Abstract

Ιστορικό

Βασική αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών (bFGF) είναι γνωστό ότι διεγείρει την αγγειογένεση και έτσι να επηρεάσει τον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων. Πολλές μελέτες εξέτασαν τη σχέση ανάμεσα στην ανθρώπινη υπερέκφραση bFGF και την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, αλλά τα αποτελέσματα ήταν ανάμικτα. Για να συνοψίσουμε συστηματικά την κλινική προγνωστική λειτουργία του bFGF στον καρκίνο του πνεύμονα, που πραγματοποιείται αυτή την συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση.

Μέθοδος

Μελέτες εντοπίστηκαν από ηλεκτρονική αναζήτηση PubMed, EMBASE, China National Υποδομή της γνώσης και των βάσεων δεδομένων Wanfang, συμπεριλαμβανομένων των δημοσιεύσεων πριν από toAugust 2014. συγκεντρωτικά αναλογίες κινδύνου (HR) για τη συνολική επιβίωση (OS) συγκεντρώθηκαν και αναλύθηκαν ποσοτικά με μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα

Είκοσι δύο μελέτες (n = 2.154) εκτιμήθηκαν στην μετα-ανάλυση. Συνδυασμένη ΥΕ πρότεινε ότι bFGF υπερέκφραση είχε αρνητικές επιπτώσεις στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα (HR = 1.202,95% CI, 1,022 – 1,382). ανάλυση υποομάδας μας αποκάλυψε ότι η συνδυασμένη HR αξιολόγηση της έκφρασης bFGF σε OS σε λειτουργική μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ήταν 1.553 (95% CI, 1,120 – 1,986)? η συνδυασμένη ΥΕ σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) ήταν 1.667 (95% CI, 1,035 – 2,299). Δεν υπήρχε σημαντική επίδραση της έκφρασης bFGF στην επιβίωση σε προχωρημένο NSCLC.

Συμπέρασμα

Αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι bFGF υπερέκφραση είναι μια πιθανή ένδειξη των χειρότερη πρόγνωση για τους ασθενείς με λειτουργική NSCLC και SCLC, αλλά δεν συνδέεται με την έκβαση σε προχωρημένο NSCLC. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η υψηλή έκφραση bFGF ιδιαίτερα σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Παρ ‘όλα αυτά, πιο υψηλής ποιότητας μελέτες θα πρέπει να πραγματοποιείται με σκοπό να παρέχει πρόσθετα δεδομένα για την προγνωστική αξία του bFGF στον καρκίνο του πνεύμονα

Παράθεση:. Hu Μ, Χου Υ, Ο J, Li Β (2016) προγνωστική αξία Βασικών ινοβλαστών αυξητικού παράγοντα (bFGF) στον καρκίνο του πνεύμονα: Μια συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση. PLoS ONE 11 (1): e0147374. doi: 10.1371 /journal.pone.0147374

Επιμέλεια: Rafael Rosell, καταλανικά Ινστιτούτο Ογκολογίας, Ισπανία

Ελήφθη: 1 Δεκ 2014? Αποδεκτές: 4 του Ιανουαρίου, 2016? Δημοσιεύθηκε: 29η Ιανουαρίου του 2016

Copyright: © 2016 Hu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα έχει καταστεί μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας σε όλο τον κόσμο. Η πρόγνωση για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα είναι φτωχό, με συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών περίπου 15%, και μικρή βελτίωση έχει σημειωθεί τις τελευταίες δεκαετίες [1,2]. Επιπλέον, υπάρχει ένα υποσύνολο ασθενών που έχουν μια ιδιαίτερα κακή πρόγνωση, ακόμη και μεταξύ εκείνων στο ίδιο στάδιο της νόσου. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC) είναι μια ετερογενής νόσος: φυσική ιστορία του είναι μοναδικό σε κάθε ασθενή, όπως η ετερογένεια των όγκων που σχετίζονται με, συμπεριλαμβανομένων των ιστολογικών και μοριακών χαρακτηριστικών, επηρεάζει τα αποτελέσματα της θεραπείας. Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για αξιόπιστους δείκτες για να προσθέσετε προγνωστικές πληροφορίες και να δημιουργήσει εξατομικευμένη θεραπεία εκτός από το που χρησιμοποιούνται σήμερα όγκου, κόμβος, μετάσταση (TNM) σύστημα σταδιοποίησης.

Η αγγειογένεση, η οποία είναι ο σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων από το ενδοθήλιο των υπαρχόντων αγγείων, παίζει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου, την εξέλιξη και τη μετάσταση [3]. Μια σειρά παραγόντων αγγειογένεσης υπερεκφράζονται σε όγκους, όπως αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και των υποδοχέων του, αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (FGF) και των υποδοχέων του, αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (HGF), ιντερλευκίνες (ILS-1, 6, και 8 ) και στρωματικών κυττάρων που προέρχονται παράγοντα 1, μετατρέποντας factorβ ανάπτυξης (ΤΟΡβ) και ενδοθηλίνης [4]. Υπάρχουν 18 συνδέτες θηλαστικών FGF και 4 υποδοχείς FGF (FGFR1-4) [5,6]. Βασική FGF (bFGF), γνωστή επίσης και ως FGF-2, είναι το πιο εκτεταμένα μελετηθεί πεπτιδίου. bFGF είναι ικανό να δεσμεύεται FGFR1, FGFR2 και FGFR3, που οδηγεί σε αυτο-φωσφορυλίωση των ενδοκυτταρικών υπολειμμάτων τυροσίνης, οι οποίες εμπλέκονται στην υποκίνηση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και εισβολή σε διάφορους τύπους όγκων [7]. Η έκφραση του ΜΜΡ-1, HGF, Bcl2, survivin, ΜΜΡ-9 και ΜΜΡ-13 ρυθμίζεται προς τα πάνω μέσα από bFGF και καταλήγει σε ένα κέρδος της διεισδυτικής και αντι-αποπτωτικά ιδιότητες [8-11]. Απορρύθμιση της σηματοδότησης FGF σε όγκους έχει αναφερθεί σε διάφορους τύπους όγκων. Ένας αριθμός μελετών έχουν διερευνήσει την προγνωστική αξία του bFGF σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, αλλά τα αποτελέσματα ήταν αντιφατικά, και ως εκ τούτου μια συναίνεση δεν έχει επιτευχθεί. Εμείς δεν βρήκε στοιχεία μετα-ανάλυση για τη συσχέτιση της έκφρασης bFGF με την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Έτσι, αποφάσισε να διεξάγει μια μετα-ανάλυση για να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ bFGF υπερέκφραση και τη συνολική επιβίωση (OS) στον καρκίνο του πνεύμονα, έτσι ώστε να ρίξει φως στην εξατομικευμένη θεραπεία των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης και επιλογής

Ψάξαμε PubMed, EMBASE, Υποδομών China National Γνώση και βάσεις δεδομένων Wanfang για σχετικά άρθρα που δημοσιεύτηκαν μέχρι την 1η Αυγούστου 2014. Αναζήτηση λέξεις κλειδιά περιλαμβάνονται «βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών» , «bFGF», «FGF-2», «καρκίνος του πνεύμονα», και «πρόγνωση ή την επιβίωση ή το αποτέλεσμα». Οι παραπομπές που αναφέρονται από τις δυνητικά επιλέξιμες μελέτες, επίσης, το χέρι που ελέγχθηκαν. Επιλέξιμες άρθρα επιλέχθηκαν με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: (1) δοκιμές μελέτησαν ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα? (2) σύνδεση μεταξύ bFGF και την επιβίωση αξιολογήθηκε? (3) bFGF ήταν διχοτομήθηκε ως κατηγορική μεταβλητή? (4) δοκιμές ήταν πλήρως δημοσιεύτηκε ως ολοκληρωμένη μελέτη στα αγγλικά ή στα κινέζικα για τη συλλογή δεδομένων? (5) μόνο η πιο πλήρης ή η πρόσφατη έρευνα περιλήφθηκε στην περίπτωση πολλαπλών εκδόσεων. Τελικά, 22 μελέτες με 2154 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση (Σχήμα 1).

Η

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Κάθε επιλέξιμη άρθρο επανεξετάστηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (MMH και ΥΗ). Αποκλίσεις είχαν αναγνωριστεί και πλήρως συζητηθεί. Τα δεδομένα που ανακτώνται από το πλήρες κείμενο, συμπεριλαμβανομένης πρώτου συγγραφέα, έτος έκδοσης, περιοδικό της δημοσίευσης, πηγή του ασθενούς, το μέγεθος της κλάσης, ο σχεδιασμός της μελέτης, το στάδιο της νόσου, ιστολογία, η μέθοδος δοκιμής, οι πληροφορίες σχετικά με τα κύρια αντιδραστήρια, η τιμή αποκοπής, η χρόνο των δεδομένων παρακολούθησης και την επιβίωση. Εάν οι συγγραφείς αναφέρονται τόσο μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης αποτελέσματα, ο τελευταίος είχε συμπεριληφθεί στην ανάλυση μας. αξιολόγηση της ποιότητας έγινε από δύο ερευνητές ανεξάρτητα, χρησιμοποιώντας ένα δείκτη ποιότητας σύμφωνα με τη μέθοδο Steele [12], η οποία είναι η μεθοδολογική κλίμακα των βιολογικών προγνωστικούς παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τον καρκίνο του πνεύμονα από την Ευρωπαϊκή Ομάδα Εργασίας Καρκίνο του Πνεύμονα (ELCWP). Οι τέσσερις κατηγορίες σκόραρε, συμπεριλαμβανομένης της επιστημονικής σχεδιασμό, την εργαστηριακή μεθοδολογία, γενίκευσης και ανάλυση. Τελικές βαθμολογίες εκφράστηκαν ως ποσοστά, με τις υψηλότερες τιμές που υποδεικνύει μια καλύτερη μεθοδολογία.

Στατιστικές μέθοδοι

μη-παραμετρικές δοκιμασίες (Mann-Whitney τεστ) χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν την κατανομή των βαθμολογιών ποιότητας ανάλογα με την αξία ενός διακριτή μεταβλητή. Για την ποσοτική συγκέντρωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης, αναλογία κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) χρησιμοποιήθηκαν ως αποτελεσματικά τιμές για τη μέτρηση των επιπτώσεων της bFGF υπερέκφραση στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα. Για τις μελέτες χωρίς να δημοσιευθεί HRs ή 95% ΠΙ, προσπαθήσαμε να επικοινωνήσουμε μαζί συγγραφείς ζητώντας περισσότερες λεπτομέρειες, αλλά δεν πήρε κανένα απαντήσεις. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήσαμε μια ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την εκτίμηση ώρες και 95% πιστωτικών ιδρυμάτων [13]. Στατιστική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας I

2 και τη στατιστική Cochran Q. Για το I

2 στατιστικό στοιχείο, ετερογένεια ερμηνεύεται ως απών (Ι

2 & lt? 25%), μέτρια (Ι

2 = 25% -50%), ή ακραία (Ι

2 = 50 % -100%). Για τη στατιστική Q, σ & lt? 0,10 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική για την ετερογένεια. Αν σημαντική ετερογένεια που συμβολίζεται από μια τιμή ρ & lt? 0,10, τυχαία μοντέλα επιδράσεις χρησιμοποιείται για την αναφορά HRs? Αλλιώς, σταθερών επιδράσεων μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η ομαδοποιήθηκαν HR όταν δεν παρατηρήθηκε καμία ουσιαστική ετερογένεια. Κατά σύμβαση, μια συγκεντρωτική HR & gt? 1 σιωπηρή χειρότερη επιβίωση για την ομάδα με αυξημένη έκφραση bFGF. Για να επικυρώσετε την αξιοπιστία των ευρημάτων μετα-ανάλυση, που πραγματοποιήθηκε ανάλυση ευαισθησίας με την αφαίρεση μίας μελέτης με τη σειρά. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δοκιμασία Begg του. ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε για να διερευνήσει την επίδραση της ιστολογικό τύπο, το στάδιο της νόσου και ο σχεδιασμός της μελέτης σχετικά με τα αποτελέσματα. Όλοι οι υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Ένα p & lt?. 0.05 (δύο όψεων) θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Επιλέξιμες μελέτες

Συνολικά, 22 μελέτες [14-35] που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1996 και 2014 ήταν επιλέξιμες για αυτή τη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των NSCLC και μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC). Ο συνολικός αριθμός των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν ήταν 2154, που κυμαίνονται 31 έως 335 ασθενών ανά μελέτη (μέση τιμή, 98). Τα κύρια χαρακτηριστικά των 22 επιλέξιμων δημοσιεύματα που αναφέρονται στον Πίνακα 1.

IHC, ανοσοϊστοχημεία? ELISA, ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία? AC, αδενοκαρκίνωμα? SCC, καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων? Μη-SCC, δεν πλακώδες καρκίνωμα? ΥΕ, σιτηρέσιο κίνδυνο? ΕΔ, εκτεταμένη στάδιο της νόσου? LD, το στάδιο περιορισμένης νόσου? NA, δεν ισχύει? NSCLC, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα? SCLC, μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Η

Αυτές οι δημοσιεύσεις ακολούθησαν πολλές διαφορετικές ομάδες ασθενών. Μεταξύ των 22 μελέτες, 4 μελέτες που περιλαμβάνονται SCLC ασθενείς, ενώ 18 μελέτες που περιλαμβάνονται ασθενείς με ΜΜΚΠ. Οι ομάδες NSCLC περιείχαν είτε όλους τους υποτύπους του καρκίνου του πνεύμονα (n = 12), τα αδενοκαρκινώματα (n = 3), καρκινώματα πλακωδών κυττάρων (SCC) (n = 1), ή μη-καρκινώματα πλακωδών (n = 2). Δώδεκα μελέτες στην ομάδα NSCLC περιελάμβανε ασθενείς λειτουργεί NSCLC, ενώ 4studiesincludedadvanced NSCLC ασθενείς. Στις περιλαμβάνονται μελέτες, 10 μελέτες χρησιμοποίησαν ανοσοϊστοχημεία (IHC) και 12 μελέτες χρησιμοποίησαν ELISA για τον προσδιορισμό της έκφρασης bFGF. Πέντε μελέτες έχουν σχεδιαστεί προοπτικά και 17 μελέτες σχεδιάστηκαν εκ των υστέρων. Σε 14 από τις 22 μελέτες, bFGF υπερέκφραση δεν έδειξε στατιστικά σημαντική επίδραση στο λειτουργικό σύστημα, ένας δείκτης κακής πρόγνωσης σε 7 μελέτες, και μόνο 1 μελέτη προσδιόρισε ως δείκτης της πλέον OS.

Αξιολόγηση της ποιότητας

Η συνολική παγκόσμια βαθμολογία κυμάνθηκε από 45% σε 71,25%, με μέσο όρο 57,5%. Όσον αφορά τη συνολική βαθμολογία, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των 8 σημαντικές μελέτες και 14 μη-σημαντικές μελέτες (μέσος όρος 58,9% έναντι 56,8%, p = 0,608). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά εμφανίζεται μεταξύ της Ασίας και της μη-ασιατικές μελέτες, σύμφωνα με τη συνολική βαθμολογία (μέσος όρος 54,4% έναντι 59,6% αντίστοιχα, p = 0,105). Ομοίως, δεν υπήρχε διαφορά στη μέθοδο εξέτασης (ELISA έναντι IHC) ή ιστολογία τύπου (NSCLC έναντι SCLC) (μέσος όρος 58,4% έναντι 56,4%, ρ = 0,468? Μέσος όρος 57,5% έναντι 57,4%, ρ = 1,00, πίνακας 2 ). Λόγω της απουσίας διαφορά μεταξύ των ομάδων που ταξινομούνται από τις παραπάνω μεταβλητές, πραγματοποιήσαμε μια ποσοτική συνυπολογισμό όλων των αποτελεσμάτων επιβίωσης.

Αποτέλεσμα οι διανομές που εκφράζονται από τις μέσες τιμές. IHC, ανοσοϊστοχημεία? ELISA, ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία? NSCLC, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα? SCLC, μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα? Σημαντική, σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση (Ρ & lt? 0,05)? Μη σημαντική, δεν είναι σημαντική προγνωστικός παράγοντας για την επιβίωση (Ρ & gt? 0,05).

Η

Η μετα-ανάλυση

Η ετερογένεια των επιλεγμένων μελετών εξετάστηκε σύμφωνα με το I

2 Στατιστική και p-value. Μέτρια ετερογένεια βρέθηκε σε όλες τις επιλέξιμες μελέτες (Ι

2 = 31.03%, p = 0,073), με ένα συνδυασμένο HR 1.025 (95% CI, 0,872 – 1,179), όπως υπολογίζεται από το μοντέλο τυχαίων δράσεων. Ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη για να διερευνήσει ετερογένεια (Σχήμα 2). Η μελέτη IHC από Behrens

et al

., Η οποία διερεύνησε την έκφραση bFGF σε πλακώδες καρκίνωμα, ήταν η κύρια πηγή της ετερογένειας [31]. Δεν ετερογένεια βρέθηκε μεταξύ των άλλων μελετών, όταν η μελέτη από Behrens

et al

. αποκλείστηκε (Ι

2 = 0%, p = 0.630). Το μοντέλο σταθερών επιδράσεων εφαρμόστηκε για τον υπολογισμό του HR από τις υπόλοιπες 21 μελέτες. Η συνδυασμένη HR αξιολόγηση bFGF υπερέκφραση σε OS ήταν 1.202 (95% CI, 1,022 έως 1,382, σχήμα 3). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η υψηλή έκφραση bFGF συσχετίστηκε με κακή OS στον καρκίνο του πνεύμονα. Επιπλέον, η ανάλυση υποομάδας πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τον ιστολογικό τύπο (NSCLC έναντι SCLC). Το HR για το OS ευνοούνται ασθενείς με χαμηλή έκφραση bFGF σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (HR = 1,667, 95% CI, 1,035 έως 2,299, I

2 = 0%), ενώ η έκφραση bFGF δεν επηρέασε OS στην ομάδα NSCLC ως σύνολο ( HR = 1,16, 95% CI, 0,973 έως 1,348, I

2 = 0%, Σχήμα 4). Επιπλέον, δεν υπήρχε ένδειξη που δείχνει ετερογένεια σε κάθε ομάδα. Στην υποομάδα των NSCLC, υψηλή έκφραση bFGF αναφέρεται χειρότερη πρόγνωση όταν ο όγκος θεωρήθηκε σε λειτουργική φάση (HR = 1,553, 95% CI, 1,120 έως 1,986, I

2 = 0%), αλλά δεν είχε καμία επίδραση στην προχωρημένο στάδιο (HR = 1,060, 95% CI, 0,828 έως 1,293, I

2 = 0%, Σχήμα 5). Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε ανάλυση υποομάδας σύμφωνα με τη μελέτη του σχεδιασμού. Δεν ετερογένεια βρέθηκε σε οποιαδήποτε ομάδα. Η συνδυασμένη HR αξιολόγηση bFGF υπερέκφραση σε OS σε αναδρομικές μελέτες ήταν 1,37 (95% CI 1,07 – 1,67). Ωστόσο, σε προοπτικές μελέτες, bFGF υπερέκφραση δεν έδειξε επίδραση στην επιβίωση (HR = 1,11, 95% CI 0,89 – 1,33, Εικ 6).

Η

Απλή αναζήτηση

προκατάληψη δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg για διεξήχθη για να εκτιμήσει προκατάληψη δημοσίευση σε αυτό το μετα-ανάλυση. Επιλέξιμες μελέτες για τη διερεύνηση των ασθενών με NSCLC σε μία λειτουργική φάση και SCLC απέδωσε φιλοξενούμενων δοκιμή ενός Begg της p = 0,938 και p = 0,849 αντίστοιχα. Δεν προφανή μεροληψία δημοσίευσης βρέθηκε σε μία από τις αναδρομικές ή προοπτικές μελέτες (p = 0,787 και p = 0,327 αντίστοιχα, S2 αρχείου).

Συζήτηση

Οι αναδυόμενες δεδομένα επί της οδού σηματοδότησης bFGF έχει πυροδοτήσει αρκετές φαρμακευτικές εταιρείες να αναπτύξουν φάρμακα που στοχεύουν bFGF και FGFRs. Οι προσπάθειες για την ανάπτυξη αντι-ΡΟΡ ή FGFR παράγοντες είναι επίσης σε εξέλιξη στη θεραπεία του καρκίνου [36], συμπεριλαμβανομένου ενός νέου αντιαγγειογενετική ανταγωνιστής bFGF, η οποία θα μπορούσε ενδεχομένως να μπλοκάρουν την δραστικότητα του πολλαπλών συνδετών FGF και υποδοχέων, και ασκούν τόσο αντιαγγειογόνο και αντι-πολλαπλασιαστικά αποτελέσματα [37 ]. Επιπροσθέτως, η οδός FGF-FGFR μπορεί να λειτουργεί ως μηχανισμός αντίστασης σε αντι-VEGF θεραπεία. Δεκάδες κλινικές δοκιμές που διεξάγονται για τη θεραπεία διαφόρων μορφών καρκίνου με brivanib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες [38,39].

SCLC είναι αρχικά νόσο ευαίσθητη, αλλά γρήγορα υποτροπές με χημειοαντίσταση, και έχει ένα λειτουργικό σύστημα της & lt ? 5%. Τα τελευταία χρόνια, αρκετές νέες θεραπείες έχουν αναπτυχθεί για NSCLC, αλλά όχι τόσο πολλοί όπως στο SCLC. Η ανάλυσή μας προτείνει ότι αναστολή bFGF αγγειογένεσης μπορεί επίσης να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για SCLC. Ο αναστολέας FGFR φάρμακο PD173074 μπλοκάρει SCLC ανάπτυξη

in vitro

και

in vivo

[40]. BIBF1120 είναι ένα μυθιστόρημα αναστολέας τριπλό αγγειοκινάσης που κυρίως μπλοκ FGFR, VEGF και PDGFR. Μια μελέτη φάσης II είναι σε εξέλιξη για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα των BIBF1120 σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα SCLC.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, σαφή κριτήρια τέθηκαν στην οθόνη επιλέξιμες μελέτες. αξιολόγηση της ποιότητας πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές σύμφωνα με την κλίμακα ELCWP σχεδιαστεί για βιολογικούς προγνωστικούς παράγοντες. Ποσοτική συγκέντρωση των αποτελεσμάτων της επιβίωσης έγινε δεδομένου ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των σημαντικών και μη σημαντικών μελετών σύμφωνα με: τη συνολική βαθμολογία. Ομοίως, δεν υπήρχε διαφορά στη βαθμολογία μεταξύ των μελετών που είναι ομαδοποιημένες κατά την εξέταση των μεθόδων, πληθυσμούς ασθενών ή ιστολογικών τύπων.

πρώτον συνδυάζονται 22 επιλέξιμες μελέτες και βρήκε ένα HR 1.025 (95% CI, 0,872 – 1,179), υποδεικνύοντας ότι OS δεν συσχετίστηκε με την έκφραση bFGF. Ωστόσο, δεν υπήρξε μέτρια ετερογένεια σε ολόκληρη την ομάδα (Ι

2 = 31.03%, p = 0,073). Μια μελέτη που ακολούθησε αποκλειστικά SCC ασθενείς βρέθηκε να είναι η κύρια πηγή της ετερογένειας μέσω της ανάλυσης ευαισθησίας. Η συνδυασμένη ΥΕ και 95% CI δεν μετέβαλε σημαντικά όταν αποκλείοντας κάθε μελέτης, αλλά αυτό το ένα. Συγκρίναμε αυτό το άρθρο προσεκτικά με τους άλλους, και έχουμε υποθέσει ότι μπορεί να υπάρχουν δύο λόγοι για αυτήν την ετερογένεια. Πρώτον, το αδενοκαρκίνωμα και SCC δεν είναι ομοιογενής, αν και οι δύο ανήκουν στην κατηγορία NSCLC. Σε αυτή την εργασία, bFGF, FGFR1 και FGFR2 έκφραση εξετάστηκε σε αδενοκαρκίνωμα και SCC, και υψηλή έκφραση bFGF βρέθηκε να είναι ένας καλός δείκτης της OS στις SCC. Ωστόσο, η επίδραση της έκφρασης bFGF σε αδενοκαρκίνωμα δεν αναφέρθηκε (χωρίς καμία περιγραφή κειμένου, δεδομένων ή διάγραμμα). Στις υπόλοιπες εκθέσεις, ο ιστολογικός τύπος είναι εγγεγραμμένοι ήταν NSCLC, μη-SCC ή αδενοκαρκίνωμα. Επιπλέον, η μέθοδος αξιολόγησης των αποτελεσμάτων IHC σε αυτό το άρθρο ήταν διαφορετική από εκείνη των άλλων. Σύμφωνα με Behrens

κ.ά.

., Κυτταροπλασματική έκφραση και πυρηνική έκφραση υπολογίστηκαν με διαφορετικές μεθόδους. Πυρηνική υπερέκφραση FGFR1 και FGFR2 σημαντική συσχέτιση με την χειρότερη έκβαση. Σε αντίθεση, κυτταροπλασματική υπερέκφραση του bFGF και FGFR2 συσχετίζεται σημαντικά με την καλύτερη OS. Στη μελέτη από τον Zhao

et al

. [27], κυτταροπλασματική και /ή πυρηνική χρώση στα κύτταρα όγκου αξιολογήθηκε με το ίδιο κριτήριο ταυτόχρονα. Τα υπόλοιπα 8 αντικείμενα που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση IHC έκφραση bFGF σύμφωνα με την κυτταροπλασματική ένταση χρώσης του bFGF και /ή το ποσοστό του bFGF-θετικών κυττάρων όγκου. Ως εκ τούτου, αποκλείεται η μελέτη Behrens από την τελική ανάλυση. Δεν υπήρχε ετερογένεια στις υπόλοιπες 21 μελέτες (Ι

2 = 0%, p = 0,630) και η συγκεντρωτική HR ήταν 1.202 (95% CI, 1,022 – 1,382), υποδεικνύοντας μια χειρότερη πρόγνωση με υψηλή έκφραση bFGF. Ωστόσο, σε υποομάδες από ιστολογικός τύπος και το στάδιο της νόσου, της έκφρασης bFGF παρέμεινε σημαντικά σχετίζονται με το OS στο SCLC και λειτουργική NSCLC, αλλά όχι σε προχωρημένο NSCLC.

Επίσης, ανέλυσε τους πιθανούς λόγους για τη διαφορά μεταξύ λειτουργική NSCLC και προχωρημένο NSCLC . Πρώτον, παρατηρήσαμε ότι τα κύτταρα στο αίμα αναλύθηκαν στις τέσσερις μελέτες προχωρημένο NSCLC, ενώ στα δέκα εκθέσεις για λειτουργική NSCLC, η έκφραση bFGF αξιολογήθηκε με τον ιστό του όγκου. Υπάρχουν πολλαπλές πιθανές πηγές bFGF στο αίμα, όπως τα αιμοπετάλια, ιστιοκύτταρα, μακροφάγα και καρκινικά κύτταρα [41-44]. έκφραση bFGF στον όγκο είναι μια πιο άμεση και ισχυρή ένδειξη του βάρους του όγκου από το περιφερικό αίμα. Ως εκ τούτου, θεωρείται ότι η προγνωστική επίδραση της έκφρασης bFGF σε αίμα έναντι ιστό του όγκου μπορεί να εξηγεί τη διαφορά σε σύνδεση μεταξύ των σταδίων της NSCLC. Δεύτερον, η αγγειογένεση είναι μία σημαντική βιολογική διαδικασία και ένα σχετικά πρώιμο συμβάν κατά τη διάρκεια της ογκογένεσης καρκίνου του πνεύμονα [45]. Σε προχωρημένο NSCLC, υπάρχουν πολλοί περισσότεροι παράγοντες που εμπλέκονται στην αγγειογένεση από ό, τι στις αρχές του NSCLC. Ως εκ τούτου, έχουμε σκεφτεί ότι bFGF, ως ένα σημαντικό επαγωγέα αγγειογένεσης, μπορεί να ασκήσει μεγαλύτερη επιρροή στις αρχές του NSCLC από ό, τι σε προχωρημένο NSCLC. Σε 4 άρθρα σχετικά με SCLC, της έκφρασης bFGF στο αίμα εξετάστηκε και η συνδυασμένη HR είναι 1.667 (95% CI, 1,035 έως 2,299, I

2 = 0%). Ωστόσο, υπήρχαν μόνο 4 άρθρα στο SCLC ομάδα, και ο καθένας είχε ένα μικρό μέγεθος δείγματος, έτσι είναι πιο καλά σχεδιασμένες μελέτες που απαιτούνται για την εξαγωγή συμπερασμάτων σε SCLC.

Η ταυτοποίηση ενός μοριακού προγνωστικός παράγοντας είναι αναγκαία για την βελτίωση της πρόγνωσης της πρόγνωση καρκίνου του πνεύμονα? μπορεί να διευκολύνει την εξατομικευμένη αξιολόγηση του κινδύνου οφέλους για στρατηγικές θεραπείας. Πιο εντατική θεραπεία μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς με υψηλή έκφραση bFGF για λειτουργική NSCLC και SCLC. Μια αξιόπιστη ταυτοποίηση ενός αγγειογόνου σχετίζονται παράγοντας θα ήταν επιθυμητό, ​​όχι μόνο για την αξιολόγηση του κινδύνου, αλλά και για την εφαρμογή της αγγειογένεσης στοχευμένη θεραπεία. Επί του παρόντος, οι διάφοροι αναστολείς οδού bFGF-FGFR υποβάλλεται σε κλινικές δοκιμές, ιδιαίτερα σε NSCLC. Αυτοί οι παράγοντες με στόχο την FGF μονοπάτι σηματοδότησης, σε συνδυασμό με ανοσοενισχυτικό ή neoadjvant θεραπείας, θα μπορούσε δυνητικά να παρατείνει την επιβίωση των ασθενών με NSCLC που υποβάλλονται σε θεραπευτική χειρουργική εκτομή.

οικόπεδο χοάνη Begg ανέφερε ότι προκατάληψη δημοσίευση δεν ήταν παρούσα στην ανάλυσή μας. Ωστόσο, προκατάληψη η δημοσίευση δεν θα μπορούσε να αποφευχθεί εντελώς:. Περιορίσαμε την ανάλυσή μας σε άρθρα που έχουν δημοσιευτεί στα αγγλικά ή στα κινέζικα, που πιθανότατα εισήχθη προκατάληψη, και εκεί θα μπορούσε να έχει μια προκατάληψη δημοσίευση θετικών έναντι των αρνητικών αποτελεσμάτων

Ωστόσο, μας μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς, καθώς δεν θα μπορούσε να αποτρέψει όλο το δυναμικό πόλωσης μεταξύ των μελετών. Παρά το γεγονός ότι 21 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην τελική ανάλυση, το μέσο μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό (μέσος, 98). Για αντικείμενα χωρίς ΥΕ και 95% CI, ήρθαμε σε επαφή με το αντίστοιχο συγγραφέα, αλλά δεν έλαβε απάντηση. Κατά συνέπεια, έχουμε παρέκταση αυτές τις μετρήσεις από τα δεδομένα ή καμπύλες σε αυτά τα άρθρα έμμεσα, η οποία θα μπορούσε να είναι μια άλλη πιθανή πηγή πόλωσης. Διαφορετικές μέθοδοι εξέτασης έκφρασης bFGF, πρωταρχική πηγή αντισώματος και η συγκέντρωση, και το όριο τιμές cut-off μπορεί να εισαγάγει περισσότερες προκαταλήψεις, καθώς και. IHC είναι μία σχετικά πολύπλοκη τεχνική με πολλές βαθμίδες και είναι παρατηρητής-εξαρτώμενη. Επιπλέον, τα δεδομένα μετα-ανάλυσή μας δεν περιλαμβάνουν πληροφορίες σχετικά με την ηλικία, το κάπνισμα, το μέγεθος του όγκου και άλλους παράγοντες, που μπορεί να οδηγήσει σε σύγχυση προκατάληψη. Τέλος, περιλαμβάνονται οι μελέτες οι οποίες διαχωρίστηκαν μεταξύ τους έκφραση bFGF σε υψηλής και χαμηλής ομάδα έκφρασης. Άλλες μελέτες που περιλαμβάνονται έκφρασης bFGF ως μια συνεχής μεταβλητή εξαιρέθηκαν επειδή τα δεδομένα δεν ήταν εκχυλίσιμες.

Παρά τους παραπάνω περιορισμούς, μας μετα-ανάλυση αποκάλυψε ότι bFGF υπερέκφραση έχει σημαντική επίδραση στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Για να λειτουργεί NSCLC και SCLC ασθενείς, bFGF υπερέκφραση αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα και θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για τη βελτιστοποίηση των θεραπευτικών προγραμμάτων. Ωστόσο, περισσότερες μελέτες πρέπει να διεξάγονται για τη διερεύνηση της προγνωστικής αξίας των bFGF με άλλα είδη καρκίνου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. . PRISMA Checklist 2009

doi: 10.1371 /journal.pone.0147374.s001

(ΔΕΘ)

S2 αρχείου. οικόπεδο χοάνη Begg για μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Χωνί οικόπεδο για δημοσίευση μεροληψία του OS σε λειτουργική μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) (εικόνα Α S2 αρχείου). οικόπεδο Χωνί για δοκιμή προκατάληψη δημοσίευση του OS σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) (Σχήμα Β σε S2 File). οικόπεδο χοάνη για τη δοκιμή προκατάληψη δημοσίευση OS σε αναδρομικές μελέτες (Σχήμα C σε S2 αρχείου). οικόπεδο χοάνη για τη δοκιμή προκατάληψη δημοσίευση OS σε προοπτικές μελέτες (Σχήμα Α S2 αρχείου)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0147374.s002

(ΔΕΘ)