Αφηρημένο

Στόχος

Αυτή η μετα-ανάλυση με στόχο να εξετάσει διεξοδικά τη σχέση μεταξύ των κλινικοπαθολογοανατομικών και δημογραφικές χαρακτηριστικά και ανακατατάξεις ALK σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Μέθοδοι και Κύρια ευρήματα

Συνολικά, 62 ειδική άρθρα συμπεριλαμβανομένων 1178 ALK αναδιατάσσονται περιπτώσεις από 20.541 ασθενείς με NSCLC αναλύθηκαν και τα δεδομένα εξήχθησαν ανεξάρτητα από δύο ερευνητές. NSCLC ασθενείς με ανακατατάξεις ALK έτειναν να είναι νεότεροι από εκείνους που δεν έχουν (μέση διαφορά: -7,16 χρόνια? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI): -9,35 έως -4,96? P & lt? 0,00001), ακόμη και σε όλες τις υποομάδες από τη φυλή. Σε σύγκριση με τους ασθενείς NSCLC γυναίκα, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για την υλοποίηση αναδιατάξεις ALK μειώθηκε κατά 28% (95% CI: 0,58 – 0,90? Ρ = 0,004) στους άνδρες, και αυτή η μείωση ενισχύεται σε Ασιάτες, αλλά σε αντίθετη κατεύθυνση σε Καυκάσιους. Παρομοίως, οι καπνιστές ήταν λιγότερο πιθανό να έχουν ανακατατάξεις ALK παρά ποτέ καπνιστές (OR = 0,33? 95% CI: 0,25 – 0,44? P & lt? 0,00001), ακόμα και σε αγώνα-στρωματοποιημένη υποομάδες. Επιπλέον, σε σύγκριση με τους ασθενείς με NSCLC με το στάδιο του όγκου IV, ALK αναδιατάξεις υποεκπροσωπούνται σε εκείνους με το στάδιο του όγκου Ι-ΙΙΙ (OR = 0,58? 95% CI: 0,44 – 0,78? P = 0.0002). Οι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό του ALK αναδιατάξεων (7,2%) από ό, τι οι ασθενείς με μη-αδενοκαρκινώματος (2,0%) (OR = 2,25? 95% CI: 1,54 – 3,27? P & lt? 0.0001)

. συμπέρασμα

Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι ALK ανακατατάξεις έτειναν να είναι παρούσα σε ασθενείς με NSCLC χωρίς συνήθεια του καπνίσματος, νεαρότερη ηλικία και το στάδιο του όγκου IV. Επιπλέον, τη φυλή, την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, το στάδιο του όγκου και ιστολογική εξέταση μπορεί να είναι οι πιθανές πηγές ετερογένειας

Παράθεση:. Fan L, Feng Υ, Wan H, Shi G, Niu W (2014) κλινικοπαθολογοανατομικές και δημογραφικές χαρακτηριστικά της μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς με ALK Ανακατατάξεις: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (6): e100866. doi: 10.1371 /journal.pone.0100866

Επιμέλεια: Χριστίνα Lynn Addison, Οτάβα Νοσοκομείο Ίδρυμα Ερευνών, Καναδάς

Ελήφθη: 26 του Γενάρη του 2014? Αποδεκτές: 30 του Μάη 2014? Δημοσιεύθηκε: 24, Ιουνίου, 2014

Copyright: © 2014 Fan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81201837). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο σε όλο τον κόσμο. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο, με εξαιρετικά φτωχή πρόγνωση. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει περίπου το 80% όλων των καρκίνων του πνεύμονα. Με τις προόδους της ιατρικής επιστήμης, πολλές ελπίδες έχει τεθεί σε φαρμακογονιδιωματικής ως νέα προσέγγιση για την παράκαμψη των προβλημάτων στην εξατομικευμένη ιατρική θεραπεία για τον καρκίνο. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με NSCLC ενεργοποίησης μεταλλάξεις στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) γονίδιο είχε μια καλή απόκριση σε αναστολείς κινάσης τυροσίνης της [1]. Το 2007, σόδα και οι συνεργάτες του εντόπισαν πρώτα μια κινάση της τυροσίνης ως μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτικό στόχο και διαγνωστικές μοριακό δείκτη για NSCLC, και αυτή η κινάση επιταχύνει το σχηματισμό ενός γονιδίου σύντηξης που περιλαμβάνει τα τμήματα εχινοδερμάτων συνδεδεμένη με μικροσωληνίσκους πρωτεΐνη όπως 4 (EML4) και το αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (ALK) σε κύτταρα NSCLC [2]. Αυτός ο σχηματισμός είναι βιολογικά σημαντική, καθώς EML4 ενεργοποιεί ALK κινάσης μέσω μεσολάβηση συνδέτη-ανεξάρτητο ολιγομερισμό ALK [3], [4], και η ενεργοποιημένη ALK είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη και την επιβίωση του καρκίνου του πνεύμονα κυτταρικές σειρές, η διαδικασία είναι εξαιρετικά ευαίσθητα σε ALK αναστολείς κινάσης [5]. Αρκετές κλινικές δεδομένα έχουν αναφέρει ότι η χορήγηση του crizotinib, ενός αναστολέα της ΑΙΚ κινασών τυροσίνης, ήταν ευεργετική για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με αναδιατάξεις ALK [6], [7]. Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι αναδιατάξεις ALK έτεινε να συμβεί σε νεότερους ασθενείς, ποτέ ή φως τους καπνιστές και τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα παρά πλακωδών κυττάρων ή καρκίνωμα μεγάλου κυττάρου [8], [9]. Επιπλέον, υπήρχαν αποδεικτικά στοιχεία για μια αμοιβαία αποκλειστική κατάσταση μεταξύ ανακατατάξεις ALK και EGFR ή KRAS μεταλλάξεις [10]. Εκτιμάται ότι η συχνότητα εμφάνισης της ΑΙΚ αναδιατάξεων σε μη επιλεγμένους πληθυσμούς NSCLC είναι 2% -7% [9], [11], [12], υποδεικνύοντας ότι μόνο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με NSCLC θα ωφεληθούν από τους αναστολείς της κινάσης ΑΙΚ, και η ακριβής και έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών αυτών θα έχει σημαντικές θεραπευτικές συνέπειες. Ως εκ τούτου, η κατανόηση των κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά των αναδιατάξεων ALK θα είναι μια σημαντική προϋπόθεση για τη βέλτιστη αντιμετώπιση των ασθενών με NSCLC. Ωστόσο, μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση των χαρακτηριστικών αυτών μέχρι σήμερα λείπει στην ιατρική βιβλιογραφία. Δεδομένων των συσσώρευση δεδομένων, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να συνθέσουν τα διαθέσιμα άρθρα μέσω μιας μετα-ανάλυσης για να εξετάσει διεξοδικά τη σχέση μεταξύ των κλινικοπαθολογοανατομικών και δημογραφικές χαρακτηριστικά και ανακατατάξεις ALK σε ασθενείς με NSCLC.

Υλικά και Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε αυτή την μετα-ανάλυση των μελετών διατομής σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που ορίζονται από τις Προϊόντα Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση (βλέπε πίνακα ελέγχου S1) [13].

στρατηγική αναζήτησης για την αναγνώριση των σπουδών

Ψάξαμε PubMed και EMBASE (Excerpta βάση δεδομένων Medica) για άρθρα που δημοσιεύτηκαν πριν 10 Δεκεμβρίου 2013. Θέμα όρους που περιλαμβάνονται αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης ή ALK και ο καρκίνος του πνεύμονα. Αποτελέσματα αναζήτησης εκφράστηκαν σε Boolean έκφραση: ((αναπλαστικό λέμφωμα κινάσης) Ή ALK) ΚΑΙ (καρκίνος του πνεύμονα)) και στα αγγλικά [Γλώσσα]

Μελέτη επιλογή

Δύο ερευνητές (LF και YF). ανεξάρτητα ληφθούν τα πλήρη κείμενα των δυνητικά επιλέξιμων άρθρα με βάση τους τίτλους και περιλήψεις τους. Για να αποφευχθεί η διπλή καταμέτρηση των ασθενών προσληφθεί σε περισσότερες από μία δημοσίευση, οι συγγραφείς είχαν έλθει σε επαφή για το ερώτημά όταν είναι απαραίτητο. Σε περίπτωση που περισσότερες από μία δημοσίευση ενός πληθυσμού μελέτης υπήρχαν, εξάγαμε πληροφοριών από την πιο πρόσφατη ή πιο πλήρης δημοσίευση

κριτήρια

Συμπερίληψη /αποκλεισμός

συμπεριλήφθηκαν

Άρθρα εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:. ( 1) NSCLC διαγνώστηκε με βάση είτε ιστολογικά ή κυτταρολογικά αποτελέσματα? (2) αναδιατάξεις ALK προσδιορίστηκαν σε ALK-άγνωστη κατάσταση NSCLC ασθενείς με τη χρήση FISH ή IHC ή PCR μέθοδο? (3) μία ή περισσότερες κλινικοπαθολογοανατομικές ή δημογραφική χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, το φύλο, τη συνήθεια του καπνίσματος, το στάδιο του όγκου, ιστολογία και EGFR /κατάστασης μετάλλαξης του KRAS δόθηκαν μεταξύ ALK-αναδιατάσσονται και ALK NSCLC ασθενείς αρνητική. Τα άρθρα αποκλείονταν αν δεν είχαν έγκυρα δεδομένα για τις συγκρίσεις μεταξύ των ασθενών με και χωρίς ανακατατάξεις ALK σε όλη κλινικοπαθολογοανατομικές ή δημογραφική χαρακτηριστικά, ή αν ήταν περιλήψεις συνεδριακούς χώρους /δίκης, υπόθεση εκθέσεις /σειρά, editorials, αφηγηματική σχόλια και οι μη-αγγλικά άρθρα.

δεδομένα εξόρυξη

Δύο συγγραφείς (LF και YF) της μελέτης αυτής εξάγεται ανεξάρτητα τις ακόλουθες πληροφορίες: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, το μέγεθος του δείγματος, η μέθοδος για την ανίχνευση αναδιατάξεων ALK, ιστολογία του όγκου και στάδιο, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή και το κάπνισμα, αν διατίθεται. Οι διαφορές επιλύθηκαν από τη συζήτηση και την αναθεώρηση των αρχικών άρθρων και συναίνεση επιτεύχθηκε τελικά.

Η στατιστική ανάλυση

Η μετα-ανάλυση διεξήχθη χρησιμοποιώντας τη Διαχείριση κριτική ανοιχτού κώδικα (RevMan) λογισμικού (έκδοση 5.2.4, που διατίθεται στην ιστοσελίδα https://ims.cochrane.org/revman/download). Ανεξάρτητα από την παρουσία της ετερογένειας μεταξύ των μελετών, το μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε για να συνδυάσουν τις ατομικές εκτιμήσεις επίδραση μεγέθους. Η σχέση μεταξύ κλινικοπαθολογοανατομικές ή δημογραφική προφίλ συμπεριλαμβανομένου του φύλου, το κάπνισμα, το στάδιο του όγκου, ιστολογία και ανακατατάξεις ALK αξιολογήθηκαν με αντίστροφη διακύμανσης (IV) μέθοδο, και οι εκτιμήσεις επίδραση εκφράστηκαν ως αναλογία πιθανοτήτων (OR) [14] ή σταθμισμένη μέση διαφορά (ΟΜΚ ) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI). διαφορά ηλικίας υπολογίστηκε με αντίστροφη μέθοδο διακύμανσης και αντιθέσεις εκφράστηκαν με τη μορφή μέση διαφορά και 95% CI. Για τα άρθρα αυτά μόνο με μέση ηλικία και το εύρος ηλικίας, έχουμε κατ ‘εκτίμηση μέση ηλικία και την τυπική απόκλιση χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που περιγράφονται από Hozo [15].

Η ετερογένεια εξετάστηκε με τη χρήση του δείκτη ασυνέπειας (

I

2) στατιστική, η οποία κυμαίνεται από 0% έως 100% και ορίζεται ως το ποσοστό της παρατηρούμενης μεταξύ της δίκης μεταβλητότητα που οφείλεται στην ετερογένεια παρά στην τύχη. Σε γενικές γραμμές,

I

2 & gt? 50% χρησιμοποιήθηκε ως όριο υποδεικνύοντας σημαντική ετερογένεια. Ανάλυση μετα-παλινδρόμησης έγινε για να αξιολογήσει το βαθμό στον οποίο διαφορετικές μεταβλητές της μελέτης επίπεδο, συμπεριλαμβανομένων κλινικοπαθολογοανατομικές ή δημογραφική χαρακτηριστικά όπως προαναφέρθηκε εξήγησε την ετερογένεια των εκτιμήσεων συγκεντρωτικά αποτελέσματα.

προκατάληψη Δημοσίευση εκτιμήθηκε από τον αριθμό ασφαλούς αστοχίας (Ν

fs). Εάν οι Ν

fs ήταν μικρότερος από τον αριθμό των παρατηρούμενων μελετών για την ίδια σύγκριση, αυτό ερμηνεύεται υπό την έννοια ότι απονέμω-ανάλυση των αποτελεσμάτων θα μπορούσε να έχει μια σημαντική προκατάληψη δημοσίευση όπως περιγράφηκε προηγουμένως [16]. Η Ν

fs υπολογίστηκε ως, όπου k είναι ίσος με τον αριθμό των αντικειμένων που συμμετέχουν στον υπολογισμό.

Αποτελέσματα

Αναγνωρισμένα άρθρα

Με βάση τη στρατηγική αναζήτησης, ένα σύνολο 20.541 ασθενών με NSCLC αναλύθηκαν από 62 ειδικευμένους άρθρα [4], [8], [11], [12], [17] – [74], και τους 1178 ασθενείς (5,7%) είχαν ALK αναδιατάξεις. 43 από 62 άρθρα διεξήχθησαν σε Ασιάτες (19 στα κινέζικα, 13 στα ιαπωνικά, 10 Κορεάτες και 1 στην Ινδοί), 12 άρθρα σε Καυκάσιους (7 στους Αμερικανούς και 5 στους Ευρωπαίους) και 7 άρθρα σε πολυεθνικό πληθυσμό. 43 άρθρα που εμπλέκονται μη επιλεγμένους πληθυσμούς [4], [8], [11], [12], [17] – [55], και 20 άρθρα που εγγράφονται σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών με NSCLC σύμφωνα είτε με κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά ή γενετικό υλικό [46], [56] – [74], με ένα άρθρο [46] παρέχονται τα δεδομένα και από τις δύο επιλεγείσες και επιλεγμένες ομάδες NSCLC. Ένα διάγραμμα ροής σχηματοποιώντας τη διαδικασία με εξαίρεση τα είδη με συγκεκριμένους λόγους παρουσιάζεται στο Σχήμα 1.

Η

Χαρακτηριστικά

Τα χαρακτηριστικά όλων των ειδικευμένων άρθρα συνοψίζονται στον Πίνακα 1 και Πίνακα S1. Η συχνότητα εμφάνισης της ALK αναδιατάξεων κυμαινόταν από 0,99% έως 15,00% σε μη επιλεγμένους ομάδες NCSLC βασίζονται σε 43 άρθρα (4,77% σε 29 ασιατικές ομάδες Ανατολή? 3,91% σε 9 Καυκάσου ομάδες? 5,15% σε 5 multi-εθνοτικές ομάδες). Για επιλεγμένες ομάδες NSCLC ανάλογα με το φύλο, το κάπνισμα, το στάδιο του όγκου, ή μετάλλαξη EGFR, η συχνότητα εμφάνισης της ALK αναδιατάξεων κυμαινόταν από 4,30% έως 34,78% με βάση 20 άρθρα (15 στην Ανατολική Ασία? 3 σε Καυκάσιους? 2 σε πολυ-εθνοτικών ομάδων )

Η

ανακατατάξεις ALK και την ηλικία

NSCLC ασθενείς με ανακατατάξεις ALK έτειναν να είναι νεότεροι από εκείνους που δεν έχουν (WMD: -7,16 χρόνια? 95% CI:. -9,35 έως -4,96? P & lt? 0,00001), και η τάση αυτή συνεχίστηκε σε Ασιάτες (WMD: -6,99? 95% CI: -8,91 έως -5,08? P & lt? 0,00001) και Καυκάσιους (WMD: -6,18, 95% CI: -15,13 – 2,77? P = 0.18), αν και ισχυρή απόδειξη της ετερογένειας (Σχήμα 2). Αναλύοντας ασθενείς με μόνο αδενοκαρκινώματα πνεύμονα παρατηρήθηκαν παρόμοια αποτελέσματα με σημαντική ετερογένεια για την ηλικία σε Ασιάτες (WMD: -5,40? 95% CI: -7,35 έως -3,46? P & lt? 0,00001) και Καυκάσιους (WMD: -8,62? 95% CI: -19,27 2,01, Ρ = 0,11) (Σχήμα S1). Όπως υποδεικνύεται από τα Ν

fs, δεν υπήρχε παρατηρήσιμη προκατάληψη δημοσίευση.

Η

ανακατατάξεις ALK και

φύλο

Οι συχνότητες της ALK αναδιατάξεων κυμαίνονταν αντίστοιχα από 0% έως 30,65% και από 2,63% έως 37,04% σε άνδρες (397/7689) και γυναίκες (507/6627) των ασθενών με NSCLC βασίζονται σε 50 άρθρα. Σε σύγκριση με τις γυναίκες ασθενείς με ΜΜΚΠ, οι πιθανότητες να μεταφέρουν αναδιατάξεων ALK μειώθηκε κατά 28% (95% CI: 0,58 – 0,90? P = 0,004) στους άνδρες (

I

2 = 51%) ( Σχήμα 3). Σε ανάλυση μίας υποομάδας με βάση τη φυλή, την περαιτέρω σημαντική μείωση στις αποδόσεις παρατηρήθηκε σε άνδρες ασθενείς ασιατικής καταγωγής (OR = 0,59? 95% CI: 0,49 – 0,73? P & lt? 0,00001), αλλά υπήρχε ένα υπερυψωμένο ακόμα ασήμαντη κινδύνου σε άνδρες ασθενείς του Καυκάσου καθόδου (OR = 1,12? 95% CI: 0,55 – 2,28? P = 0,76) χωρίς ετερογένεια ή μεροληψία δημοσίευσης (Σχήμα 3). Μετά τον περιορισμό άρθρα σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (n = 19), οι εκτιμήσεις κινδύνου ήταν παρόμοια με την κατεύθυνση για άνδρες ασθενείς ασιατικής καταγωγής (OR = 0,83? 95% CI: 0,65 – 1,06? P = 0,13) και του Καυκάσου καθόδου (OR = 1,70 ? 95% CI: 0,64 – 4,50? Ρ = 0,29), και δεν υπήρχε παρατηρήσιμη ετερογένεια (Εικόνα S2)? Ωστόσο, οι Ν

fs τιμές ήταν μικρότερος από τον αριθμό των αντικειμένων σε κάθε σύγκριση, υποδεικνύοντας την παρουσία της προκατάληψης δημοσίευση.

Η

ανακατατάξεις ALK και το κάπνισμα

Οι συχνότητες των ALK αναδιατάξεις σε ασθενείς με NSCLC κυμαίνονταν από 0% έως 19,44% και από 0% έως 41,67% μεταξύ των καπνιστών και ποτέ καπνιστές, αντίστοιχα. Οι καπνιστές ήταν λιγότερο πιθανό να έχουν ανακατατάξεις ALK παρά ποτέ καπνιστές (OR = 0,33? 95% CI: 0,25 – 0,44? P & lt? 0,00001), ακόμη και σε υποομάδες με βάση τη φυλή, όπως σε Ασιάτες (OR = 0,42? 95% CI: 0,31 -0.58? P & lt? 0,00001) και Καυκάσιους (OR = 0,16? 95% CI: 0,08 – 0,32? P & lt? 0,00001) (Σχήμα S3), και δεν υπήρχε ετερογένεια και η χαμηλή πιθανότητες σφάλματος εκ της δημοσίευσης, όπως φαίνεται από το Ν

fs. Ομοίως, σε ασθενείς με μόνο αδενοκαρκινώματα πνεύμονα (14 ειδική άρθρα), οι καπνιστές εξακολουθούν να είχαν μειωμένο κίνδυνο σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (OR = 0,36? 95% CI: 0,23 – 0,57? P & lt? 0,00001?

I

2 = 54%), ακόμη και σε ασθενείς Ανατολικής Ασίας (OR = 0,54? 95% CI: 0,38 – 0,75? P & lt? 0,00001?

I

2 = 0%) (Σχήμα S4), και εξακολουθεί να ετερογένεια και η μεροληψία δημοσίευσης ήταν απίθανο για αυτές τις συγκρίσεις.

ανακατατάξεις ALK και το στάδιο του όγκου

ανακατατάξεις ALK ανιχνεύθηκαν σε 3,85%, 4,31%, 5,72% και 12,39% των ασθενών με NSCLC με το στάδιο του όγκου των I (30 είδη: 199/5168), ΙΙ (25 άρθρα: 50/1161), III (27 είδη: 119/2080) και IV (28 άρθρα: 214/1727), αντίστοιχα (Πίνακας S2). Σε σύγκριση με τους ασθενείς με NSCLC με σταδίου IV, ALK αναδιατάξεις υποεκπροσωπούνται σε ασθενείς με NSCLC με σταδίου Ι-ΙΙΙ (OR = 0,58? 95% CI: 0,44 – 0,78? P = 0.0002), χωρίς ετερογένεια (

I

2 = 2%). Οι ΕΑΠ ήταν 0,7 (95% CI: 0,51 – 0,98? P = 0,04) και 0,21 (95% CI: 0,04 – 0,21? P = 0.05) στην Ανατολική Ασία (

I

2 = 0% ) και Καυκάσιους (

I

2 = 51%), αντίστοιχα (Σχήμα S5), και αυτό το εύρημα ήταν απίθανο εξηγείται από προκατάληψη δημοσίευση. Όταν αφορούσε μόνο τα αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα, οι ασθενείς με NSCLC με σταδίου Ι-ΙΙΙ είχαν χαμηλότερα ακόμη μη σημαντική επίπτωση αναδιατάξεων ALK από εκείνους με σταδίου IV (OR = 0,53? 95% CI: 0,25 – 1,09? P = 0,09), με μέτρια ετερογένεια (

I

2 = 52%) και η εμφανής προκατάληψη δημοσίευσης (Ν

fs = -1,14) (Σχήμα S6).

ανακατατάξεις ALK και ιστολογία

ALK ανακατατάξεις παρατηρήθηκαν στο 6,92% (55 είδη: 918/13275), 0,92% (26 είδη: 16/1746), 11,54% (13 είδη: 9/78) και 5,97% (13 είδη: 4/67) των ασθενών με πνευμονική αδενοκαρκινώματα, καρκινώματα πλακωδών, αδενοχοληδωτό καρκινώματα και καρκινώματα μεγάλο, αντίστοιχα (Πίνακας S3). Οι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό του ALK αναδιατάξεων (449/6200? 7,2%) από ό, τι οι ασθενείς με μη-αδενοκαρκινώματος (54/2724? 2,0%) (OR = 2,25? 95% CI: 1,54 – 3,27? P & lt? 0,0001 ?

I

2 = 26%). Σε ανάλυση μίας υποομάδας με βάση τη φυλή, τη σημασία παρατηρήθηκε μόνο σε Ασιάτες (OR = 2,92? 95% CI: 1,88 – 4,53? P & lt? 0,00001), χωρίς ετερογένεια (

I

2 = 14%) ή δημοσίευση προκατάληψη (Ν

fs = 249,5) (Σχήμα S7). Σε σύγκριση με το πλακώδες καρκίνωμα, πνευμονικό αδενοκαρκίνωμα συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό ALK ανακατατάξεις σε Ασιάτες (OR = 3,64? 95% CI: 02/17 – 06/09? P & lt? 0,00001) χωρίς ετερογένεια (

I

2 = 0%) και η μεροληψία δημοσίευσης (Ν

fs = 168,2), ενώ η αύξηση αυτή δεν ήταν εμφανής σε Καυκάσιους (OR = 1,33? 95% CI: 0,48 – 3,68? P = 0,58?

I

2 = 0%) με προφανή μεροληψία δημοσίευσης (Ν

fs = -0,83) (Σχήμα S8).

ανακατατάξεις ALK και EGFR /μεταλλάξεις KRAS

Σε γενικές γραμμές, EGFR /KRAS μεταλλάξεις ήταν πιο συχνές από ό, τι ανακατατάξεις ALK σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, και σπάνια συνυπήρχαν σύμφωνα με τις διαθέσιμες πληροφορίες στον πίνακα S4. Ποτέ καπνιστές έτειναν να έχουν μεταλλάξεις του EGFR και ανακατατάξεις ALK, και οι καπνιστές περισσότερες πιθανότητες είχαν μεταλλάξεις KRAS. Επιπλέον, ALK ανακατατάξεις έτειναν να εμφανίζονται σε νεότερους ασθενείς με NSCLC σε σύγκριση με EGFR (Εικόνα S9) και KRAS (Εικόνα S10) μεταλλάξεις, και δεν υπήρχε παρατηρήσιμη προκατάληψη δημοσίευση.

Μετα-ανάλυση παλινδρόμησης

για να διερευνήσουν περαιτέρω το βαθμό στον οποίο οι μεταβλητές της μελέτης σε επίπεδο εξηγήσει ετερογένεια μεταξύ των επιμέρους εκτιμήσεις αποτέλεσμα, πραγματοποιήσαμε μια σειρά από αναλύσεις μετα-παλινδρόμησης, και κανένας από κλινικοπαθολογοανατομικών ή δημογραφική χαρακτηριστικά που εξετάστηκαν μπορεί να εξηγήσει σημαντικά τις αλλαγές των ανακατατάξεων ALK σε ασθενείς με NSCLC (τα δεδομένα δεν φαίνεται).

Συζήτηση

με μια μετα-ανάλυση των δεδομένων από 62 άρθρα και σε 20.541 ασθενείς με NSCLC, εξετάσαμε τη σχέση μεταξύ μιας ομάδας κλινικοπαθολογοανατομικών και δημογραφικών χαρακτηριστικών και ανακατατάξεις ALK. Το πιο αξιοσημείωτο εύρημα της μελέτης ήταν ότι οι ανακατατάξεις ALK έτειναν να είναι παρούσα σε ασθενείς με NSCLC χωρίς συνήθεια του καπνίσματος, νεαρότερη ηλικία και το στάδιο του όγκου IV. Επιπλέον, τη φυλή, την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, το στάδιο του όγκου και ιστολογική εξέταση μπορεί να είναι πιθανές πηγές μεταξύ μελετών ετερογένεια. Παρά το γεγονός ότι άλλες πηγές ετερογένειας δεν είναι εύκολο να αποκλειστεί, η μελέτη αυτή, στο καλύτερο της γνώσης μας, είναι μέχρι στιγμής η μεγαλύτερη μετα-ανάλυση εξετάζει τη σχέση μεταξύ κλινικοπαθολογοανατομικές ή δημογραφική χαρακτηριστικά και ανακατατάξεις ALK σε ασθενείς με NSCLC.

Ένα ουσιαστικό σώμα αποδείξεων υποστηρίζει την προγνωστική και προβλεπτική αξία των αναδιατάξεων ALK σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [75]. Δεδομένου του χαμηλού επιπολασμού της ALK ανακατατάξεις σε ασθενείς με NSCLC, η παρούσα μετα-ανάλυση σχεδιάστηκε για να επιλύσει ασυνεπή αποτελέσματα με βάση ελάχιστα στοιχεία για κλινικοπαθολογοανατομικές ή δημογραφική χαρακτηριστικά από μελέτες που μπορεί να απέβησαν άκαρπες, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος που εμπλέκονται. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση από τους Li και οι συνεργάτες του στο 14 άρθρα που αφορούν 125 ALK αναδιατάσσονται περιπτώσεις από 2580 ασθενείς με NSCLC έδειξε υψηλό ποσοστό ALK ανακατατάξεις σε μη καπνιστές με αδενοκαρκινώματα [50]. Η παρούσα μελέτη είναι πιο ολοκληρωμένη από τη μελέτη από τους Li και οι συνεργάτες του όσον αφορά τις ακόλουθες πτυχές: πρώτον, έχουμε επικεντρωθεί σε ένα ευρύτερο φάσμα κλινικοπαθολογοανατομικών ή δημογραφική χαρακτηριστικά σε σχέση με αναδιατάξεις ALK σε ασθενείς με ΜΜΚΠ? Δεύτερον, μια πιο ολοκληρωμένη υποομάδα αναλύσεις διεξήχθησαν από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, το κάπνισμα, το στάδιο του όγκου και ιστολογία, την ύπαρξη του EGFR μεταλλάξεις /KRAS? Τρίτον, η μελέτη μας συμμετείχαν περισσότερα σχετικά άρθρα (62 ειδική άρθρα: 1178 ALK αναδιατάσσονται περιπτώσεις από 20.541 ασθενείς με NSCLC), όπως ο μεγάλος αριθμός των αντικειμένων, εφόσον επαρκή ισχύ για να αξιολογηθεί μια εκτίμηση μέτρια επίδραση. Συνεπής με τα αποτελέσματα της μελέτης από τον Li και οι συνεργάτες του και άλλοι [30], [50], δεν είχαν καπνίσει ποτέ είχαν χαμηλό ποσοστό εμφάνισης ALK αναδιατάξεις σε σύγκριση με τους καπνιστές σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Στην περίπτωση των δύο φύλων, αντικρουόμενα ευρήματα έχουν αναφερθεί [9], [11], [38], [69], καθώς και στη μετα-ανάλυση από τους Li και οι συνεργάτες του [50], ενώ τα δεδομένα μας έδειξαν εντυπωσιακά χαμηλότερο κίνδυνο να μεταφέρουν ALK ανακατατάξεις στα αρσενικά από τα θηλυκά.

Εκτός από την κατάσταση- το κάπνισμα και τις διαφορές των δύο φύλων ειδικά στην κλινικοπαθολογοανατομικών ή δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με NSCLC με και χωρίς ALK ανακατατάξεις, οι εθνοτικές αξίζει διαφορά ιδιαίτερη προσοχή. Προηγούμενες μελέτες βρέθηκε παρόμοια συνολική κατανομή των ALK ανακατατάξεις μεταξύ των ασθενών με NSCLC της Ασίας και του Καυκάσου καταγωγή [43], [76]. Ωστόσο, σε αυτό το μετα-ανάλυση, ο επιπολασμός της ALK ανακατατάξεις ήταν ετερογενείς μεταξύ Ανατολής Ασιατών και Καυκάσιων όσον αφορά την ηλικία, το φύλο και ιστολογία. Για παράδειγμα, ALK ανακατατάξεις έτειναν να είναι διαδεδομένη στις γυναίκες και μη πλακώδους ασθενείς στην Ανατολική Ασιάτες? Ωστόσο, δεν υπήρχαν προφανείς διαφορές στην κλινική Καυκάσιους, υποδεικνύοντας ότι η ογκογένεση μπορεί να είναι τουλάχιστον εν μέρει εξηγείται από τη φυλή. Ως εκ τούτου, τα ευρήματα που παρουσιάζονται σε αυτό το μετα-ανάλυση πρέπει να αξιολογηθούν με προσοχή, καθώς υπάρχει ο κίνδυνος της παρέκτασης τα ευρήματα των Ασιατών σε άλλες εθνοτικές ομάδες με υψηλό επιπολασμό των αναδιατάξεων ALK.

Τα ευρήματά μας επιβεβαίωσε επίσης το άποψη ότι οι αναδιατάξεις ALK είναι πιο συχνές σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC [69], [72], καθώς και σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα από ό, τι με μη αδενοκαρκίνωμα καρκίνωμα ειδικά πλακωδών κυττάρων [8], [9]. Σε συμφωνία με τα αποτελέσματα των πιο προηγούμενες εκθέσεις, μας μετα-ανάλυση έδειξε ότι ανακατατάξεις ALK ήταν πιο συχνά παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς με NSCLC του σταδίου IV. Επιπλέον, για την παράταση αυτή την άποψη, εμείς σε αυτό το μετα-ανάλυση έδειξε ότι η σχέση μεταξύ ανακατατάξεις ALK και ιστολογία του καρκίνου του πνεύμονα ήταν φυλή-εξαρτώμενη. Σε ασθενείς με NSCLC της ασιατικής καταγωγής Ανατολή, τα αδενοκαρκινώματα πνεύμονα είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των αναδιατάξεων ALK από ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα, ενώ αυτό δεν συνέβη σε Καυκάσιους, πιθανόν να οφείλεται σε περισσότερες περιπτώσεις ακανθοκυτταρικού καρκινώματος σε Καυκάσιους από την Ανατολική Ασία (2,1% έναντι 0,8%).

Εκτός από τις ανακατατάξεις ALK, άλλες μεταλλάξεις όπως EGFR /KRAS μεταλλάξεις επίσης παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [43], [44]. Ωστόσο, υπήρξαν σπάνιες coexistences των αναδιατάξεων ALK με μεταλλάξεις του EGFR /KRAS. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με NSCLC είχαν EGFR /KRAS μεταλλάξεις, θα μπορούσε να αναμένεται ότι ALK ανακατατάξεις θα είναι πιο συχνές στους ασθενείς με μεταλλάξεις /KRAS άγριου τύπου EGFR, όπως αναφέρθηκε από ορισμένες παρατηρήσεις [60], [62], [ ,,,0],77]. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι ασθενείς Ασίας ΜΜΚΠ που είχαν ALK ανακατατάξεις μοιράζονται παρόμοια χαρακτηριστικά με εκείνα με μεταλλάξεις του EGFR σε σχέση με το φύλο, την κατάσταση και το αδενοκαρκίνωμα κάπνισμα [1]. Ως εκ τούτου, η βελτίωση της κατανόησης του EGFR κατάστασης μετάλλαξης /KRAS μπορεί να διευκολύνει τον εντοπισμό των ασθενών με NSCLC με ανακατατάξεις ALK, και την περαιτέρω ανάπτυξη πιο στοχευμένων θεραπειών.

Μερικοί περιορισμοί θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας. Κατ ‘αρχάς, μόνο δημοσιευμένες μελέτες στην αγγλική γλώσσα ανακτήθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση, και η μεροληψία η δημοσίευση θα μπορούσε να είναι δυνατή. Δεύτερον, ALK αναδιατάξεις ήταν σπάνια σε ασθενείς με NSCLC, η οποία μπορεί να περιορίσει τη στατιστική ισχύ για την ανίχνευση προκατάληψη δημοσίευση. Τρίτον, οι μέθοδοι ανίχνευσης του ALK αναδιατάξεων ήταν ετερογενή σε όλη ανακτηθεί αντικείμενα, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μεταξύ μελετών ετερογένεια. Τελευταίο, αλλά δεν το λιγότερο, υπήρχαν πολλοί άλλοι κλινικοπαθολογοανατομικές ή δημογραφική χαρακτηριστικά που ελάχιστα γνωστές, όπως υψηλές συχνότητες των κυττάρων σφραγίδα δακτύλιο και βλεννώδες πρότυπα ηθμοειδή στο ALK αναδιατάσσονται αδενοκαρκινώματα [17], [78].

στο σύνολό τους, τα ευρήματά μας δείχνουν ότι ALK ανακατατάξεις έτειναν να είναι παρούσα σε ασθενείς με NSCLC χωρίς συνήθεια του καπνίσματος, νεαρότερη ηλικία και το στάδιο του όγκου IV. Επιπλέον, τη φυλή, το φύλο, την ηλικία, το κάπνισμα, το στάδιο του όγκου και ιστολογική εξέταση μπορεί να είναι πιθανές πηγές μεταξύ μελετών ετερογένεια. Παρ ‘όλα αυτά, για πρακτικούς λόγους, ελπίζουμε ότι αυτή η μελέτη δεν θα παραμείνει απλώς άλλο ένα τελικό σημείο της έρευνας, αλλά αντ’ αυτού θα ενθαρρύνει περισσότερες μελέτες επικύρωσης των ευρημάτων μας σε άλλες ανεξάρτητες μεγάλους πληθυσμούς, τα οποία θα αποκτήσουν μια καλύτερη κατανόηση της ALK ανακατατάξεις σε ασθενείς με NSCLC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1. .

Ο κατάλογος PRISMA

doi: 10.1371 /journal.pone.0100866.s001

(DOC)

Εικόνα S1.

Δάσος οικόπεδα της μέσης διαφοράς ηλικίας μεταξύ αδενοκαρκινώματα πνεύμονα ασθενών με και χωρίς ALK ανακατατάξεις με τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s002

(PDF)

Εικόνα S2.

Δάσος οικόπεδα της διαφοράς μεταξύ των φύλων μεταξύ αδενοκαρκινώματα πνεύμονα ασθενών με και χωρίς ανακατατάξεις ALK από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s003

(PDF)

Εικόνα S3.

Δάσος οικόπεδα της διαφοράς του καπνίσματος μεταξύ των ασθενών με NSCLC με και χωρίς ανακατατάξεις ALK από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s004

(PDF)

Εικόνα S4.

Δάσος οικόπεδα της διαφοράς καπνίσματος ανάμεσα αδενοκαρκινώματα πνεύμονα ασθενών με και χωρίς ανακατατάξεις ALK από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s005

(PDF)

Εικόνα S5.

Δάσος οικόπεδα της διαφοράς το στάδιο του όγκου μεταξύ των ασθενών με NSCLC με και χωρίς ανακατατάξεις ALK από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s006

(PDF)

Εικόνα S6.

Δάσος οικόπεδα της διαφοράς το στάδιο του όγκου μεταξύ αδενοκαρκινώματα πνεύμονα ασθενών με και χωρίς ανακατατάξεις ALK από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s007

(PDF)

Εικόνα S7.

Δάσος οικόπεδα της διαφοράς διανομής σε ALK αναδιατάξεις μεταξύ των ασθενών με και χωρίς αδενοκαρκινώματα πνεύμονα από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s008

(PDF)

Εικόνα S8.

Δάσος οικόπεδα της διαφοράς διανομής σε ALK αναδιατάξεις μεταξύ των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και πλακώδες καρκίνωμα από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s009

(PDF)

Εικόνα S9.

Δάσος οικόπεδα της μέση διαφορά ηλικίας μεταξύ των ασθενών με NSCLC με αναδιατάξεις ALK και με μεταλλάξεις του EGFR από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s010

(PDF)

Εικόνα S10.

Δάσος οικόπεδα της μέση διαφορά ηλικίας μεταξύ των ασθενών με NSCLC με αναδιατάξεις ALK και με μεταλλάξεις KRAS από τη φυλή

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s011

(PDF)

Πίνακα S1.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη όλων των ειδικευμένων μελετών σε αυτό το μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s012

(DOC)

Πίνακας S2.

ALK αναδιατάξεις και το στάδιο του όγκου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s013

(DOC)

Πίνακα S3.

ALK ανακατατάξεις και NSCLC ιστολογία

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s014

(DOC)

Πίνακας S4.

Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της κάθε ειδική άρθρα αξιολόγηση τόσο ανακατατάξεις ALK και EGFR /μεταλλάξεις KRAS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100866.s015

(DOC)