Αφηρημένο

Τα microRNAs (miRNAs) είναι μικρά, μη-κωδικοποίησης RNAs που παίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλές βασικές βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης, της διαφοροποίησης των κυττάρων, του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης, ως κεντρικός μετα-μεταγραφική ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι miRNAs μπορούν να δράσουν ως ογκογονίδια και καταστολείς όγκων, ανάλογα με τα συμφραζόμενα. Η παρούσα εργασία επικεντρώνεται στην φυσιολογική σημασία του miRNAs και τον ρόλο τους στη ρύθμιση της συμπεριφοράς μεταγωγής. Εμείς απεικονίζουν μια αφηρημένη μοντέλο του δικτύου Myc /Ε2Ρ /miR-17-92 που υποβλήθηκε από Aguda et al. (2008), το οποίο αποτελείται από σύζευξη μεταξύ των βρόχων θετικής ανάδρασης E2F /Myc και του Ε2Ρ /Myc /miR-17-92 βρόχο αρνητικής ανάδρασης. Με τη συστηματική ανάλυση του δικτύου σε στενή συνεργασία με την εύλογη πειραματικών παραμέτρων, δείχνουμε ότι, με την παρουσία των miRNAs, η δισταθή ισορροπία του συστήματος προκύπτει από το σύστημα, με ένα δισταθή διακόπτη και έναν διακόπτη μονόδρομο παρουσιάστηκε από Aguda et al. αντί για ένα μόνο διακόπτη μονόδρομη. Επιπλέον, τα miRNAs μπορούν να βελτιστοποιήσουν τη διαδικασία μετάβασης. Το μοντέλο παράγει ένα ευρύ φάσμα συμπεριφορών απόκριση σήματος σε απόκριση σε διάφορα πιθανά σενάρια ρύθμισης. Το μοντέλο προβλέπει ότι υπάρχει αυτή η μετάβαση, το ένα από τον κυτταρικό θάνατο ή καρκινικό φαινότυπο απευθείας σε κυτταρικές ηρεμία, λόγω της ύπαρξης του miRNAs. Διαπιστώθηκε επίσης ότι το δίκτυο περιλαμβάνει miR-17-92 παρουσιάζει υψηλή ευαισθησία του θορύβου που οφείλεται σε μια θετική βρόχος ανάδρασης και διατηρεί επίσης την αντίσταση στο θόρυβο από μια αρνητική αλληλεπίδραση

Παράθεση:. Li Υ, Li Υ, Ζανγκ Η Chen Y (2011) microRNA-διαμεσολαβείται Θετική ανάδραση και Optimized Δισταθής Switch σε ένα Δίκτυο Καρκίνου συμμετοχή του miR-17-92. PLoS ONE 6 (10): e26302. doi: 10.1371 /journal.pone.0026302

Επιμέλεια: Richard James Morris, John Innes Centre, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 23 Φεβρουαρίου, 2011? Αποδεκτές: 23 Σεπτεμβρίου, 2011? Δημοσιεύθηκε: 14 Οκτωβρίου 2011

Copyright: © 2011 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Νο 10975063, 30870364), το πρόγραμμα υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (863 πρόγραμμα, Grant Νο 2007AA021807), και το κλειδί της τεχνολογίας Ε & amp? Α πρόγραμμα της επαρχίας Gansu ( Grant Νο 0708NKCA129). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

τα microRNAs (miRNAs) είναι μικρά, ενδογενείς μη-κωδικοποίησης των μορίων RNA, τυπικά νουκλεοτίδια (nt) μήκους. Παραδοσιακά, miRNAs ήταν πιστεύεται ότι είναι μια ανεπιθύμητη κατηγορία των μικρών RNAs που εξυπηρετούνται μόνο μια σχετική λειτουργία σε μη θηλαστικά είδη. Το 1993, Ambros και οι συνεργάτες του βρήκαν ότι το γονίδιο lin-4 δεν κωδικοποιεί ένα προϊόν πρωτεΐνης, αλλά δημιουργεί ένα πρόδρομο γονίδιο 61-nt που ωριμάζει σε μια πιο άφθονη 22-nt μεταγραφής στο μοντέλο οργανισμό

Caenorhabditis elegans

[1]. Το εργαστήριο Ruvkun παρατήρησε ότι η σύνθεση lin-14 πρωτεΐνη ρυθμίζεται μετα-μεταγραφικά και ότι lin-14 επίπεδα είναι αντιστρόφως ανάλογες με εκείνες των lin-4 RNA [2]. Έτσι, αποκάλυψε το πρώτο αλληλεπίδρασης στόχου miRNA και mRNA, όπου η lin-4 RNA έχει συμπληρωματικότητα αλληλουχίας προς την αμετάφραστη περιοχή του lin-14 γονίδιο. Επί του παρόντος, έχουν υπάρξει πάνω από miRNAs προσδιοριστούν και να δημοσιευτούν σε δημόσιες βάσεις δεδομένων (βάση δεδομένων miRBase, https://microrna.sanger.ac.uk). Αυτά τα miRNAs έχουν ταυτοποιηθεί σε ζώα, τα φυτά και οι ιοί και εμπλέκονται στην ρύθμιση μίας ποικιλίας βιολογικών διεργασιών.

Με μετα-μεταγραφικά προς τα κάτω ρύθμιση έκφρασης γονιδίου, επί του παρόντος προβλέπεται ότι miRNAs ρυθμίζουν μέχρι των ανθρώπινων γονιδίων και των στόχων τους περιλαμβάνουν πρωτεΐνες σηματοδότησης, ένζυμα και παράγοντες μεταγραφής [3]. Η ποικιλία και η αφθονία των στόχων miRNA οδηγήσει σε miRNAs παίζουν σημαντικούς ρόλους σε σχεδόν όλες τις βασικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως αναπτυξιακές χρονισμού, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση, τα βλαστικά συντήρηση κυττάρων, διαφοροποίηση, μονοπάτια σηματοδότησης, και παθογένεση συμπεριλαμβανομένης καρκινογένεσης [4] – [6] . Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι περίπου το ήμισυ των γνωστών miRNAs βρίσκονται μέσα ή κοντά σε εύθραυστα χώρους και σε ελάχιστο περιοχές της απώλειας της ετεροζυγωτίας, ελάχιστες περιοχές ενισχύσεις, και τα κοινά σημεία διακοπής που σχετίζονται με τον καρκίνο [7]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα miRNAs εμπλέκονται στην έναρξη και την πρόοδο μιας ποικιλίας καρκίνων και μπορεί να δράσει ως ογκογονίδια ή καταστολείς όγκων, ανάλογα με τον ιστό και το επίπεδο έκφρασης των στόχων τους [8], [9].

Σαφώς, miRNAs δεν μπορεί ανεξάρτητα να εκτελέσει ένα ενιαίο έργο στα κύτταρα. Αντ ‘αυτού, miRNAs ρυθμίζουν τα δίκτυα κινητής τηλεφωνίας ως στοιχεία του δικτύου σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες. Πράγματι, πιστεύεται ότι miRNAs να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματική ρυθμιστική θορύβου [10], [11]. Επιπλέον, Aguda et al. διαπίστωσε ότι το miR-17-92 παίζει ογκογόνο ρόλο σε μια ρύθμιση, αλλά καταστέλλει το σχηματισμό όγκων σε ένα διαφορετικό σενάριο [12]. Εδώ, υπάρχουν δύο καθοριστικοί παράγοντες, ο ορισμός της αξιωματική ζώνη του καρκίνου και οι συμπεριφορές διακόπτη της δυναμικής του συστήματος [12]. Σημειώστε ότι ο /Ε2Ρ /miR-17-92 δικτύου Myc αποτελείται από δύο βρόχους ανάδρασης: μια θετική βρόχος αυτο-αξιολόγησης για ενότητα πρωτεΐνη (Myc /E2F) και ένα αρνητικό βρόχο μεταξύ του miRNA και την πρωτεΐνη (Σχήμα 2 [12 ] ή του Σχήματος S1). Το δίκτυο αυτό φαίνεται ένα τυπικό δισταθή συμπεριφορά διακόπτης και ένας διακόπτης μονόδρομη αντιστοιχεί στην δισταθή ισορροπία και monostablility, αντίστοιχα [12]. Στην πραγματικότητα, ένα μόνο θετικό βρόχου ανάδρασης χωρίς miRNA είναι αρκετή για να πραγματοποιήσει μια δισταθή διακόπτη. Κατά συνέπεια, είναι ενδιαφέρον να διερευνηθεί η φυσιολογική σημασία των miRNAs ή γιατί δίκτυα καρκίνου απαιτούν ρύθμιση των miRNAs και τις συνεισφορές των miRNAs.

Για να εξετάσει το ζήτημα αυτό, εστιάζουμε εδώ σε μια αφηρημένη μοντέλο του Myc /Ε2Ρ /miR -17 έως 92 δικτύου περιγράφεται από Aguda et al. [12] και το παρόν προσομοιώσεις με τα πειραματικά παραμέτρους. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η ύπαρξη του miRNA βελτιώνει την ικανότητα των δισταθούς διακοπτών στα συστήματα. Για το διακόπτη μονού βρόχου, υπάρχει το λεγόμενο γρήγορο /βραδύ βρόχο για να περιγράψει τα γρήγορα /κινητική αργής απόκρισης για την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση [13]. Κανονικά, το ενιαίο διακόπτη fast-βρόχο επιτυγχάνει ταχύτερη απαντήσεις. Επιπλέον, βρήκαμε επίσης ότι miRNA μπορεί να μεσολαβήσει το σύστημα μεταξύ της ταχείας βρόχου και ένα βραδύ βρόχο, λόγω των διαφορετικών συντελεστών ρυθμό αποικοδόμησης για miR-17-92 και E2Fs /Myc (γενικά, miRNAs είναι πιο σταθερό από πρωτεΐνη), και μπορούν να διαφοροποιήσουν τη συμπεριφορά απόκρισης του συστήματος στο ερέθισμα εισόδου. Ειδικά, η απόσβεση συμπεριφορά χαλάρωσης ταλάντωσης του συστήματος υποδεικνύει μια πιθανή λειτουργία ψηφιακής ρύθμισης. Επιπλέον, οι συμπεριφορές μεταγωγής του δικτύου που αφορούν miR-17-92 είναι τόσο ευαίσθητα σε ερεθίσματα και ανθεκτικά στις διακυμάνσεις ερέθισμα. εύρημα παράστασή μας που miRNAs διαδραματίζουν καίριο ρόλο στη δυνατότητα να επιτευχθεί μια ευαίσθητη ευρωστία σε βιολογικά συστήματα.

Αποτελέσματα

Μοντέλο Διατύπωση

Ακολουθώντας τα θηλαστικά G1-S ρυθμιστικών δίκτυο, το βασικό αφηρημένη δομή του Myc /Ε2Ρ /miR-17-92 δίκτυο απεικονίζεται στο Σχήμα 1. αντιστοιχεί στην ενότητα πρωτεΐνη (Myc και E2Fs), και είναι η ενότητα σύμπλεγμα miRNA (βλέπε Αναφ. [12] ή το σχήμα S1 για τη λεπτομερή διαδικασία μείωσης). Η θετική βρόχος ανάδρασης σε μονάδα αντιπροσωπεύει μια αυτοκαταλυτική διαδικασία, η οποία αναστέλλεται επίσης από τη μονάδα. Ταυτόχρονα, επάγει την μεταγραφή του.

και δηλώνουν τη μονάδα πρωτεΐνης (Myc και E2Fs) και το σύμπλεγμα των miRNAs, αντίστοιχα.

Η

Η δυναμική των αντίστοιχων συγκεντρώσεων και περιγράφονται από τις ακόλουθες συνήθεις διαφορικές εξισώσεις [12] 🙁 1) (2), όπου και δηλώνουν τις συγκεντρώσεις και, αντίστοιχα. περιγράφει την έκφραση συστατικής πρωτεΐνης από το μονοπάτι μεταγωγής σήματος στο εξωκυτταρικό μέσο και πειραματικά ελέγχεται στο μέσο κυτταρικής καλλιέργειας. απεικονίζει την ανεξάρτητη από συστατική μεταγραφή του. και είναι οι συντελεστές ρυθμό αποικοδόμησης. είναι η σταθερά της έκφρασης πρωτεΐνης, και είναι το σταθερό ρυθμό. είναι ο συντελεστής της πρωτεϊνικής έκφρασης, και είναι ένα μέτρο της αναστολής miRNA της πρωτεϊνικής έκφρασης.

Σύμφωνα με μια σειρά nondimensionalizing διεργασίες [12], Εξ. (1) και (2) μπορεί να ξαναγραφεί ως: (3) (4) Εδώ,,, και. Σε γενικές γραμμές, είναι μικρότερη από ό, τι επειδή miRNA είναι πιο σταθερό από πρωτεΐνη. αφήνεται να ποικίλουν στην κλίμακα. Τα πειραματικά ελεγχόμενες παραμέτρους και ποικίλλουν από και, αντίστοιχα [12], [14], [15]. Η τελευταία παράμετρος έχει οριστεί ως. Η διαδικασία για να συναγάγει τις αδιάστατες παράμετροι παρουσιάζονται στο S1 Κείμενο.

Σταθερή μελών, με ένα τρόπο Διακόπτες και δισταθής Διακόπτες

Ρύθμιση Εξ. (3) και (4) ισούται με μηδέν και λύνοντας ως προς τις ρίζες των αλγεβρικών εξισώσεων από τις πλευρές στη δεξιά πλευρά, έχουμε τις σταθερές καταστάσεις του μοντέλου. Όπως φαίνεται στο [12], υπάρχει η ακόλουθη σχέση: (5), όπου και αντιπροσωπεύουν τις σταθερές καταστάσεις και, αντίστοιχα (βλέπε τις σαφείς λύσεις στα Κείμενο S2). Σημειώστε ότι υπάρχει μόνο μια σταθερή διαφορά μεταξύ και. Επιπλέον, δηλώνει την αδιάστατη συγκέντρωση E2Fs πρωτεΐνης και Myc που συσχετίζεται άμεσα με την καταστολή ογκογονιδίου ή του όγκου. Έτσι, παρουσιάζουμε μόνο τα αποτελέσματα και στο ακόλουθο πλαίσιο.

Λόγω της θετικής ανάδρασης στη μονάδα, το σύστημα αυτό παρουσιάζει μια συμπεριφορά μεταγωγής, και έχει δύο σταθερές σταθερά σημεία στο καθεστώς κατάλληλη παράμετρο [16] . Τα σταθερής κατάστασης διαγράμματα διακλάδωση ως συνάρτηση της παραμέτρου για διάφορες τιμές του παρουσιάζονται στην κορυφή πάνελ του σχήματος 2. Λαμβάνοντας υπόψη τις φυσιολογικές περιορισμών, ο οριζόντιος άξονας πρέπει να είναι μεγαλύτερη από ό, τι και τερματίζει σε μια μέγιστη τιμή του. Σαφώς, αυτό δείχνει επίσης τους ογκογόνους και όγκου ιδιότητες καταστολέα του miR-17-92 χρησιμοποιώντας την έννοια της ζώνης του καρκίνου [12] (βλέπε Σχήμα 2Α-D). Σημειώστε ότι μειώνεται με τη μείωση για τις σταθερές και. Ως εκ τούτου, η θετική βρόχος ανάδρασης έχει μια παρόμοια αντίστροφα ρυθμίζουν τη λειτουργία των miRNA.

(επάνω πάνελ) και τα διαγράμματα φάσης (κάτω πάνελ) της αλλαγής συμπεριφοράς. Η αντοχή του αδιάστατη μέτρο της αναστολής miRNA αυξάνεται από έως και (από αριστερά προς τα δεξιά στήλη ένα). Στα πάνελ πυθμένα, το κόκκινο διακεκομμένες γραμμές δηλώνουν το εύρος της σταθεράς έκφρασης πρωτεΐνης, από έως. Σαφώς, το σύστημα είναι πολύ βελτιωμένη σε σχέση με την ικανότητα του διακόπτη εναλλαγής με τη συμπερίληψη της αναστολής miRNA. Εδώ,.

Η

Στην περίπτωση ενός δισταθούς διακόπτη, το σύστημα παρουσιάζει υστέρηση, η οποία είναι μια ιδιότητα του δισταθούς συστημάτων. Για λόγους ευκολίας, συμβολίζουμε το κάτω /πάνω σε σταθερή κατάσταση (χαμηλότερη /υψηλότερη συγκέντρωση πρωτεΐνης) ως off /on κράτος. Ως παράδειγμα, στο Σχήμα 2Α, όσο αυξάνεται κατά μήκος του κάτω σταθερό κλάδο, παραμένει στην κατάσταση εκτός λειτουργίας έως ότου. Όταν αυξάνεται περαιτέρω, η off-κράτους εξαφανίζεται, και ο διακόπτης κινείται προς το άνω σταθερό κλάδο, που αντιστοιχεί στο on-κράτος. Στη συνέχεια, αν μειωθεί, ο διακόπτης κινείται κατά μήκος του άνω σταθερός κλάδος μέχρι και στη συνέχεια μετάβαση φέρνει το διακόπτη πίσω στο off-κράτους. Ωστόσο, το σύστημα λειτουργεί επίσης ως μια ακραία εκδήλωση της υστέρησης, ένας διακόπτης μονόδρομη, όπου τα κλαδιά σε κατάσταση στην αρνητική περιοχή αλλά είναι στην πραγματικότητα απομακρύνεται λόγω ενός φυσικώς νόημα περιορισμού (π.χ., στο σχήμα 2Α, και Σχήμα 2Β).

είναι γνωστό ένα δισταθές περιοχή περικλείεται από δύο σημεία σέλα-κόμβος διακλάδωσης (αριστερά και δεξιά γόνατα των καμπυλών στα πινάκια κορυφής του σχήματος 2). Για οποιεσδήποτε τιμές σε αυτή την περιοχή, το σύστημα έχει δύο σταθερά διαλύματα και μία ασταθή ένα. Τα κάτω πάνελ του Σχήματος 2 παρέχουν διαγράμματα όλη την φάση των συμπεριφορών διακόπτη συμπεριλαμβανομένου δισταθής και μονόδρομες διακόπτες και μονοσταθής περιοχή για διαφορετικές τιμές. Με την αύξηση της αντοχής της θετικής ανάδρασης, το σύστημα υποβάλλεται σε μια μετάβαση από monostability σε μια δισταθής διακόπτη και, στη συνέχεια, σε ένα διακόπτη μονόδρομο. Η παράμετρος εμφανίζει μια παρόμοια επίδραση. Όταν αυξηθεί, η μετάβαση αρχίζει με ένα διακόπτη μονόδρομο σε μια δισταθής διακόπτη και στη συνέχεια να monostablility. Όσο για την αδιάστατη παράμετρος της αναστολής miRNA, μειώνει την περιοχή μεταγωγής που περικλείεται στην αποτελεσματική περιοχή του (από έως, συμβολίζεται με δύο κόκκινες διακεκομμένες γραμμές). Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι το σύστημα έχει μόνο τη συμπεριφορά μεταγωγής χωρίς μονόδρομη (βλέπε Σχήμα 2Ε). Η αποτελεσματική περιοχή του δισταθούς διακόπτη διαστέλλεται με την αύξηση της αντοχής του (Σχήματα 2Ε-Η). Διαφορετικά, για υψηλότερες τιμές του, το σύστημα είναι πάντοτε μονοσταθή, αλλά στην περίπτωση των μικρότερων τιμών, το σύστημα παράγει ποικίλες δυναμικών συμπεριφορές με την ύπαρξη του.

Σημειώστε ότι υπάρχει μια ζώνη καρκίνος μεταξύ των επιπέδων που συνδέονται με την κανονική κυτταρικούς κύκλους και την απόπτωση, μια σειρά από επίπεδα Myc και E2F με αυξημένη πιθανότητα πρόκλησης καρκίνου (βλέπε σχήμα S2 ή σχήματα 3, 6 στο [12]). Σε γενικές γραμμές, η κατάσταση σβηστή υποδηλώνει κύτταρο ηρεμία και η on-μέλη αντιπροσωπεύουν άλλες διεργασίες (κυτταρικούς κύκλους, η ζώνη του καρκίνου, και η κυτταρική απόπτωση). Σε όλες τις περιπτώσεις, η ρύθμιση που επιβάλλεται από miRNA ή τη θετική βρόχο ανάδρασης περιορίζεται στο άνω κατάσταση, από κυτταρικούς κύκλους στη ζώνη του καρκίνου και στην κυτταρική απόπτωση ή τη σειρά αντίστροφο (βλέπε Εικόνα 2 και Εικόνα 6 στο [12]). Λαμβάνοντας υπόψη μια διαταραχή κατά μήκος του σε κατάσταση ενός ενιαίου δισταθούς διακόπτη, αλλάζει ελαφρώς. Για το σύστημα παραμένει σχεδόν στο on-κατάσταση, επειδή εκεί υπάρχει μόνο η μονόδρομη διακόπτη (Στην πραγματικότητα, η πιθανότητα της μεταφοράς σε ένα άλλο καθεστώς κύτταρο είναι επίσης πολύ χαμηλή. Βλέπε Εικόνα 2Α). Ωστόσο, για το (την ύπαρξη miRNA ), είναι δυνατόν να επιστρέψει στην κυτταρική ηρεμία, λόγω της δισταθής διακόπτης (Σχήματα 2Β-D). Αυτό σημαίνει ότι τα miRNAs οδηγήσει στην υποτροπιάζουσα διαδικασία από την on-κράτους προς την off-κράτους. Έτσι, το miRNA παρέχει δύο πιθανές πορείες ρύθμιση, από την κυτταρική απόπτωση ή τη ζώνη του καρκίνου σε κινητά ησυχίας (Σχήμα S3).

. Η δύναμη της θετικής ανάδρασης ορίζεται σε, και η δύναμη της αρνητικής ανάδρασης αυξάνεται από 1,0 έως 1,2 και 1,6 από αριστερά προς τα δεξιά. Παραμέτρων και. Οι άνω γραμμές δείχνουν τη χρονική πορεία της ανταπόκρισης σε (Α και Β) την είσοδο παλμού, για και για τους άλλους, ή (Γ) ένα σταθερό ερέθισμα με, όπου το κόκκινο διακεκομμένες γραμμές δηλώνουν το σήμα εισόδου. Οι χαμηλότερες σειρές δείχνουν το αντίστοιχο διάγραμμα διακλάδωσης, όπου /υποδηλώνει το σημείο σέλα και /αντιπροσωπεύει μια διακλάδωση Hopf. Σαφώς, το σύστημα υποβάλλεται σε μεταβάσεις από δισταθή ισορροπία προς διεγερσιμότητα και να ταλάντωση χαλάρωση με την αύξηση.

Η

Διαφοροποίηση του σήματος απόκρισης Behaviors

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, η εμφάνιση της αναστολής των miRNA επάγει τη διαφοροποίηση της δυναμικής του συστήματος στις φυσιολογικές περιοχές. Στην πραγματικότητα, η καταστολή από τις αποδόσεις αρνητική ανάδραση (βλέπε Εικόνα 1). Αυτό το σύστημα, που αποτελείται από θετικής και αρνητικής ανάδρασης, είναι ένα ευέλικτο μοτίβο που μπορεί να παρουσιάζουν διάφορες συμπεριφορές [17], [18]. Έχει ήδη αποδειχθεί ότι η αρνητική ανάδραση κάνει ταλάντωση είναι δυνατόν [19], [20]. Εδώ, αποδεικνύουμε ότι το σύστημα μπορεί να εμφανίζουν διαφορετικές συμπεριφορές σήμα απόκρισης που αντιστοιχούν στα διαφορετικά καθεστώτα των Σχημάτων 2F-H.

Για οποιαδήποτε σταθερή δύναμη της θετικής ανάδρασης, η συμπεριφορά του συστήματος είναι διαφορετικός για διαφορετικές ( δείτε τα πινάκια πυθμένος του σχήματος 2). Με και κυμαίνονται από 1,0 έως 1,2 και 1,6, Σχήμα 3 δείχνει ότι η απόκριση του συστήματος με το σήμα εισόδου είναι συντονισμένοι με. Η πάνω σειρά δείχνει την χρονική εξέλιξη της κάτω από το ερέθισμα εισόδου, και η κάτω σειρά απεικονίζει το αντίστοιχο διάγραμμα διακλάδωσης του συστήματος. Οι συνεχείς και διακεκομμένες γραμμές δηλώνουν σταθερή και ασταθής σταθερές καταστάσεις, αντίστοιχα. /Υποδηλώνει μια διακλάδωση σέλα-node /και αντιπροσωπεύει μια διακλάδωση Hopf. Το ερέθισμα εισόδου είναι ένας παλμός με εξαίρεση όταν είναι 0.16 από 20 έως 25 στα Σχήματα 3Α και 3Β, αλλά πάντα είναι σταθερή σε στο Σχήμα 3C. Οι αρχικές τιμές που χρησιμοποιήθηκαν ήταν και.

Κατ ‘αρχάς, στην περίπτωση του, το σύστημα συμπεριφέρεται ανεπανόρθωτα. Σύμφωνα με την είσοδο του παλμού, το σύστημα εγκαθίσταται στην on-κράτους και δεν μπορούν να επιστρέψουν στην αρχική κατάσταση εκτός λειτουργίας (Σχήμα 3Α). Αυτή η συμπεριφορά είναι τυπική ενός διακόπτη μονόδρομη (Σχήμα 3D). Καθώς αυξάνεται σε 1,2, η αντοχή της εισόδου παλμού είναι στην περιοχή μεταξύ και (Σχήμα 3Ε). Σε αυτή την περίπτωση, υπάρχουν τρεις σταθερές καταστάσεις, αλλά μόνο η χαμηλότερη κατάσταση (off-κράτος) είναι σταθερή, ενώ οι άλλοι (οι άνω και μεσαία κύματα) είναι ασταθείς. Το σύστημα εμφανίζει διεγερσιμότητα όπου πρώτα οδηγείται στην κατάσταση on-λόγω της αστάθειας από την είσοδο παλμού και στη συνέχεια εντελώς ανακτά στο αρχικό off-κατάσταση μετά από μια σύντομη μετατόπιση (Σχήμα 3Β). Έτσι, το μοντέλο σύστημα παράγει επίσης ένα μεγάλο πλάτους παροδική παλμών να ανταποκριθεί με την είσοδο παλμού.

Όταν αυξάνεται περαιτέρω και η δύναμη της σταθερής ερέθισμα είναι μεταξύ δύο σημείων διακλάδωσης Hopf και το σύστημα εισέρχεται σε οριακές Κύκλος ταλαντώσεις (βλέπε Σχήματα 3C και 3F, και το αντίστοιχο 3-διάσταση διακλάδωση στο σχήμα S4). αυξάνεται σταδιακά και στη συνέχεια πέφτει γρήγορα μετά την επίτευξη ενός μέγιστου, και ο κύκλος επαναλαμβάνεται. Όπως όλοι γνωρίζουμε, η απόσβεση ταλάντωσης χαλάρωσης είναι μια περιοδική διαδικασία στην οποία αργή ομαλή αλλαγή της κατάστασης ενός αντικειμένου πάνω από ένα πεπερασμένο χρονικό διάστημα εναλλάσσεται με την ταχεία ακανόνιστη αλλαγή της κατάστασης κατά τη διάρκεια μιας απείρως μικρό χρονικό διάστημα. Από van der Pol παρουσίασε το κλασικό παράδειγμα μιας μονοδιάστατης σύστημα που έχει ταλαντώσεις χαλάρωση [21], οι εν λόγω ταλαντωτική διεργασίες που παρατηρείται σε πολλές πραγματικές μηχανικές, radiotechnical, βιολογικές, λέιζερ φυσική κλπ, αντικείμενα. Έτσι, μια τέτοια ταλάντωση είναι ένας τύπος χωρίς απόσβεση ταλάντωσης χαλάρωσης. Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει χρόνος για καθυστέρηση στην πρόσφατη σύστημα ταλάντωσης όριο του κύκλου. Αυτό σημαίνει ότι αυτή η ταλάντωση προέκυψε από την υστέρηση που προκαλείται από τη θετική ανάδραση [22], [23].

Όπως αναφέρεται στο Σχήμα 3Α και 3D, το σύστημα εμφανίζει μια θεμελιώδη φαινόμενο στη φύση, η λεγόμενη δισταθή ισορροπία . Ένα δισταθής σύστημα είναι σε θέση να ξεκουραστούν στα δύο κράτη, τα οποία δεν χρειάζεται να είναι συμμετρική. Το καθοριστικό χαρακτηριστικό των δισταθή ισορροπία είναι απλά ότι οι δύο σταθερές καταστάσεις (ελάχιστα) χωρίζονται από ένα φράγμα (τοπικό μέγιστο). Για παράδειγμα, για ένα σύνολο σωματιδίων, ο δισταθή ισορροπία προέρχεται από την εν λόγω ελεύθερη ενέργεια έχει τρία κρίσιμα σημεία. Δύο από αυτά είναι ελάχιστα και η τελευταία είναι κατ ‘ανώτατο όριο. Ωστόσο, το Σχήμα 3Β και 3Ε εμφανίσει την διεγερσιμότητα του συστήματος. Κοινό στοιχείο σε όλα τα ευερέθιστη συστημάτων είναι η ύπαρξη ενός κράτους ανάπαυσης, συγκινημένος (ή ψήσιμο) κατάσταση, και ένα πυρίμαχο (ή ανάκτηση) κατάσταση, όπως η πιθανή δράση στο νευρικό σύστημα. Το σύστημα είναι υπό την παρουσία ενός σταθερού και ενός ή περισσοτέρων ασταθής σταθερά σημεία. Αν ατάραχος, το σύστημα βρίσκεται στην κατάσταση ηρεμίας? μικρές διαταραχές οδηγήσει μόνο σε μια μικρή πλάτους απόκρισης του συστήματος. Για ένα αρκετά ισχυρό ερέθισμα (π.χ., μεγαλύτερη από την αξία του στο σχήμα 3Ε), το σύστημα μπορεί να αφήσει το υπόλοιπο κράτος, που διέρχεται από το ψήσιμο και πυρίμαχα μέλη και στη συνέχεια έρχεται πίσω για να ξεκουραστούν και πάλι [24].

Όπως φαίνεται παραπάνω, με την αύξηση, το σύστημα υποβάλλεται σε μια μετάβαση από δισταθή ισορροπία στην διεγερσιμότητα και χωρίς απόσβεση ταλάντωσης χαλάρωσης χωρίς χρονική καθυστέρηση. Προτείνουμε ότι υπάρχει εφικτό τρόπο για να παράγουν διαφορετικές συμπεριφορές σήμα απόκρισης, συνδυάζοντας την αναστολή των miRNA και πειραματικά ρυθμιζόμενους παράμετρο. Σχήμα 4 παρουσιάζει μια επισκόπηση της tunability χρησιμοποιώντας το διάγραμμα φάσης της δυναμικής του συστήματος σε αεροπλάνο με. Το μεγαλύτερο μέρος διάγραμμα αποτελείται από τέσσερα είδη δυναμικής: monostability, δισταθή ισορροπία, ευερεθιστότητα, και χωρίς απόσβεση ταλάντωσης χαλάρωσης όπου τα όρια μεταξύ αυτών τη δυναμική (συνεχείς γραμμές στο Σχήμα 4) είναι σέλα-κόμβο και Hopf σημεία διακλάδωσης, αντίστοιχα. Δεν μπορούμε να παρατηρήσουμε την codimension 2 ή άλλες διακλαδώσεις υψηλότερη codimension στο μελετημένη σειρά παραμέτρων μας. Είναι προφανές ότι οι τιμές της και μπορεί να συντονιστεί συνεργατικά στις αντίστοιχες περιοχές για την επίτευξη επιθυμητών συμπεριφορών και λειτουργίες. Στην πραγματικότητα, όταν έχουμε καθορίσει οποιαδήποτε μία παράμετρο στην, και, οι άλλοι μπορεί να εκτελέσει παρόμοια συνεργατική λειτουργία για να επιτευχθούν οι διαφορετικές συμπεριφορές ανταπόκριση (βλέπε σχήμα S5).

και,. Το μεγαλύτερο μέρος διάγραμμα της δυναμικής συμπεριφοράς του συστήματος αποτελείται από τέσσερις περιοχές: monostability, δισταθή ισορροπία, ευερεθιστότητα, και χωρίς απόσβεση ταλάντωσης χαλάρωσης. Τα κόκκινα και μπλε κύκλους σε όρια δηλώνουν τα σέλα-κόμβο και Hopf διακλαδώσεις, αντίστοιχα.

Η

Μάλιστα, ένα μόνο θετικό βρόχος ανάδρασης με ultrasensitivity είναι σε θέση να ενεργεί ως δισταθής διακόπτη και ένα μόνο αρνητικό βρόχου ανάδρασης με μια χρονική καθυστέρηση μπορεί να παράγει παρατεταμένη ταλαντώσεις [25] – [27]. Ωστόσο, ένα μοτίβο που συναρμολογούνται από τον βρόχο θετικής και αρνητικής βρόχο εκτελεί όχι μόνο τις δύο λειτουργίες χωρίς να αλλάζει η τοπολογία, αλλά παρουσιάζει και ευερέθιστη συμπεριφορά. Σημειώστε ότι τα τελευταία δύο συμπεριφορές προέκυψαν από την αρνητική αλληλεπίδραση του miR-17-92, διότι μπορεί να υπάρχει μόνο μονόδρομος διακόπτες χωρίς miRNAs (Εικόνα 2Α). Αυτές οι συμπεριφορές σήμα απόκρισης προσφέρουν ποικίλες επιλογές ρύθμισης. Η ταλάντωση (παλμοί) θα μπορούσε να παρέχει στους δυνητικούς ακριβή ρύθμιση, όπως είναι η ψηφιακή απάντηση της p53 σε βλάβη του DNA [28], [29].

Βελτιστοποιημένη Δισταθής Switch

Σύμφωνα με την Εξ. (3-4), ο αδιάστατη παράμετρος είναι μία σταθερά χρόνου για την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση του και καθορίζει αν ο διακόπτης είναι γρήγορα ή αργά. Σημειώστε ότι είναι ο λόγος του ρυθμού αποικοδόμησης για E2Fs και Myc για miR-17-92. Κατά συνέπεια, η συμπεριφορά μεταγωγής της συγκέντρωσης πρωτεΐνης από τη θετική βρόχος ανάδρασης μπορεί επίσης να παρασταθεί ως αλληλένδετα ανάδραση διπλής φορά βρόχων [13], [30], [31].

Το Σχήμα 5 απεικονίζει τις αποκρίσεις του διακόπτη το σύστημα για δύο διαφορετικές χρονικές σταθερές και σε ένα βήμα ερέθισμα με ή χωρίς διακύμανση. Η βασική δύναμη της αντοχής ερεθίσματος ορίζεται σε, όπου το σύστημα είναι αρχικά σε κατάσταση εκτός λειτουργίας, και στη συνέχεια μεταβαίνει στην κατά το χρόνο, που αντιστοιχεί στο επί-κατάσταση του συστήματος. Τα πάνελ στην αριστερή στήλη δηλώνουν την είσοδο ερέθισμα, όπου η αριστερά κάτω πίνακα αντιστοιχεί σε ένα μεταβαλλόμενο περιβάλλον που περιγράφεται από Gaussian λευκό θόρυβο με μέση τιμή και διακύμανση (Σχήματα 5Α, 5D). Τα μεσαία και δεξιά στήλες δείχνουν την απόκριση του διακόπτη για και, αντίστοιχα. Σε όλες τις περιπτώσεις, το σύστημα με μικρότερες αυξήσεις ταχέως στο αρχικό στάδιο και ανταποκρίνεται πολύ πιο γρήγορα από ό, τι εκείνη του βραδύτερο βρόχο. Το πλάτος διακύμανση των τιμών για τα μεγαλύτερα είναι πολύ μικρότερη από εκείνη της ταχύτερης βρόχο (Σχήματα 5Ε, 5F). Δηλαδή, η γρήγορη βρόχος είναι κρίσιμης σημασίας για την ευαισθησία μεταγωγής, αλλά η αργή βρόχος αυξάνει τη σταθερότητα μεταγωγής να αντισταθεί διακυμάνσεις ερέθισμα. Επιπλέον, η αναστολή των miRNA επιβραδύνει επίσης τη διαδικασία αλλαγής, ιδιαίτερα κοντά στην κατάσταση on-και αποτελεσματικά καταστέλλει τις διακυμάνσεις (Σχήματα 5Β και 5Γ, Σχήματα 5Ε και 5F).

(Α) Η είσοδος άλμα ερέθισμα από Για να στο χρόνο. (Β) Οι απαντήσεις του συστήματος για ένα γρήγορο βρόχο (κόκκινο) και μια αργή βρόχο (μπλε), όπου. (Γ) Το ίδιο όπως (Β), αλλά με. (Δ) Το ίδιο όπως (Α), αλλά με επιβεβλημένο διακύμανση, όπου είναι Gaussian λευκό θόρυβο με διακύμανση και μέση, και είναι η ίδια όπως στο (Α). (Ε-Ρ) Το ίδιο όπως (Β) και (C), αντίστοιχα. Όλες οι προσομοιώσεις που χρησιμοποιήθηκαν και.

Η

Για να διερευνήσουν σαφώς την ευρωστία μεταγωγής στις διακυμάνσεις του ερεθίσματος, χρησιμοποιούμε τον ορισμό του κλάσματος της μετάβασης [17], [30]. Το σύστημα κινείται από τον ίδιο θορυβώδη ερέθισμα με διαφορετικές σπόρους, όπου και είναι Gaussian λευκό θόρυβο. Αρχικά, εγκαταστάθηκε σε ένα πληθυσμό κυττάρων στο on-κατάσταση του συστήματος, με ορισμένα κύτταρα που μπορούν να αναστρέψετε την κατάσταση εκτός λειτουργίας λόγω ενός διακόπτη ο θόρυβος που προκαλείται. ορίζεται ως ο λόγος του αριθμού των κυττάρων στο μεταβατική κατάσταση προς τον αριθμό όλων των κυττάρων σε κάθε χρονικό σημείο. Επιπλέον, μπορεί κανείς να ορίσει το χρόνο που απαιτείται για να φθάσει στο μέσο μεταξύ της αρχικής και της σταθερής κατάστασης της αξίες όπως η λεγόμενη χρόνο απόκρισης.

Το σχήμα 6 δείχνει το χρόνο μαθήματα για,, και. Για μικρότερες τιμές, παίρνει ένα σχετικά μεγάλο χρονικό διάστημα για να φτάσει ένα μικρότερο σταθερή κατάσταση. Συμβολίζουμε ως τιμή της σταθερής κατάστασης της. Για παράδειγμα, καθώς και για, πράγμα που σημαίνει ότι τα περισσότερα από τα κύτταρα εξακολουθούν να παγιδευτεί στο on-κατάσταση για μεγάλο χρονικό διάστημα. Στην περίπτωση της, και δείχνει ότι ένας σημαντικός αριθμός κυττάρων () έχουν γυρίσει στο off-κράτους και παίρνουν λιγότερο χρόνο για να φθάσουν στην σταθερή κατάσταση.

Κάθε φορά που φυσικά αποτελεί την εξέλιξη του κλάσματος ότι έχει μεταβεί τουλάχιστον μια φορά την κατάσταση εκτός λειτουργίας, για ένα σύνολο κυττάρων. Εδώ, οι παράμετροι είναι,,,, και μια Gaussian λευκό θόρυβο με διακύμανση.

Η

Επιπλέον, δείχνουμε το κλάσμα της μετάβασης και το χρόνο απόκρισης και τις λειτουργίες του για διαφορετικές και αξιών στο σχήμα 7. Σε οι προσομοιώσεις, όλα τα κύτταρα αρχικά εγκαταστάθηκαν στο on-κράτος. Η διακύμανση του ακολουθεί μια Gaussian λευκό κατανομή θορύβου με διακύμανση. Με την αύξηση, μειώνεται από, αλλά επίσης αυξάνει γρήγορα στην περίπτωση του. Ειδικά στην περιοχή κτύπημα του, μειώνεται όταν αυξάνεται, όπως μπορεί να παρατηρηθεί παρόμοια στο σχήμα 6. Αυτές οι συμπεριφορές μετάβαση προέκυψε από τη σύνδεση μεταξύ του on-κράτος και την κατάσταση εκτός λειτουργίας μειώνεται όταν αυξάνεται ή στην περιοχή του δισταθούς διακόπτη (βλέπε η δυναμική διάγραμμα του

vs

, Εικόνα S6).

(Α) Σταθερή τιμές του κλάσματος της μετάβασης από την αρχική σε κατάσταση στην off-κράτους ως συνάρτηση του για. (Β) Το ίδιο όπως (Α) για. (C-D) Ο χρόνος απόκρισης

vs

για και, αντίστοιχα. Όλα τα προσομοιώσεις που χρησιμοποιούνται, και μια Gaussian λευκό θόρυβο με διακύμανση.

Η

Σημειώστε ότι είναι στην αριστερή στήλη του Σχήματος 7 και είναι το σωστό. Προφανώς, για μικρότερες τιμές του (γρήγορη βρόχου) και μεγαλύτερες τιμές του, υπάρχει μια μεγαλύτερη περιοχή του για τα οποία σχεδόν όλα τα κύτταρα παγιδευτεί στο on-κατάσταση (). Στην κρίσιμη περιοχή για από έως, η διαδικασία κτύπημα με μικρές τιμές είναι λιγότερο ευαίσθητη σε ό, τι με μεγαλύτερα (Σχήματα 7Α και 7Β). Επιπλέον, για μικρές τιμές είναι σημαντικά μικρότερη από ό, τι για τις μεγαλύτερες (Σχήματα 7C και 7D).

Οι κυτταρικές διαδικασίες είναι ουσιαστικά στοχαστική και να παρουσιαστεί σε ένα μεταβαλλόμενο περιβάλλον [32]. Μια μικρή διαταραχή στην είσοδο ερέθισμα θα μπορούσε να ενισχυθεί με θετική ανάδραση [33], [34]. (Μερικές φορές, θετική ανατροφοδότηση μπορεί να λειτουργήσει ως συσκευή θόρυβο φιλτράρισμα [35]). Επιπλέον, ο θόρυβος που προκαλείται από τη συμπεριφορά μεταγωγής μπορεί να προκαλέσει μια λανθασμένη απόφαση σχετικά με την τύχη των κυττάρων (υπόθεση στο Σχήμα 5Ε). Με τη συμμετοχή της αρνητικής βρόχος ανάδρασης των miRNAs, το δίκτυο του καρκίνου Myc /Ε2Ρ /miR-17-92 λειτουργεί σαν διακόπτης διπλής φορά διασυνδέονται με γρήγορη και αργή θετική βρόχους. Το όλο σύστημα εμφανίζει υψηλή ευαισθησία του θορύβου στην κατάσταση εκτός λειτουργίας, λόγω των ραγδαίων απαντήσεις του θετικού βρόχου, η οποία ρυθμίζεται από την αναλογία μεταξύ του miRNA και τα ποσοστά αποικοδόμησης πρωτεϊνών (σημειώστε ότι είναι συχνά πολύ λιγότερο από ό, τι). Παράλληλα, το σύστημα είναι ανθεκτικό στο θόρυβο όταν είναι σε on-κράτους ως αποτέλεσμα της αρνητικής ανάδρασης.

Συζήτηση

Έχει αναφερθεί ότι το miR-17-92 συμπεριφέρεται ως ένα ογκογονίδιο και ένα ογκοκατασταλτικό ανάλογα με τις διαφορετικές καταστάσεις [36], [37]. Για πρώτη φορά, Aguda et al. ανέλυσε την μειωμένη μοντέλο της σύζευξης μεταξύ των βρόχων θετικής ανάδρασης E2F /Myc και του Ε2Ρ /Myc /miR-17-92 βρόχο αρνητικής ανάδρασης. Έδειξαν ότι το miR-17-92 διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων της πρωτεΐνης (on /off). Το πιο σημαντικό, κατέδειξαν τις παράλληλες ογκογόνο και όγκου ιδιότητες καταστολέα του miR-17-92 χρησιμοποιώντας την έννοια, η ζώνη του καρκίνου (Σχήμα S2 ή Σχήμα 3 στο [12]). Με την εξέταση των δισταθή συμπεριφορές διακόπτη, Aguda et al. [12] προέβλεψε ότι η αύξηση του επιπέδου των miRNAs οδηγεί επίπεδο Ε2Ρ /Myc στην κανονική του κυτταρικού κύκλου για να εισέλθουν στη ζώνη του καρκίνου (ογκογονίδιο, περίπτωση α), ή οδηγεί τα επίπεδα της πρωτεΐνης για να βγείτε από τη ζώνη του καρκίνου και εισάγετε την απόπτωση των κυττάρων (ογκοκατασταλτικά, περίπτωση β), και το αντίστροφο (βλέπε Εικόνα S2 ή το Σχέδιο 3 στο [12]). Η μειωμένη αφηρημένο μοντέλο του δικτύου Myc /Ε2Ρ /miR-17-92 είναι συνήθως αλληλένδετα με θετική και αρνητική ανάδραση βρόχους (Εικόνα 1). Ένα δισταθές σύστημα με αλληλοσυνδεόμενα βρόχους έχει απεικονισθεί στο δίκτυο ζύμη γαλακτόζη εκτέλεσης [38], [39], η 1,2 /πρωτεΐνης δίκτυο που ενεργοποιείται από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάση σηματοδότησης κινάσης C [40], [41], κιρκαδικό ρολόι [ ,,,0],42], [43], το ευκαρυωτικό κυτταρικό κύκλο [44], [45], το δίκτυο p53-Mdm2 [29], και ούτω καθεξής. Έχει αποδειχθεί ότι ένα σύστημα με αλληλοσυνδεόμενα βρόχους συμπεριφέρεται ως συντονίσιμο μοτίβο και εκτελεί ποικίλες συμπεριφορές [17]. Η απαραίτητη δυναμική στο δίκτυο Myc /Ε2Ρ /miR-17-92 είναι ένα δισταθές διακόπτη, η οποία μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο με μια θετική βρόχος ανάδρασης χωρίς miRNAs (Εικόνα 2Α). Έτσι, η φυσιολογική σημασία του miRNAs παραμένει ασαφής. Η παρούσα εργασία βασίζεται στην υπόθεση ότι οι miRNAs είναι απαραίτητα για τη βελτιστοποίηση της συμπεριφοράς μεταγωγής του /Ε2Ρ /miR-17-92 δικτύου Myc, και έχουμε επικεντρωθεί στο ρόλο του miR-17-92 για τη συμπεριφορά απόκρισης του σήματος, χωρίς ή με θόρυβο.

σε αυτό το χαρτί, χρησιμοποιώντας παραμέτρους προσομοίωσης που είναι βιολογικά αληθοφανείς, έχουμε δείξει ότι το σύστημα αντιπροσωπεύει διάφορες συμπεριφορές (monostability, ένα δισταθή διακόπτη, ένας διακόπτης μονόδρομη) αντί για ένα απλό το ένα διακόπτης τρόπο λόγω της ύπαρξης του miR-17-92 (βλέπε Σχήματα 2Ε-Η. Η δισταθής περιοχή είναι επίσης μεγαλύτερη με miRNA παρόν). Ως αποτέλεσμα, το σύστημα είναι σε θέση να παράγει ένα ευρύ φάσμα συμπεριφορών σήματος απόκρισης με κατάλληλα συνδυασμένες παραμέτρους (Σχήματα 3Α-Γ). Ειδικά, διαπιστώνουμε ότι, λόγω της ύπαρξης του miR-17-92, το εύρος (παράμετρος) των κανονικών κύκλων κυττάρων είναι διευρυμένη και αυτή η μετάβαση (από τον κυτταρικό θάνατο /καρκίνο σε αδράνεια) είναι πιθανόν να πραγματοποιηθεί από τους διακόπτες του θορύβου που προκαλείται. Επιπλέον, ο χρόνος απόκρισης σταθερά της μονάδας πρωτεΐνης μπορεί να ρυθμιστεί με το ρυθμό αποικοδόμησης miRNA (στα σχήματα 5Β-Γ). Το δίκτυο Myc /Ε2Ρ /miR-17-92 μπορεί να τρέξει ως διακόπτης διπλής ώρας (αλληλένδετες γρήγορη και αργή θετική βρόχους) και φαίνεται να είναι πιο ευαίσθητα σε ερεθίσματα και ανθεκτικά στις διακυμάνσεις ερέθισμα (Εικόνες 5Ε-F και Σχήμα 6). Αυτό σημαίνει ότι το miR-17-92 μπορεί να εκτελέσει τις προσπάθειες για τη βελτιστοποίηση της δισταθής διακόπτης όπου miR-17-92 προσδίδει στιβαρότητα σηματοδότηση (για τον περιορισμό των ανεπιθύμητων διακυμάνσεων σηματοδότηση, ρυθμιστική επίδραση) και επιτυγχάνει τη βέλτιστη αποτελεσματικότητα σηματοδότησης (εξισορροπητική).

Επιπλέον, οι διαδικασίες σε ρυθμιστικά συστήματα γονιδίου είναι συνήθως υπόκεινται σε σημαντικές καθυστερήσεις που προκαλούνται από υποκείμενο βιοχημικές αντιδράσεις. χρονικές καθυστερήσεις σε συνδυασμό με μια θετική /αρνητική αλληλεπίδραση μπορεί να προκαλέσει παρατεταμένη ταλαντώσεις και multistability [12]. Το μοντέλο του δικτύου Myc /Ε2Ρ /miR-17-92 θα πρέπει επίσης να ευθύνονται για πολλαπλές χρονικές καθυστερήσεις.