Αφηρημένο

Γενετικές παραλλαγές στο 15q25

CHRNA5-CHRNA3

τόπος έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τον κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων ωστόσο, υπάρχει διαμάχη σχετικά με το αν οι παραλλαγές έχουν άμεση καρκινογόνο επίδραση στον κίνδυνο ή επίπτωση καρκίνου του πνεύμονα έμμεσα μέσω της συμπεριφοράς του καπνίσματος. Έχουμε εκτελέσει μια λεπτομερή ανάλυση του κινδύνου 15q25 παραλλαγές rs12914385 και rs8042374 με την καπνιστική συμπεριφορά και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε 4.343 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα και 1.479 έλεγχοι από τον καρκίνο του πνεύμονα Μελέτη Προδιάθεση Γενετική (gelcaps). Μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ rs12914385 και rs8042374, και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα αποδείχθηκε, αναλογίες πιθανοτήτων (OR) ήταν 1,44 (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1,29 – 1,62,

P

= 3.69 × 10

-10) και 1,35 (95% CI: 1,18 – 1,55,

P

= 9.99 × 10

-6), αντίστοιχα. Κάθε αντίγραφο των αλληλομόρφων κινδύνου σε rs12914385 και rs8042374 συσχετίστηκε με αυξημένη κατανάλωση τσιγάρων 1,0 και 0,9 τσιγάρα την ημέρα (CPD) (

P

= 5.18 × 10

-5 και

P

= 5,65 × 10

-3). Αυτά τα γενετικά καθορισμένη μέτρια διαφορές στη συμπεριφορά του καπνίσματος μπορεί να αποδειχθεί ότι είναι επαρκής για να εξηγήσει την 15q25 συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Για την επαλήθευση των έμμεση επίδραση του 15q25 στον κίνδυνο, έχουμε περιορίσει την ανάλυσή μας για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές και διεξήγαγε μια μετα-ανάλυση των ήδη δημοσιευμένων μελετών του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές. μελέτες ποτέ καπνιστής που δημοσιεύθηκε στην αγγλική γλώσσα διαπιστώθηκαν από PubMed οποίο ορίζεται – καρκίνο του πνεύμονα, του κινδύνου, το γονιδίωμα-ευρεία ένωση, υποψήφια γονίδια. Η μελέτη μας και πέντε προηγούμενα δημοσιευμένες μελέτες παρείχαν στοιχεία για 2.405 ποτέ καπνιστής περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και 7.622 ελέγχους. Στη συγκεντρωτική ανάλυση καμία συσχέτιση έχει βρεθεί μεταξύ του κινδύνου καρκίνου του 15q25 διακύμανσης και των πνευμόνων (OR = 1,09, 95% CI: 0,94 – 1,28). Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει τη συσχέτιση 15q25 με το κάπνισμα και είναι συνεπής με μια έμμεση σχέση μεταξύ γονότυπου και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα

Παράθεση:. Wang Υ, Broderick P, Matakidou Α, Eisen Τ, Houlston RS (2011) χρωμόσωμα 15q25 (

CHRNA3-CHRNA5

) Μεταβολή επηρεάζει έμμεσα τα Καρκίνο του πνεύμονα κινδύνου. PLoS ONE 6 (4): e19085. doi: 10.1371 /journal.pone.0019085

Επιμέλεια: Νικόλας Ιωάννου Timpson, Πανεπιστήμιο του Μπρίστολ, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 8 Νοέμ του 2010? Αποδεκτές: 28 Μαρτίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 29 Απριλίου 2011

Copyright: © 2011 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από Cancer Research UK (C1298 /A8780 και C1298 /A8362- Μπόμπι Μουρ Ταμείου Έρευνας για τον Καρκίνο του Ηνωμένου Βασιλείου) που προβλέπεται κύρια χρηματοδότηση για τη μελέτη αυτή. Αθηνά Matakidou ήταν ο παραλήπτης μιας κλινικής έρευνας υποτροφία από το Allan J Ταμείο Lerner. Οι συγγραφείς είναι επίσης ευγνώμων για το Εθνικό Δίκτυο Έρευνας Καρκίνου, Ελένη Rollason Heal τον καρκίνο Φιλανθρωπική και Sanofi-Aventis. Αναγνωρίζουν NHS χρηματοδότησης για το Κέντρο Ερευνών Royal Marsden Βιοϊατρικής. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Το έργο χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την εμπορική χρηματοδότη Sanofi-Anventis. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές σχετικά με την κοινοχρησία δεδομένων και υλικών. Η εμπορική χρηματοδότη Sanofi-Aventis έχει δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Μια ένωση μεταξύ των κοινών παραλλαγών στο

CHRNA5-CHRNA3 CHRNB4-

γονίδιο υπομονάδας νικοτινικού υποδοχέα της ακετυλοχολίνης συμπλέγματος στο χρωμόσωμα 15q25 και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα έχει πρόσφατα αναφερθεί [1], [2], [3]? ιδίως με την πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) rs1051730 και υψηλό βαθμό συσχέτισης SNPs (συμπεριλαμβανομένων rs12914385). Η ένωση αυτή εντοπίστηκε για πρώτη φορά απ ‘ευθείας μέσω σύνδεσης (GWA) μελέτες γονιδιώματος σε επίπεδο του καρκίνου του πνεύμονα που διεξήχθη από Amos et al [1] και Hung et al [2]. Ταυτόχρονα με τη δημοσίευση των δύο αυτών μελετών Thorgeirsson et al [3] ανέφεραν μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τα ίδια 15q25 παραλλαγές και τις μετρήσεις της εξάρτησης από τη νικοτίνη, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι αυτό εξηγεί την αυξημένη κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα που παρατηρήθηκε επίσης. Πριν από αυτές τις μελέτες η rs16969968 15q25 SNP που συσχετίζεται με rs1051730 είχε εντοπιστεί μέσω μελετών υποψήφιο γονίδιο ως καθοριστικού παράγοντα της εξάρτησης από τη νικοτίνη [4]. Η συσχέτιση μεταξύ του 15q25 τόπο ετικέτα από rs16969968 /rs1051730 και άλλων συσχετιζόμενων SNPs έχει γερά αναπαραχθεί για τα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με το κάπνισμα, συμπεριλαμβανομένων, τσιγάρα ανά ημέρα (CPD) και βαρύ κάπνισμα, και στις δύο μελέτες υποψήφιο γονίδιο [5] και οι πρόσφατες μεγάλες μετα-αναλύσεις των δεδομένων GWA [6], [7], [8].

Ενώ ο κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα που σχετίζεται με 15q25 παραλλαγές που αναφέρθηκαν στις διάφορες μελέτες είναι συγκρίσιμες, σε σχέση με ~ 1,3 κινδύνου, οι ερευνητές διαφωνούν ως προς το αν η ένωση είναι άμεση ή απλά αντικατοπτρίζουν την τάση να καπνίζουν και κατά συνέπεια αυξημένη έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες καπνού. Έχει υποστηριχθεί ότι η σύνδεση με CPD δεν αρκεί για να εξηγήσει τη σχέση μεταξύ 15q25 διακύμανση και τον καρκίνο του πνεύμονα κίνδυνο [9], προτείνοντας έναν άμεσο ρόλο για 15q25 στην ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Η δυνατότητα αυτή υποστηρίζεται από το εύρημα αυτό του αυξημένου κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε δύο ολοένα και ποτέ καπνιστές που σχετίζονται με 15q25 παραλλαγές κινδύνου που αναφέρθηκαν από Hung et al [2]. Η παρατήρηση του υψηλότερου κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε χαμηλότερη κάπνισμα εκτεθειμένα στρώματα και σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό της νόσου έχει επίσης ερμηνευτεί να εμπλέξει 15q25 παραλλαγές τόσο την καπνιστική συμπεριφορά και απευθείας στον καρκίνο του πνεύμονα [10]. Υποστήριξη για τον ισχυρισμό αυτό προέρχεται από τη διαπίστωση ότι οι κίνδυνοι καρκίνου του πνεύμονα που σχετίζεται με 15q25 παραλλαγές έχουν αναφερθεί να είναι ουσιαστικά αμετάβλητη μετά την προσαρμογή για CPD [9]. Άλλες μελέτες έχουν, ωστόσο, απέτυχαν να αποδείξουν μια συσχέτιση καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές αύξηση αμφιβολία για μια άμεση επίδραση του 15q25 θέση σχετικά με τον κίνδυνο της νόσου [1], [10], [11].

Εκτεταμένη γονότυπων του η περιοχή 15q25 παρείχε πρόσφατα αποδείξεις για πολλαπλά σήματα σύνδεσης που ορίζει την εξάρτηση από τη νικοτίνη σε αυτή την περιοχή του χρωμοσώματος? συγκεκριμένα μια δεύτερη θέση πιθανή νόσο ανεξάρτητα από rs1051730-rs16969968, ο οποίος σχολιασμένη από τον υψηλό βαθμό συσχέτισης rs8042374 SNPs, rs6495309 και rs578776 [5], [6], [12].

Για να διερευνηθεί περαιτέρω η σχέση μεταξύ 15q25 διαφοροποίηση και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, ειδικά αποδεικτικά στοιχεία για μια έμμεση επίδραση, έχουμε προέβη σε λεπτομερή ανάλυση της σχέσης μεταξύ των τόπων δύο 15q25 κινδύνου με φαινότυπο κάπνισμα ποσοτικοποίηση των επιπτώσεων των παραλλαγών για τον καρκίνο του πνεύμονα. Να παρέχουν αυξημένη δύναμη να αποδείξουν μια σχέση μεταξύ 15q25 του γονότυπου και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση, συγκεντρώνοντας τα ευρήματα της μελέτης μας με παλαιότερα δημοσιευμένα στοιχεία.

Υλικά και Μέθοδοι

Το διάγραμμα ροής για αυτή τη μελέτη και την υποστήριξη κατάλογος PRISMA είναι διαθέσιμο ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε Λίστα ελέγχου S1 και Διάγραμμα S1.

Ηθική Δήλωση

Συλλογή των δειγμάτων και κλινικο-παθολογικές πληροφορίες αναλήφθηκε με ενημέρωση και έγγραφη συγκατάθεση και σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι. έγκριση του διοικητικού συμβουλίου επανεξέταση ηθικά λήφθηκε από την Royal Marsden NHS Νοσοκομεία εμπιστοσύνη και την επιτροπή δεοντολογίας του Ηνωμένου Βασιλείου Πολύκεντρο.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη και SNP γονοτυπική

Για την αξιολόγηση 15q25 παραλλαγή σχετικά με τον κίνδυνο του καρκίνου του πνεύμονα που προέρχεται rs12914385 και rs8042374 γονότυπους από μας έχει ήδη αναφερθεί GWA μελέτη του καρκίνου του πνεύμονα που σχολιάζονται τα δύο ανεξάρτητους τόπους στο 15q25 [12], [13]. rs12914385 συσχετίζεται ιδιαίτερα με τα δύο rs16969968 και rs1051730 (

D ‘

= 1.0, r

2 = 0,81, και

D’

= 1.0, r

2 = 0,83, αντίστοιχα με βάση HapMap CEU) σχολιασμό έτσι τον ίδιο τόπο. Αναλυτικά στοιχεία της μελέτης μας GWA έχουν αναφερθεί στο παρελθόν [12], [13]. Εν συντομία, μια σειρά από 4.343 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (2782 αρσενικό? Μέση ηλικία κατά τη διάγνωση 66 χρόνια) διαπιστώθηκαν μέσα από το καρκίνο του πνεύμονα Μελέτη Γενετική προδιάθεση (gelcaps) [14]. Όλες οι περιπτώσεις είχαν παθολογικά επιβεβαίωσε τον καρκίνο του πνεύμονα. Για τους ελέγχους που γονότυπος 1.479 υγιή άτομα (461 άρρενες? Μέση ηλικία κατά τη δειγματοληψία 63 χρόνια) διαπιστώθηκε από gelcaps. Λεπτομερή στοιχεία για ποσότητα του καπνίσματος ήταν διαθέσιμη για 4.019 περιπτώσεις και 907 μάρτυρες. Ορίσαμε καπνιστές και στις δύο περιπτώσεις και τους ελέγχους με βάση αφού είχε μια ισόβια έκθεση άνω των 100 τσιγάρων. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα σε περιπτώσεις έγινε με βάση τον ορισμό του που έχει τουλάχιστον ένα συγγενή πρώτου βαθμού που έχουν προσβληθεί από καρκίνο του πνεύμονα. Και οι δύο περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν Βρετανοί κάτοικοι και αυτο-αναφερόμενη ευρωπαϊκού Προγόνων. Γονοτυπική διεξήχθη χρησιμοποιώντας Illumina Human550 BeadChips και συστοιχίες Illumina Infinium σύμφωνα με τα πρωτόκολλα του κατασκευαστή όπως περιγράφηκε προηγουμένως [12], [13]. Για να εξασφαλιστεί η ποιότητα του προσδιορισμού του γονότυπου, συμπεριλήφθηκαν μια σειρά διπλών δειγμάτων και περιπτώσεις και έλεγχοι γονότυπος στις ίδιες παρτίδες. Έχουμε επιβεβαιώσει ήδη την απουσία συστηματικής γενετικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων και εμφανίζεται καμία ένδειξη διαστρωμάτωση του πληθυσμού σε αυτές τις παρτίδες δειγμάτων [12], [13].

Η στατιστική ανάλυση

Ο κίνδυνος της καρκίνο του πνεύμονα σχετίζεται με το SNP γονότυπο αξιολογήθηκε από ΕΑΠ και

P

-τιμές που προέρχονται από τεστ Cochran-Armitage μέθοδο της λογιστικής παλινδρόμησης. Απόκλιση των συχνοτήτων γονοτύπου στους ελέγχους από εκείνες που αναμένονται στο πλαίσιο Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE) εκτιμήθηκε από το 2 τεστ χ

. Να εξετάσει τον αντίκτυπο του γονότυπου στη συμπεριφορά του καπνίσματος, ελέγξαμε τάση στην κατανάλωση τσιγάρων το οποίο έχει αξιολογηθεί από λογαριθμικό μετασχηματισμό CPD, η έναρξη του καπνίσματος, τη διακοπή και τη διάρκεια χρησιμοποιώντας το τεστ Cochran-Armitage. Να διερευνήσει τη δυνατότητα να γονότυπο επηρεάζει την ηλικία εμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα που διεξάγονται τεστ Cochran-Armitage σε μέση ηλικία διάγνωσης σε όλη γονότυπο στρώματα και στις δύο καπνιστές και μη καπνιστές. Την ηλικία, το φύλο και το κάπνισμα προσαρμόστηκαν σε όλες τις δοκιμασίες, όταν χρειάζεται. Όταν ρυθμιστεί για, την ποσότητα του καπνίσματος και η διάρκεια εισήχθησαν χρησιμοποιώντας το βέλτιστο μετασχηματισμού που προέρχεται από τη μέθοδο Box-Cox.

Ο πληθυσμός που αναλογεί κινδύνου (PAR), που ποσοτικοποιεί το ποσοστό του συνολικού κινδύνου του καρκίνου του πνεύμονα που οφείλεται στην η γενετική επίδραση αυτού του τόπου εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τους τύπους:., όπου είναι η επικράτηση των ελέγχων του αλληλόμορφου κίνδυνο καρκίνου των πνευμόνων στον τόπο, και είναι η OR του αλληλόμορφου κινδύνου στον τόπο

Είμαστε εκτιμάται η οικογενειακό σχετικό κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα οφείλεται στη συμπεριφορά του καπνίσματος με τη χρήση προηγουμένως δημοσιευθεί μεθοδολογία [15].

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν σε Ε (v2.8) λογισμικού. Σε όλες τις στατιστικές αναλύσεις που θεωρήσαμε δύο όψεων

P

-τιμή των 0,05 ή λιγότερο για να είναι στατιστικά σημαντική.

Η μετα-ανάλυση

ταυτοποίηση Μελέτη.

για τον εντοπισμό προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες αναφέρουν τη σχέση μεταξύ 15q25 διακύμανση και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές που ανακρίθηκε την ηλεκτρονική βάση δεδομένων PubMed (από τον Ιανουάριο του 1996 μέχρι το τέλος Ιουλίου 2010). Η στρατηγική αναζήτησης που περιλαμβάνονται τις λέξεις-κλειδιά «ο καρκίνος του πνεύμονα, του κινδύνου, το γονιδίωμα-ευρεία ένωση, υποψήφια γονίδια». Ψάξαμε για τυχόν πρόσθετες μελέτες στις βιβλιογραφίες των προσδιορισμένων εκδόσεων, συμπεριλαμβανομένων προηγούμενα άρθρα ανασκόπησης.

Τα κριτήρια επιλογής.

Οι μελέτες ήταν επιλέξιμες εφόσον βασίστηκαν σε άσχετα άτομα και εξέτασαν τη σχέση μεταξύ του καρκίνου του πνεύμονα και πολυμορφικό γονότυπο σε 15q25 σε μη καπνιστές. Μόνο μελέτες που δημοσιεύονται ως άρθρα πλήρους μήκους ή γράμματα σε έγκριτα επιστημονικά περιοδικά στα αγγλικά συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση.

εξόρυξης δεδομένων.

Τα στοιχεία για τις αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων του σχεδιασμού της μελέτης, το μέγεθος του δείγματος, την εθνικότητα , καθώς αλληλόμορφο και γονότυπο συχνότητες, εκχυλίστηκαν από τα δημοσιευμένα άρθρα και συνοψίζονται κατά τρόπο συνεπή προς υποβοήθηση σύγκριση. Όταν μια μελέτη ανέφερε αποτελέσματα σε διαφορετικές υπο-πληθυσμούς ανάλογα με την εθνικότητα, θεωρήσαμε κάθε υπο-πληθυσμού ως ξεχωριστή μελέτη στο μετα-ανάλυση.

Στατιστική ανάλυση.

Πρώτες δεδομένων των συχνοτήτων γονοτύπου του 15q25 παραλλαγή rs16969968 και των πληρεξουσίων της, χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των εκτιμήσεων μελέτη ειδικών του OR και CI. Μετα-ανάλυση έγινε στο πλαίσιο των δύο σταθερών και τυχαίων μοντέλων εφέ, την εκτίμηση Q στατιστική Cochran να δοκιμάσει για την ετερογένεια και το I

2 στατιστικό στοιχείο για να μετρηθεί η αναλογία της συνολικής διακύμανσης μεταξύ των μελετών [16], [17]. Για την αντιμετώπιση μεταξύ μελετών ετερογένεια που προέρχεται μια συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων κάτω από ένα τυχαίο μοντέλο επιπτώσεις [16]. Μια εκτίμηση της πιθανής μεροληψίας δημοσίευση διεξήχθη με εξέταση των οικοπέδων χοάνη. Μια ασύμμετρη οικόπεδο είναι αντανακλαστικό της προκατάληψης δημοσίευση. Η συμμετρία οικόπεδο χοάνη αξιολογήθηκε με δοκιμή Egger βασίζονται στην αντίστροφη-διακύμανσης σταθμισμένης παλινδρόμησης της τυποποιημένης μέγεθος της επίδρασης (ή /τυπικό σφάλμα (SE) του OR) για την ακρίβεια τους (1 /SE) για να ελέγξετε αν το σημείο τομής αποκλίνει σημαντικά από το μηδέν. Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή καθορίστηκε από το Ζ-τεστ και

P

& lt?. 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και σειρά ελέγχου που μελετήθηκαν περιγράφονται αναλυτικά στον πίνακα 1. Σύμφωνα με την καθιερωμένη σχέση μεταξύ του καπνίσματος και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα, οι περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα ανέφεραν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά CPD και το πακέτο ετών (

P

= 2,55 × 10

-23 και

P

= 2.00 × 10

-13, αντίστοιχα). Επιπλέον, υπήρχε όμως μια ισχυρή τάση στην CPD μεταξύ των ηλικιακών ομάδων? περιπτώσεις στο ανώτατο ποσοστημόριο με κατανάλωση τσιγάρων από 3,2 CPD μικρότερες από εκείνες στο χαμηλότερο ηλικία ποσοστημόριο (

P

= 3,01 × 10

-21).

Η

γενότυποι ελήφθησαν για & gt? 95% των περιπτώσεων και ελέγχων για rs12914385 και rs8042374 (Πίνακας 2). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη οποιασδήποτε συστηματικής μεροληψίας σε γονοτυπική και υπήρχε πλήρης αντιστοιχία του SNP γονοτύπων μεταξύ των διπλών δειγμάτων. Η συχνότητα των αλληλομόρφων κάθε SNP σε ελέγχους ήταν παρόμοια με παλαιότερα δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τον πληθυσμό της Βόρειας Ευρώπης (πληθυσμός HapMap, CEU). Επιπλέον, δεν υπήρχε καμία απόδειξη του πληθυσμού διαστρωμάτωση ως διανομή γονότυπο και στις δύο σειρές ελέγχου για κάθε ένα από τα SNPs ικανοποιημένοι HWE.

Η

Επιπτώσεις της 15q25 γονότυπου για τον καρκίνο του καπνίσματος και του πνεύμονα στους καπνιστές

και οι δύο SNPs έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε ένα ισχυρό τρόπο εξαρτώμενο από την δόση σε καπνιστές (OR = 1,43 και 1,32 αντίστοιχα? Πίνακας 2). Αυτές οι ενώσεις παρέμεινε στατιστικά σημαντική μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και κατηγοριοποιούνται CPD (Πίνακας 2). Βάσει των κινδύνων που συνδέονται με κάθε μία από τις παραλλαγές ~ 30% της ονομαστικής του καρκίνου του πνεύμονα υπογραμμίζεται από τη διακύμανση 15q25 στους καπνιστές.

Υπήρξε μια σημαντική 1.2-φορές πάνω-εκπροσώπηση των rs12914385 και rs8042374 αλληλόμορφα κινδύνου μεταξύ των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα που είχε αναφερθεί το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του πνεύμονα. (Πίνακας 2?

P

-τιμές για την περίπτωση μόνο την ανάλυση, 0,004 και 0,03 αντίστοιχα)

Εμείς εξέτασε τη σχέση μεταξύ γονότυπου και τη συμπεριφορά του καπνίσματος κατά πρώτον εξετάζει CPD ως ποσοτικό χαρακτηριστικό (Πίνακας 3). Μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης τσιγάρων και τον γονότυπο του κινδύνου τόσο σε 15q25 τόπους παρατηρήθηκε σε περιπτώσεις (Πίνακας 3). Ενώ μια παρόμοια σχέση μεταξύ του καπνίσματος και γονότυπου δείχθηκε στους ελέγχους δεν ήταν στατιστικά σημαντική (Πίνακας 3). Αυτό είναι πιθανό να αντανακλούν απλώς το μικρό μέγεθος του δείγματος και ως εκ τούτου περιορισμένη ισχύ για να αποδείξουν μια σχέση, καθώς ενώ είχαμε & gt? 90% δύναμη να αποδείξουν μια σχέση μεταξύ 15q25 γονότυπο και CPD (1 CPD ανά αλληλόμορφο κινδύνου) σε περιπτώσεις, για τους ελέγχους εξουσία ήταν μόνο περίπου 50% που ορίζει ένα

P

-τιμή των 0,05. Σε αυτές τις περιπτώσεις ομόζυγο για rs12914385 και κίνδυνος rs8042374 αλληλόμορφα καπνιστό κατά μέσο όρο 2.0-2.3 CPD περισσότερα από τα άτομα ομόζυγα για αλληλόμορφα μη κινδύνου (Πίνακας 3)? η αντίστοιχη επίπτωση των rs12914385 και rs8042374 γονότυπου επί CPD στις περιπτώσεις ήταν 0,9-1,0 ανά αλληλόμορφο (δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Δεύτερον, εξετάστηκε η σχέση μεταξύ γονότυπου και βαρύ κάπνισμα, που ορίζεται ως & gt? 20 CPD. Στις περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα μια ισχυρή σχέση μεταξύ του γονότυπου του κινδύνου SNP και βαριά κατανάλωση τσιγάρων είχε δείξει (Πίνακας 4).

Η

Εμείς καθορίζεται εάν έναρξη του καπνίσματος ή διακοπή τροποποιήθηκε από 15q25 γονότυπο, ανάμεσα ποτέ -smokers. Δεν παρατηρήσαμε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου σε κάθε τόπο με την έναρξη του καπνίσματος σε περιπτώσεις μόνο του ή ελέγχων μόνο του ή σε συνδυασμένη υποκείμενα μεταξύ ποτέ καπνιστές. Ομοίως βρήκαμε καμία απόδειξη ότι γονότυπο τροποποιημένο ηλικία παύσης μεταξύ των πρώην-καπνιστές (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Στη συνέχεια, εξετάζεται το ενδεχόμενο να γονότυπο μπορούσαν να επηρεάσουν την ηλικία έναρξης του καρκίνου του πνεύμονα. Armitage δοκιμή τάση αυτή χρησιμοποιείται για την ανίχνευση τάσεων στην μέση ηλικία έναρξης σε όλες τις ομάδες γονότυπο. Για γονότυπο κινδύνου rs12914385, ομόζυγο φορείς είχαν μέση ηλικία διάγνωσης 64,7 ετών, σε σύγκριση με 65,7 και 66,4 χρόνια σε ετεροζυγώτες και φορείς γονότυπο άγριου τύπου, αντίστοιχα (

P

= 0,0001). Αντίστοιχη μέση ηλικία κατά τη διάγνωση από rs8042374 γονότυπο ήταν 65,5, 66,4 και 66,8 χρόνια, αντίστοιχα (

P

= 0,003). Αυτές οι διαφορές παρέμειναν στατιστικά σημαντικές μετά από διόρθωση για το φύλο και CPD και η διάρκεια του καπνίσματος με τη χρήση γραμμικών μοντέλων. Η μέση διάρκεια του καπνίσματος για τους μεταφορείς των αλληλομόρφων κινδύνου σε rs12914385 ή rs8042374 ήταν ενός χρόνου υψηλότερο από εκείνο των μη-φορέων (44 vs 43 χρόνια και 43 vs 42 χρόνια, αντίστοιχα), αν και μη σημαντική.

Επιπτώσεις της 15q25 γονότυπο για τον καρκίνο του πνεύμονα σε μη καπνιστές

στην ποτέ καπνιστές σύγκριση των συχνοτήτων γονοτύπου στις περιπτώσεις και τους ελέγχους προσκόμισε κανένα αποδεικτικό στοιχείο ότι ο κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα επηρεάζεται είτε από rs12914385 ή rs8042374 γονότυπος (Πίνακας 2). Εξετάσαμε το ενδεχόμενο να 15q25 γονότυπο θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ηλικία έναρξης της νόσου του καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές. Για γονότυπο κινδύνου rs12914385, ομόζυγο φορείς είχαν μέση ηλικία διάγνωσης 65,8 ετών, σε σύγκριση με 65,6 και 66,0 χρόνια σε ετεροζυγώτες και φορείς γονότυπο άγριου τύπου, αντίστοιχα (

P

= 0,99). Αντίστοιχη μέση ηλικία κατά τη διάγνωση από rs8042374 γονότυπο ήταν 66,8, 64,1 και 66,2 χρόνια, αντίστοιχα (

P

= 0,31).

Για να μεγιστοποιηθεί η δυνατότητα προσδιορισμού σύνδεσης μεταξύ 15q25 γονότυπου και του καρκίνου του πνεύμονα σε ποτέ καπνιστές πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση συγκέντρωση της μελέτης μας με προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Εμείς ανακτηθεί 95 μελέτες που χρησιμοποιούν κριτήρια μας (Εικόνα 1). Πέντε από αυτές τις 95 μελέτες πληρούνται προκαθορισμένα κριτήρια μας για την ένταξη? δύο βασίστηκαν σε Καυκάσιους [10], [11], μία για τον ιαπωνικό πληθυσμό [18], και δύο αναφερθεί μελέτες ασθενών-μαρτύρων από πολλές χώρες [2], [19]. Τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν από τον Amos et al [1] έχει αντικατασταθεί από την παρούσα μελέτη και επομένως δεν αναλύθηκε. Η rs16969968 SNPs και rs1051730 ήταν κάθε γονότυπου σε πέντε από τις δημοσιευμένες μελέτες και rs8034191 σε ένα. Όπως rs12914385, rs1051730 και rs8034191 συσχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με rs16969968 (

D

»= 0,98 – 1,00 και r

2 = 0,81 – 0,98, με βάση HapMap CEU) κάθε SNP μπορεί να θεωρηθεί ως πληρεξούσια για ένα άλλο. Ενώ οι ελάσσονες συχνότητες αλληλομόρφων του rs1051730 και rs16969968 είναι χαμηλότερα στα Ιαπωνικά (0.013, 0.013) από ότι σε Καυκάσιους (0.35, 0.35), ο απλότυπος που ορίζεται από τα αλληλόμορφα SNP κίνδυνος είναι συγγενείς με τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στην ιαπωνική πληθυσμού [18]. Λαμβάνοντας υπόψη τις ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ SNP γονοτύπων εμείς, ως εκ τούτου θεωρείται rs8034191, rs1051730, rs16969968 και rs12914385 όπως ορίζει ένα απλό γενετικό τόπο και διεξήγαγε μια μετα-ανάλυση των έξι μελέτες σε αυτή τη βάση. Συλλογικά αυτά τα πέντε μελέτες και η μελέτη μας παρέχονται στοιχεία σχετικά με ένα σύνολο 2.405 ποτέ καπνιστής περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα και 7.622 ελέγχους. Μετα-ανάλυση αυτών των έξι μελετών, δεν έδωσαν στοιχεία για μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ 15q25 γονότυπου και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε μη καπνιστές? OR = 1,06 (95% CI: 0,99 – 1,15,

P

= 0,12) (Σχήμα 2). Υπήρχε, ωστόσο, μεταξύ μελετών ετερογένεια (

P

het

= 0,008, I

2 = 68%), και η συγκεντρωτική ή κάτω από ένα τυχαίο μοντέλο αποτελέσματα ήταν 1,09 (95% CI: 0,94 -1.28,

P

= 0,26). Μεταξύ μελέτη ετερογένεια οφείλεται στην ένταξη της ιαπωνικής μελέτης σε μεγάλο βαθμό. Η παράλειψη αυτής της μελέτης από την ετερογένεια ανάλυση μεταξύ των μελετών ήταν μη σημαντική, αλλά η σχέση παρέμενε μη σημαντική με μια συγκεντρωτική OR 1,05 (95% CI: 0,97 – 1,13,

P

= 0,20?

P

het

= 0,06, I

2 = 56%). Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε από την εξέταση είτε το οικόπεδο χοάνη ή επίσημη δοκιμή Egger του (

P

= 0,34).

Η

Κουτιά αντιπροσωπεύουν ή εκτιμήσεις σημείο, περιοχές τους είναι ανάλογη προς το αντίστροφο της διακύμανσης βάρος της εκτίμησης. Οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Diamond (και διακεκομμένη γραμμή) αντιπροσωπεύει την περίληψη ή υπολογίζεται βάσει ενός σταθερού μοντέλου αποτελέσματα, με διάστημα εμπιστοσύνης 95% δίνεται από το πλάτος της. Η συνεχής κάθετη γραμμή είναι στην τιμή null (OR = 1,0).

Η

Συζήτηση

Αν και η συσχέτιση μεταξύ 15q25 διακύμανση και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα έχει πλέον καθιερωθεί σήμερα δεν υπάρχει συναίνεση για τη σχετική επίδραση των παραλλαγών στην τάση να καπνίζουν σε σχέση με την άμεση καρκινογόνο δράση. Σε αυτή τη μελέτη έχουμε προέβη σε λεπτομερή ανάλυση των 15q25 παραλλαγές, την καπνιστική συμπεριφορά και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε μια σειρά βασισμένη στον πληθυσμό των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα για να αποκτήσουν εικόνα για την υποκείμενη βάση αυτής της σύνδεσης του καρκίνου.

Έχουμε επιβεβαιώσει την προηγούμενη παρατηρήσεις μιας ισχυρής σχέσης μεταξύ των δύο 15q25 τόπους σχολιασμένο από rs12914385 και rs8042374 τόσο με τη συμπεριφορά του καπνίσματος και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Βρήκαμε ότι για κάθε καπνιστές θέση που φέρουν δύο αντίγραφα του αλληλόμορφου κινδύνου κάπνιζαν κατά μέσο όρο δύο περισσότερα CPD από εκείνες ομόζυγο για αλληλόμορφα μη κινδύνου.

Ένα μεγάλο μέρος του ισχυρισμού ότι 15q25 παραλλαγή έχει άμεση επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου του πνεύμονα όχι μόνο να είναι ένα υποκατάστατο για το κάπνισμα προέρχεται από την παρατήρηση ότι η συσχέτιση του καρκίνου του πνεύμονα δεν λογίζεται από τη σχέση με την ποσότητα του καπνίσματος. Εφαρμόζοντας το μοντέλο Doll και Peto [20] της σχέσης δόσης-απόκρισης μεταξύ του καρκίνου του πνεύμονα το κάπνισμα και για τα άτομα ηλικίας 16-25 το κάπνισμα & lt? 40 CPD, Brennan και οι συνεργάτες Εκτιμάται ότι μια διαφορά 1,2 σε CPD μεταξύ ομοζυγώτες rs16969968 οδηγεί μόνο σε μια αύξηση 9% του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα [9]. Αυτό είναι σημαντικά χαμηλότερο από το παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ rs16969968 και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Ενώ βρήκαμε ότι η προσαρμογή για ΣΕΑ είχε μικρή επίδραση στην εκτίμηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα που σχετίζεται με 15q25 παραλλαγές, κατά πάγια δείξει ότι για τους άνδρες και τις γυναίκες ο αριθμός των ετών του καπνίσματος είναι πολύ πιο σημαντική από ό, τι CPD στην πρόβλεψη του καρκίνου του πνεύμονα κινδύνου [20], [21]. Στο μοντέλο Peto και Κούκλα ο κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα στους άνδρες ηλικίας 40-79 ετών είναι ανάλογη με (CPD + 6)

2 (ηλικίας 22,5)

4.5 [20]. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο ακόμα μια διαφορά 1,0 CPD θα ευθύνονται για την παρατηρούμενη διαφορά στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, αν γονότυπο επηρεάζει τη διάρκεια του καπνίσματος κατά 1 έτος για μια περίοδο 30 χρόνων. Έχει ήδη δείξει ότι

CHRNA3-CHRNA5

παραλλαγές επιρροή στις αρχές του εθισμού στον καπνό [22] και πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι 15q25 γονότυπο επηρεάζει την ικανότητα να σταματήσουν το κάπνισμα [23]. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι οι μεταφορείς της 15q25 γονότυπων κινδύνου θα καπνίζουν περισσότερο σταθερά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και να έχουν πιο σταθερή συμπεριφορά του καπνίσματος. Παρά το γεγονός ότι βρήκαμε καμία ισχυρή σχέση μεταξύ της διάρκειας του καπνίσματος και γονότυπου σε περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα ευρήματα της μελέτης μας είναι σύμφωνη με αυτή την υπόθεση.

Μια υπερ-εκπροσώπηση των 15q25 αλληλόμορφα κινδύνου σε οικογενειακές υποθέσεις και σύνδεσης του καρκίνου του πνεύμονα με πρώιμη έναρξη νόσος έχει προταθεί να παρέχει αποδείξεις για την άμεση επίδραση των παραλλαγών στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Είναι, ωστόσο καλά τεκμηριωμένο ότι το κάπνισμα συμπεριφορά έχει υψηλή κληρονομικότητα (0.5-0.7) [24]. Δεδομένου ότι ο σχετικός κίνδυνος για καρκίνο του πνεύμονα σχετίζεται με το κάπνισμα είναι ~ 30 [25], το οικογενειακό πνεύμονα κίνδυνο καρκίνου μπορούν να αποδοθούν άμεσα κληρονομική τάση να καπνίζουν είναι περίπου 1.4, εάν το 10% -25% του πληθυσμού με συνέπεια να καπνίζουν. Όπως και με τις 15q25 τόπου οποιαδήποτε υπερ-εκπροσώπηση των παραλλαγών στην οικογενή ή πρώιμης έναρξης του καρκίνου του πνεύμονα μπορεί εύκολα να εξηγηθεί μέσω ενός έμμεσου μηχανισμού. Αξίζει να σημειωθεί εν προκειμένω ότι, ενώ 15q25 παραλλαγές κινδύνου συσχετίστηκαν με τη νόσο πρώιμης έναρξης στους καπνιστές καμία τέτοια συσχέτιση παρατηρήθηκε σε ποτέ καπνιστής περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα. Επιπλέον, δεδομένου ότι η οικογενειακή σχετικός κίνδυνος καρκίνου του πνεύμονα είναι -1.7 [26], γενετικά καθορισμένη συμπεριφορά του καπνίσματος είναι πιθανό να συμβάλει σημαντικά στην παρατηρούμενη ομαδοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα.

Ο σχεδιασμός της μελέτης μας είναι πολύ παρόμοιο με το άλλες μελέτες ασθενών-μαρτύρων που έχουν ήδη διερευνηθεί η σχέση μεταξύ πολυμορφικών παραλλαγών και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Ενώ τα στοιχεία για τις διαγνώσεις καρκίνου του πνεύμονα που προέρχεται από την ιστολογική αρχεία, λεπτομέρειες σχετικά με τη συμπεριφορά του καπνίσματος επετεύχθη μέσω αυτοδιοικούμενα ερωτηματολόγια? έτσι υπάρχει μια ποιοτική διαφορά στην ευρωστία των δύο αυτών παραμέτρων που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση μας. δεδομένα αυτο-αναφερθεί για το κάπνισμα συμπεριφορές πριν από αρκετές δεκαετίες είναι εγγενώς προβληματική. χρήση τσιγάρο έχει αποδειχθεί ότι είναι συνήθως κάτω από-αναφερόμενη από τους καπνιστές σε μελέτες που έχουν συσχετίσει αυτοαναφερόμενη χρήση τσιγάρο με τα επίπεδα κοτινίνης [27]. Αν αδήλωτο συνήθεια του καπνίσματος ή της κατανάλωσης τσιγάρων διαφέρει μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων αυτή είναι μια πιθανή πηγή σημαντικών προκατάληψη για τη δημιουργία μιας άμεσης σύνδεσης μεταξύ της 15q25 τόπο και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Αυτό είναι ιδιαίτερα ανησυχητική, όπως 15q25 γονότυπο επιρροές συμπεριφορά καπνίσματος. Εκτός από τα ζητήματα αυτά έχει αποδειχθεί ότι οι μεταφορείς των παραλλαγών κινδύνου εξαγάγετε ένα μεγαλύτερο καρκινογόνο νιτροζαμίνη ανά δόση των τσιγάρων [28]. Ενώ αυτο-αναφερόμενη CPD επέτρεψε τη σύνδεση μεταξύ 15q25 και το κάπνισμα πρέπει να αποδεικνύεται, ακόμη και αν εκτιμηθεί με ακρίβεια CPD δεν λαμβάνει επαρκώς υπόψη καρκινογόνο φορτίο. Στο πλαίσιο αυτό, απλές προσαρμογές χρήση αυτο-αναφερόμενες μετρήσεις CPD είναι πιθανό να είναι το καλύτερο για πειράγματα από τις άμεσες συνέπειες για τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και είναι ίσως δεν είναι έκπληξη το γεγονός ότι τα μεγέθη επίδρασης για πολλά 15q25 ενώσεις καρκίνο του πνεύμονα εμφανίζεται σχετικά αμετάβλητη όταν οι απλές προσαρμογές . Μελλοντικές επιδημιολογικές μελέτες που επιδιώκουν να αποδείξει άμεση επίδραση των 15q25 στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη το σημαντικό δυναμικό θέμα σύγχυσης στο σχεδιασμό της μελέτης.

Η ισχυρότερη επιδημιολογικά δεδομένα που υποστηρίζουν άμεσο ρόλο της γενετικής ποικιλομορφίας σε 15q25 ως παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα θα πρέπει να παρέχονται από την επίδειξη μιας ένωσης σε μη καπνιστές. Ενώ η δική μας μελέτη δεν είχαν καπνίσει ποτέ ήταν σχετικά μικρό είχε περίπου 80% δύναμη να επιδείξουν συσχέτιση του καρκίνου του πνεύμονα υποθέτοντας μια Ή 1,3. Ενώ αυτό το μέγεθος της επίδρασης είναι συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε για τη σύνδεση του καρκίνου του πνεύμονα στους καπνιστές μπορεί να υποστηριχθεί ότι οποιαδήποτε άμεση συσχέτιση μπορεί να είναι πιο μετριοπαθής. Ωστόσο, η μετα-ανάλυση που διενεργήθηκε δεν κατάφερε να αποδείξει μια σημαντική σχέση παρά το γεγονός ότι πάνω από το 80% της ισχύος για να δείξει ένα σχετικό κίνδυνο 1.1. Ως εκ τούτου, εάν υπάρχει μια άμεση επίδραση του 15q25 στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα είναι πιθανό να επισκιαστεί από την έμμεση επίδραση.

Παρά το γεγονός ότι τα δεδομένα μας ευνοεί έτσι μια έμμεση επίδραση του 15q25 παραλλαγή σε κίνδυνο για καρκίνο του πνεύμονα δεν μπορούμε να αποκλείσουμε εντελώς το δυνατότητα άμεσου αποτελέσματος. Η δοκιμασία που αποδεικνύει την άμεση επίδραση είναι πιθανό να εξαρτώνται από τις βιολογικές δοκιμασίες. Αποδεικτικά στοιχεία ότι η νικοτίνη είναι είτε καρκινογόνες ή συν-καρκινογόνες ή λειτουργεί ως προαγωγός όγκου για τον καρκίνο του πνεύμονα θα υποστηρίξει την αληθοφάνεια της άμεσης σχέσης μεταξύ του κινδύνου 15q25 τόπο και τον καρκίνο του πνεύμονα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι παραλλαγές στην περιοχή που σχετίζεται με μειωμένη έκφραση του

CHRNA5

στους πνεύμονες και ότι

CHRNA5

έκφραση είναι υψηλότερη σε καρκίνους του πνεύμονα που ευνοούν έναν άμεσο ρόλο [29]. Ενώ η rs16969968 SNP είναι ένα μη-συνώνυμη SNP που προκαλεί την υποκατάσταση D398N σε

CHRNA5

και ενώ αιτίες 398N μειωμένη απόκριση σε έναν αγωνιστή νικοτίνη [30], ένα άμεσο ρόλο αυτής της παραλλαγής στη βιολογία του καρκίνου του πνεύμονα μέχρι στιγμής δεν έχει έχει αποδειχθεί. Επιπλέον, μέχρι σήμερα δεδομένα σχετικά με την άμεση επίδραση της νικοτίνης στη βιολογία του καρκίνου του πνεύμονα είναι αραιή και ασυνεπής (αναθεωρούνται στο [31]).

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματα των αναλύσεων μας επιβεβαιώνουν την ισχυρή σχέση μεταξύ του 15q25 τόπου και τόσο το κάπνισμα και του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, τα ευρήματά μας δεν παρέχουν αποδείξεις για την άμεση επίδραση του 15q25 στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα και είναι δυνατόν να εξηγηθεί αυτή η ένωση σε καπνιστές μέσω της επιρροής στη συμπεριφορά του καπνίσματος. Ισχυρισμό του άμεσου αποτελέσματος των παραλλαγών στον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα είναι σήμερα αδύνατη και αυτό δεν θα πρέπει να αναιρεί συντονισμένες προσπάθειες για τη μείωση των πνευμόνων άχθους του καρκίνου μέσω πρωτοβουλιών δημόσιας υγείας για τη μείωση του καπνίσματος. . Δεδομένου ότι 15q25 μεταβολή επηρεάζει τη συμπεριφορά του καπνίσματος είναι πιθανό ότι προσδιορισμό 15q25 γονότυπο μπορεί να έχει χρησιμότητα της υγειονομικής περίθαλψης, βοηθώντας την προσαρμογή των στρατηγικών διακοπής του καπνίσματος

URLs

Η σουίτα R μπορεί να βρεθεί στη διεύθυνση http: //www.r-project.org/

HapMap: https://www.hapmap.org/

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1. Λίστα ελέγχου

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0019085.s001

(DOC)

Διάγραμμα S1.

PRISMA διάγραμμα ροής.

doi: 10.1371 /journal.pone.0019085.s002

(DOC)

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε όλα τα άτομα που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη και τα κλινικούς γιατρούς που πήραν συμμετέχουν στην κοινοπραξία gelcaps.