν περιορισμένη και το μέγεθος των δειγμάτων τους ήταν μικρές. Μπορεί να underpowered να εξερευνήσετε την πραγματική ένωση. Έτσι, τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Επιπλέον, η ανάλυση μας δεν εξέτασε το ενδεχόμενο γονίδιο-γονιδίου ή SNP-SNP αλληλεπιδράσεις ή την πιθανότητα της ανισορροπίας σύνδεσης μεταξύ των πολυμορφισμών. Περαιτέρω έρευνες της haplotypic επίδραση ενός γονιδίου και τη μελέτη των πολλαπλών πολυμορφισμών σε διάφορα γονίδια που απαιτούνται.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι rs12953717 πολυμορφισμός της Smad7 που συμμετέχουν στην μονοπάτι TGF-βsignaling συσχετίστηκε σημαντικά με την ευαισθησία του καρκίνου. Λόγω των περιορισμών έδειξε παραπάνω στην ανάλυση αυτή, είναι ζωτικής σημασίας ότι οι μεγαλύτερες και καλά σχεδιασμένες μελέτες για να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Το διάγραμμα ροής για τη διαδικασία αναθεώρησης και τα αποτελέσματα της ένταξης και αποκλεισμού.

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s001

(DOC)

Εικόνα S2.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ΤΤ έναντι CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s002

(PNG)

Εικόνα S3.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (TC έναντι CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s003

(PNG)

Εικόνα S4.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ΤΤ έναντι TC + CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s004

(PNG)

Εικόνα S5.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (ΤΤ + TC έναντι CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s005

(PNG)

Εικόνα S6.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​95% CI για Smad7 rs12953717 πολυμορφισμό και το συνολικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (Τ έναντι C).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s006

(PNG)

Πίνακα S1.

ΕΑΠ (95% CI) της ανάλυσης ευαισθησίας για Smad7 rs12953717

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058170.s007

(DOC)