Αφηρημένο

Σκοπός

Η μελέτη αυτή έχει ως στόχο να διερευνήσει τις υπογραφές της γονιδιακής έκφρασης και του ορού βιοδείκτες για την πρόβλεψη εγγενή χημειοαντίσταση στον επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOC).

ασθενείς και Μέθοδοι

Η γονιδιακή έκφραση προφίλ δεδομένων των 322 περιπτώσεων ΕΓΚ υψηλής ποιότητας μεταξύ του 2009 και του 2010 στο έργο του καρκίνου Genome Atlas ( TCGA) χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη και την επικύρωση υπογραφών γονιδιακής έκφρασης που θα μπορούσε να διακρίνουν διαφορετικές αποκρίσεις προς πρώτης γραμμής πλατίνα /θεραπείες paclitaxel με βάση. Ένα δίκτυο ρύθμισης γονιδίων στη συνέχεια χτίστηκε για να προσδιορίσει περαιτέρω γονίδια κόμβο υπεύθυνη για διαφορική γονιδιακή έκφραση μεταξύ της ομάδας πλήρους ανταπόκρισης (CR) και την προοδευτική ασθένεια (PD) ομάδα. Περαιτέρω, για να βρει πιο ισχυρή βιοδείκτες ορού για κλινική εφαρμογή, θα ενσωματωθεί γονίδιο υπογραφές μας και τις υπογραφές γονίδιο έχουν αναφερθεί στο παρελθόν για τον εντοπισμό εκκριτική γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες με την αναζήτηση της βάσης δεδομένων DAVID. Στο τέλος, το δίκτυο αλληλεπίδρασης του γονιδίου-φαρμάκου κατασκευάστηκε από την αναζήτηση Συγκριτική τοξικογονιδιωματικής Database (CTD) και τη λογοτεχνία.

Αποτελέσματα

Ένα μοντέλο πρόβλεψης 349-γονιδίου και ένα μοντέλο 18-γονιδίου ανεξάρτητα από τις βασικές κλινικά χαρακτηριστικά με υψηλή ακρίβεια αναπτύχθηκαν για την πρόβλεψη των χημειοαντίσταση στο ΕΓΚ. Μεταξύ αυτών, δέκα σημαντικών γονιδίων κόμβο και έξι κρίσιμα μονοπάτια σηματοδότησης εντοπίστηκαν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην χημειοθεραπευτική αντιμετώπιση. Περαιτέρω, δέκα πιθανούς βιοδείκτες ορού προσδιορίστηκαν για την πρόβλεψη χημειοαντίσταση στην EOC. Τέλος, προτείναμε κάποια φάρμακα για την εξατομικευμένη θεραπεία.

Συμπέρασμα

Έχουμε αναπτύξει τα μοντέλα πρόβλεψης και βιοδεικτών του ορού για την πλατίνα /απάντηση πακλιταξέλη και καθιέρωσε τη νέα προσέγγιση για να ανακαλύψουν τις δυνατότητές βιοδείκτες ορού από την έκφραση του γονιδίου προφίλ. Οι πιθανές φάρμακα που στοχεύουν γονίδια κόμβο Προτείνονται επίσης

Παράθεση:. Χαν Υ, Huang Η, Xiao Ζ, Zhang W, Cao Υ, Qu L, et al. (2012) Ολοκληρωμένη ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης προφίλ που σχετίζονται με την απάντηση της Platinum /πακλιταξέλη-Based Θεραπεία με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών. PLoS ONE 7 (12): e52745. doi: 10.1371 /journal.pone.0052745

Επιμέλεια: Sandra Orsulic, Cedars-Sinai Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12η του Σεπτεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 21 Νοεμ 2012? Δημοσιεύθηκε: 27, Δεκ 2012

Copyright: © 2012 Han et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Πρόγραμμα 973 της Κίνας (2009CB521805). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, η οποία αντιπροσωπεύει πάνω από το 90% όλων των καρκίνων των ωοθηκών, εμφανίζεται πιο συχνά στην έκτη και έβδομη δεκαετίες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο μεταξύ των γυναικών στις ανεπτυγμένες χώρες [1]. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, υπήρχαν περίπου 21.990 νέες περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών διαγιγνώσκονται και 15.460 θανάτους το 2011 [2]. Πρωτοβάθμια κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση που ακολουθείται από μετεγχειρητική χημειοθεραπεία θεωρείται το πρότυπο φροντίδας για προχωρημένο καρκίνο [3] των ωοθηκών. Χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με πλατίνα και πακλιταξέλη παραγόντων είναι ικανή να επιτύχει πλήρη ανταπόκριση (CR) στην 70% περίπου των ασθενών με προχωρημένο [4] ασθένεια. Ωστόσο, περίπου το 30% των ασθενών δεν ανταποκρίνονται σε αυτά τα φάρμακα, ακόμη και στους ασθενείς που ανταποκρίνονται αρχικά στην πρώτη χημειοθεραπεία γραμμή συχνά υποτροπιάζουν και τελικά να γίνει ανθεκτικοί στις ουσίες αυτές.

Πώς να προβλέψουμε χημειοθεραπευτικά αντίσταση και ακόμη πιο σημαντικό, πώς να αντιστραφεί η αντίσταση είναι κλινικά αμφισβητηθεί. Μία από τις προσεγγίσεις είναι να εντοπίσει πρόβλεψης βιοδείκτες ιδιαίτερα εκείνα βιοδεικτών που θα μπορούσε να είναι επίσης θεραπευτικοί στόχοι. Η γονιδιακή έκφραση τεχνολογία προφίλ χρησιμοποιήθηκε για την ταυτοποίηση βιοδεικτών που σχετίζονται με χημειοαντίσταση [5] – [13]. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, καμία υπογραφή της γονιδιακής έκφρασης έχει αποδειχθεί ότι είναι αρκετά αποτελεσματική στην πρόβλεψη χημειοαντίσταση στην κλινική πρακτική, η οποία οφείλεται σε μεγάλο βαθμό ακατάλληλη ένταξη του δείγματος ή /και το μικρό μέγεθος του δείγματος που χρησιμοποιήθηκε στις μελέτες.

Για την αντιμετώπιση Η πρόκληση αυτή, μπορούμε κριτικά επιλέγονται και αξιολογούνται 322 ασθενείς με ορώδες ωοθηκικό καρκίνο μόνο με CR ή προοδευτική νόσο (PD) στο /θεραπεία με paclitaxel με βάση πλατίνα από το έργο του καρκίνου Γονιδιώματος Atlas (TCGA) για τον εντοπισμό υπογραφές έκφραση του γονιδίου που σχετίζεται με χημειοαντίσταση. Με τη χρήση εποπτευόμενων μέθοδο κύρια συστατικά, ένα 349-γονίδιο μοντέλο πρόβλεψης και ένα 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων μοντέλο ανεξάρτητα από την ηλικία του ασθενούς, το στάδιο, debulking κατάσταση ή όγκου στάδια αναπτύχθηκαν για την πρόβλεψη χημειοαντίσταση. Περαιτέρω, για τον προσδιορισμό του ορού χημειοθεραπευτικών βιοδεικτών για πιο πρακτικά κλινική εφαρμογή, συνδυάσαμε προφίλ έκφρασης 322-γονιδίων μας και τα τέσσερα προηγούμενα ευρήματα, τα οποία επιλέχθηκαν με βάση τα αυστηρά κριτήρια του γονιδίου προφίλ έκφρασης του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών, την επικύρωση, το κατάλληλο μέγεθος του δείγματος, και την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία. Βρήκαμε βιοδείκτες δέκα ορό που έχουν προγνωστική αξία για την πρωτοβάθμια απάντηση σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. Στο τέλος, προτάθηκαν διάφορα φάρμακα που θα μπορούσαν να στοχεύουν τα γονίδια κόμβο στα μοντέλα μας. Τα αποτελέσματά μας παρέχει μια πλατφόρμα για την επιλογή των πλέον κατάλληλων φαρμάκων για την καλύτερη έκβαση της θεραπείας των ασθενών ανθεκτικά στην πλατίνα /χημειοθεραπεία με πακλιταξέλη βάση.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Είμαστε ελεύθεροι να χρησιμοποιούν τα δεδομένα του καρκίνου των ωοθηκών σε TCGA με την κάλυψη της ελευθερίας της να δημοσιεύσει τα κριτήριά της: Ένα χαρτί δείκτης έχει δημοσιευθεί σε αυτόν τον τύπο όγκου. Η Επιτροπή Ερευνητικής Δεοντολογίας του Πανεπιστήμιο του Πεκίνου Αντικαρκινικό Νοσοκομείο & amp? Ινστιτούτο παραιτηθεί από την απαίτηση για την ηθική έγκριση αυτής της ανάλυσης, διότι το μητρώο είναι ένα de-εντοπίστηκαν βάση δεδομένων. Γραπτές συγκαταθέσεις ελήφθησαν από όλους τους ζωντανούς ασθενείς.

Ασθενείς και δείγματα ιστών

Ένα σύνολο 322 ασθενών με υψηλού βαθμού ορώδες καρκίνο των ωοθηκών έχουν επιλεγεί προσεκτικά από τη βάση δεδομένων TCGA (Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου. Ο καρκίνος γονιδίωμα πύλη άτλαντα δεδομένων. https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/findArchives.htm. Προσεγγισμένος 1 Σεπτεμβρίου 2011). Λεπτομερείς πληροφορίες των επιλεγμένων ασθενών συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας κατά τη διάγνωση, το στάδιο του όγκου, το βαθμό και debulking κατάσταση απαριθμούνται στον Πίνακα 1. Όλες οι πληροφορίες των καρκίνος δείγματα »των ωοθηκών και τα κλινικά ορισμοί που περιγράφηκε προηγουμένως [14]. Όλα τα επιλεγμένα ασθενείς έλαβαν /θεραπεία με πακλιταξέλη με βάση πρώτης γραμμής λευκόχρυσο με τη διαφορά ότι το θεραπευτικό σχήμα τέσσερις ασθενείς »ήταν άγνωστη. Τα 322 δείγματα χωρίστηκαν τυχαία σε εκπαίδευση (n = 200) και τη δοκιμή σετ (n = 122). Στο σύνολο εκπαίδευσης, 177 200 ασθενείς κατέδειξαν CR και 23 200 ασθενείς έδειξε PD στην πρωτοβάθμια /θεραπεία με paclitaxel με βάση λευκόχρυσο μετά την επέμβαση. Στο σύνολο δοκιμών, 110, 122 ασθενείς είχαν CR και 12 122 ασθενείς είχαν PD σε πλατίνα /θεραπεία με πακλιταξέλη βάση.

Η

Επιλογή Σχετικές μελέτες που δημοσιεύτηκαν Προηγουμένως

Για να βρείτε προηγούμενες μελέτες στενά συνδεδεμένη με τη μελέτη μας, ψάξαμε σε απευθείας σύνδεση βάσεις δεδομένων από 2005~2011 με αυστηρά κριτήρια: το ίδιο υπότυπο του καρκίνου, την επικύρωση, το κατάλληλο μέγεθος του δείγματος, καθώς και την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία. Τέσσερις μελέτες εντοπίστηκαν [6], [8], [10], [11] και λεπτομερείς πληροφορίες τους ήταν παρατίθενται στον Πίνακα 2. Για την επικύρωση των γονιδίων υπογραφή μας, 3 σύνολα δεδομένων [15] – [17] από το NCBI GEO βάση δεδομένων [18] είχαν κατεβάσει. Αυτά τα 3 σύνολα δεδομένων είναι όλα τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης του στη χημειοθεραπεία του καρκίνου κυτταρικές σειρές των ωοθηκών »Α2780 ανθεκτική» και γονική κυτταρική σειρά «A2870», τα οποία ανεξάρτητα δημιουργούνται από 3 διαφορετικές ομάδες. Υπάρχουν 5, 3 και 6 επαναλήψεις σε σύνολα δεδομένων GSE15372, GSE28646 και GSE33482 αντίστοιχα. Γονίδια που συνδέονται στενά με την πλατίνα /ανταπόκριση στη θεραπεία πακλιταξέλη είναι επίσης αναζήτηση στη βάση δεδομένων CTD.

Η

γονιδιακής έκφρασης Ανάλυση

Η γονιδιακή έκφραση προφίλ δεδομένων (επίπεδο 3) των 322 ορώδες ωοθηκικό δείγματα καρκίνου ελήφθησαν από την πύλη δεδομένων TCGA. Το προφίλ όλων των δειγμάτων έγινε για το Ανθρώπινο U133A Gene Chip (Affymetrix, Santa Clara, CA).

Βιοπληροφορική και Στατιστική Ανάλυση

Η εποπτεύεται κύρια μέθοδος συστατικά χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία ενός γενικού μοντέλο πρόβλεψης γονιδίων και ένα μοντέλο γονίδιο που είναι ανεξάρτητη από βασικά κλινικά χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, το στάδιο, debulking κατάστασης και βαθμού (de-συσχετισμένες μοντέλο). Η ανωτέρω ανάλυση διεξήχθη χρησιμοποιώντας superpc πακέτο [19] στον τομέα της Ε 2.14.0 (R Ίδρυμα για στατιστικούς υπολογισμούς [https://www.r-project.org/]). Τα διαφορικά εκφρασμένα γονίδια σε 3 GEO σύνολο δεδομένων επίσης υπολογίζεται στο R. Χρησιμοποιήσαμε CHEA για την ανάλυση του μεταγραφικού παράγοντα [20], ο David και Κλώνος /Μετατροπές Gene ID για γονιδιακή σχολιασμό [21], [22], και να συγκεντρώσει για την ανάλυση εμπλουτισμού οδό [ ,,,0],23]. GNCpro (https://gncpro.sabiosciences.com/gncpro/gncpro.php), πακέτο C3NET [24] στο R 2.14.0, Μιμή plugin [25], και GeneMANIA [26] plugin στο Cytoscape [27] χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνήσει και το δίκτυο αλληλεπίδρασης γονιδίων-γονίδιο οικόπεδο και το δίκτυο μεταγραφικού παράγοντα, καθώς και κορυφαία δέκα γονίδια «δίκτυο αλληλεπίδρασης και του δικτύου αλληλεπίδρασης γονιδίων-φάρμακο.

Πρότυπο στατιστικά τεστ χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση της κλινικής και γονιδιακή έκφραση προφίλ δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων το 2 τεστ χ

, Fisher exact test και ανεξάρτητα δείγματα

t-test

. Σημαντικότητα ορίστηκε ως

σ

τιμή μικρότερη του 0,05. Benjamini-Hochberg διόρθωση πολλαπλές δοκιμές χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί το ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη στην ανάλυση μονοπατιού [28]. λειτουργούν χαρακτηριστικό (ROC) καμπύλη του δέκτη και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της υπογραφής της προβλεψιμότητας. Οι αναλύσεις ήταν κυρίως πραγματοποιείται με τη χρήση R και SPSS έκδοση 18 (SPSS Inc, Chicago, Illinois).

Αποτελέσματα

Ανάπτυξη της πρόβλεψης μοντέλα που σχετίζονται με χημειοθεραπευτικά Response

Για τον εντοπισμό ενός γονιδίου υπογραφή έκφραση που προβλέπει ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία και έτσι να σας βοηθήσει να προσδιορίσετε το καταλληλότερο σχήμα για την εξατομικευμένη θεραπεία, ένα 349-γονίδιο μοντέλο πρόβλεψης και ένα 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων μοντέλο αναπτύχθηκαν από το σύνολο εκπαίδευσης με τη χρήση superpc συσκευασία Bioconductor (Εικ. 1) . Συγκεκριμένα, πρώτα θα υπολογίζεται η μονοπαραγοντική βαθμολογία παλινδρόμησης για κάθε χαρακτηριστικό (12042 γονίδια) σε σχέση με την έκβαση της θεραπείας του ασθενούς (CR ή PD). Στη συνέχεια πραγματοποιήσαμε μια 10 φορές διασταυρωμένης επικύρωσης για να βρούμε τον καλύτερο όριο και να σχηματίσουν μια μειωμένη μήτρα δεδομένων που αποτελείται μόνο από εκείνα τα χαρακτηριστικά του οποίου η βαθμολογία υπερβαίνει ένα όριο (στην περίπτωσή μας, το καλύτερο όριο είναι 1,26). Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε ανάλυση κύριων συνιστωσών για να μάθετε το πιο σημαντικό σύνολο γονιδίων για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Αποδεικνύεται η πρώτη κύρια συνιστώσα που περιέχει 349 χαρακτηριστικά είναι η καλύτερη (

σ

= 0,025). Προκειμένου να διατηρηθεί η ισχυρότερη δύναμη στην πρόβλεψη της απόκρισης, εμείς δεν κάνουμε τη συρρίκνωση. Τέλος, το πιο σημαντικό κύριο συστατικό σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να προβλέψει την έκβαση της θεραπείας. Ομοίως, στην περίπτωση των αναπτυσσόμενων de-συσχετίζονται μοντέλο, πρώτα θα τοποθετηθεί ένα γραμμικό μοντέλο σε βασικά κλινικά χαρακτηριστικά (ηλικία, τα στάδια, την κατάσταση debulking, και βαθμού) ως ανταγωνιστικές προγνωστικούς παράγοντες, και στη συνέχεια θα αντικατασταθούν αυτά τα χαρακτηριστικά από το υπολειπόμενο από αυτή την εφαρμογή. Στη διαδικασία οικοδόμησης μοντέλο superpc, αυτά τα χαρακτηριστικά «απο-συσχετιστεί» που χρησιμοποιείται για να εξετάσει ρητά προγνωστικοί παράγοντες οι οποίοι είναι ανεξάρτητοι από βασικά κλινικά χαρακτηριστικά. Εμείς επιλέξαμε το όριο 1.85 και η πρώτη κύρια συνιστώσα περιέχει 18 χαρακτηριστικά με p = 0,001. Από το μοντέλο 18-γονίδιο είναι ένα μικρό σύνολο γονιδίων, εμείς δεν κάνουμε τη συρρίκνωση, είτε.

Οι 322 υψηλού βαθμού ορώδες περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών χωρίστηκαν τυχαία στο σύνολο εκπαίδευσης (200 δείγματα) και το σύνολο δοκιμών (122 δείγματα). Το σύνολο εκπαίδευσης χρησιμοποιείται για την παραγωγή του μοντέλου πρόβλεψης και απο-συσχετιζόμενων μοντέλο που είναι ανεξάρτητη των βασικών κλινικά χαρακτηριστικά. Στη συνέχεια, αυτά τα δύο μοντέλα έχουν επικυρωθεί χρησιμοποιώντας το σετ δοκιμών. Στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε 3 σύνολα δεδομένων από τη βάση δεδομένων GEO για την επικύρωση γονίδια υπογραφή ευρήματά μας. Να διερευνήσει τις δυνατότητες βιοδείκτες στον ορό, συνδυάσαμε τα γονίδια υπογραφή σε αυτά τα δύο μοντέλα με γονίδια που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν στις τέσσερις προηγούμενες μελέτες και διερωτήθηκε αυτά τα γονίδια στην βάση δεδομένων του Δαβίδ. Εβδομήντα επτά γονίδια που κωδικοποιούν εκκριτικές πρωτεΐνες ταυτοποιήθηκαν (Πίνακας S3). Η προβλεψιμότητα αυτών των γονιδίων για χημειοθεραπευτική απόκριση στη συνέχεια εξετάστηκε μεμονωμένα χρησιμοποιώντας τα δεδομένα από όλα τα 322 δείγματα. Τέλος, πραγματοποιήσαμε μια λειτουργική ανάλυση αυτών των γονιδίων υπογραφή και πρότεινε κάποια φάρμακα που θα μπορούσαν να στοχεύουν τα γονίδια κόμβο στην ευρήματά μας.

Η

Όπως φαίνεται στο Σχ. 2, το 349-γονίδιο υπογραφή είχε AUC = 0,826 (

σ

& lt? 0.001) στο σύνολο εκπαίδευσης (Σχήμα 2Α.) Και AUC = 0,702 (

σ

= 0,022) στην σετ δοκιμών (Σχ. 2Β). Η 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων υπογραφή είχε AUC = 0,775 (

σ

& lt? 0.001) στο σύνολο εκπαίδευσης (Εικ. 2C) και την AUC = 0,614 (

σ

= 0,197) σε το σύνολο δοκιμών (Σχ. 2D). Στο μοντέλο 349-γονιδίου, 30 πιο σταθμισμένο γονίδια που παρατίθενται στον Πίνακα 3 (Θα καθοριστεί τα κορυφαία 30 γονίδια από το βαθμό της σημασίας βαθμολογία του κάθε γονιδίου στο Σχ. S6, το οποίο υπολογίζεται για κάθε γονίδιο ίση συσχέτιση της με την εποπτεύεται κύριο συστατικό πρόβλεψης. Βλέπε πίνακα S1 για πληροφορίες όλα τα γονίδια »σε αυτό το μοντέλο) και 18 γονίδια στο 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων μοντέλο ήταν που παρατίθενται στον πίνακα 4 (σημαντικό βαθμολογία του κάθε γονιδίου είναι εισηγμένη στο Σχ. S7).

καμπύλη (Α) ROC του μοντέλου πρόβλεψης 349-γονιδίου στο σύνολο εκπαίδευσης (200 δείγματα, AUC = 0.826?

p & lt?

0.001 (Β) καμπύλη ROC του μοντέλου πρόβλεψης 349-γονιδίου στο. το σύνολο δοκιμής (122 δείγματα, AUC = 0,702?

σ

= 0,022) καμπύλη του 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων προγνωστικό μοντέλο στο σύνολο εκπαίδευσης (200 δείγματα (C) ROC, AUC = 0,775?.

σ

& lt?. 0.001 (D) καμπύλη ROC του 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων προγνωστικό μοντέλο στο σύνολο δοκιμής (122 δείγματα, AUC = 0,614?

σ

= 0,197).

η

με βάση αυτά τα αποτελέσματα, το μοντέλο 349-γονίδιο είχε υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα τόσο στο σύνολο εκπαίδευσης και το σύνολο των δοκιμών. Η 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων μοντέλο είχε καλή ευαισθησία και ειδικότητα στο σύνολο εκπαίδευσης, αλλά σχετικά χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα στο σύνολο δοκιμών.

Λειτουργική Ανάλυση των γονιδίων Υπογραφή από τα δύο Μοντέλα πρόβλεψης

Για να κατανοήσουν τους βιολογικούς ρόλους των γονιδίων υπογραφής από το μοντέλο πρόβλεψης 349-γονιδίου και το 18-γονίδιο de-συσχετιζόμενων μοντέλο που εμπλέκονται στην χημειοαντίσταση, πραγματοποιήσαμε τρεις τύπους αναλύσεων. Πρώτον, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση του δικτύου αλληλεπίδρασης γονιδίων-γονίδιο για τον εντοπισμό γονιδίων κόμβο στο μοντέλο 349-γονίδιο χρησιμοποιώντας Mimi plugin στο Cytoscape (Εικ. 3). Με τον καθορισμό γονίδια πλήμνη ως γονίδια που αλληλεπιδρούν με τουλάχιστον τρεις άλλα γονίδια, πιστοποιήθηκαν δέκα γονίδια πλήμνη (Πίνακας 5), εκ των οποίων UBE2I (ουβικιτίνης σύζευξη ενζύμου E2I) [29], [30], CASP3 (Caspase 3, απόπτωση σχετίζονται πεπτιδάση κυστεΐνη) [31] και MAPK3 (Μιτογόνο-ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση 3) [32], [33] συνδέονται στενά με πλατίνα /paclitaxel με βάση χημειοθεραπευτικών απόκριση.

τα γονίδια που αλληλεπιδρούν με τουλάχιστον τρεις άλλες επελέγησαν γονίδια, μεταξύ των οποίων UBE2I, CASP3 και MAPK3 είναι σημαντικά μόρια που εμπλέκονται στην πρόοδο του καρκίνου των ωοθηκών ή χημειοαντίσταση. Λεπτομερείς πληροφορίες από αυτά τα δέκα γονίδια κόμβο παρατίθενται στον Πίνακα 4.

Η

Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι περισσότερες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση ρυθμίζεται από ανάντη παράγοντες ρυθμιστικές μεταγραφής και /ή τα γονίδια σήμανσης, μπορούμε στη συνέχεια έψαξε για Chea για μεταγραφικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τα 349 γονίδια. Είκοσι εννέα μεταγραφικών παραγόντων με στατιστική σημαντικότητα (

σ

& lt? 0,01) βρέθηκαν (Πίνακας S2). Βασισμένο σε διαφορετικούς τύπους αλληλεπίδρασης, κατασκευάσαμε ένα δίκτυο αλληλεπίδραση αυτών των παραγόντων μεταγραφής (Εικ. S5) .και εκτελείται ανάλυση εμπλουτισμού οδό χρησιμοποιώντας αυτούς τους παράγοντες. Βρήκαμε ότι έξι πορείες ήταν πιο σχετικές με οκτώ από τους παράγοντες μεταγραφής 29, συμπεριλαμβανομένης της οδού σηματοδότησης ΜΑΡΚ (

σ

= 0.0007), TGF-β σηματοδότηση μονοπατιού (

σ

= 0.001), των κυττάρων κύκλου (

σ

= 0,001), Wnt σηματοδοτικό μονοπάτι (

σ

= 0,003), εστιακό πρόσφυσης (

σ

= 0,007), και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων (

p

= 0.02). Αυτά τα μονοπάτια μπορεί να παίξουν σημαντικό ρόλο στην χημειοαντίσταση στον καρκίνο των ωοθηκών. Λεπτομερείς πληροφορίες από τους παράγοντες μεταγραφής παρατίθενται στον Πίνακα 6 και τον Πίνακα S2.

Η

Το δίκτυο αλληλεπίδραση γονιδίου-γονιδίου του μοντέλου 18-γονίδιο κατασκευάστηκε από C3NET σε Bioconductor (Εικ. S6a), στην οποία 17 γονίδια έχουν φυσικές αλληλεπιδράσεις με τα άλλα γονίδια. Για να αποκτήσετε μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα των 18 γονιδίων και την αλληλεπίδραση τους γείτονές τους, κατασκευάσαμε ένα δίκτυο χρησιμοποιώντας GNCpro (Εικ. S6B), στην οποία 11 από 18 γονίδια έχουν αλληλεπιδράσεις με τα άλλα γονίδια και ΠΑΠΠΑ, TNFSF11 και eSR2 είναι σημαντικά γονίδια κόμβο στο μοντέλο 18-γονιδίου. Όπως φαίνεται στο Σχ. S6B, TNFSF11 up-ρυθμίζει κρίσιμοι παράγοντες μεταγραφής, όπως JUN, SRC και ΑΚΤ1, eSR2 έχει φυσικές αλληλεπιδράσεις με SP1, ΑΚΤ1 και SRC, και ΠΑΠΠΑ τροποποιεί IGFBP4 [34] – [40].

Κυνήγι για τα πιθανά ορού βιοδείκτες για χημειοθεραπευτική Response

από βιοδεικτών του ορού είναι βολικά ανιχνευτεί στις κλινικές, επιδιώξαμε να δημιουργήσει ένα νέο τρόπο για τον εντοπισμό πιθανών βιοδεικτών του ορού για χημειοθεραπευτική ανταπόκριση από προφίλ γονιδιακής έκφρασης με τη στόχευση γονιδίων που κωδικοποιούν εκκριτικές πρωτεΐνες. Εμείς ενσωματωμένα γονίδια στο μοντέλο 349-γονίδιο και το μοντέλο 18-γονιδίου και εκείνα τα γονίδια από τις τέσσερις προηγούμενες μελέτες και αναζήτησαν γονίδια που κωδικοποιούν τις εκκριτικές πρωτεΐνες στη βάση δεδομένων DAVID (Εικ. 1). Ως αποτέλεσμα, 77 γονίδια ταυτοποιήθηκαν να κωδικοποιούν τις εκκριτικές πρωτεΐνες που θα μπορούσαν να εκκρίνεται εντός του ορού (Πίνακας S3). Στη συνέχεια εξετάστηκαν οι τιμές πρόβλεψης αυτών των γονιδίων ξεχωριστά για χημειοθεραπευτική απόκριση χρησιμοποιώντας την έκφραση 322 γονιδίων προφίλ δεδομένων και υπολογίζεται η τιμή AUC αυτών των γονιδίων (Πίνακας S4). Οι δέκα γονίδια με υψηλότερη AUC τιμές (Πίνακας 7) βρέθηκαν να έχουν την ικανότητα να διακρίνουν την ομάδα CR από την ομάδα PD (

ρ

& lt? 0,05), εκ των οποίων AFM έχει αναφερθεί ότι είναι ένας ανεξάρτητος ορού βιοδείκτη του CA125 για την πρόβλεψη της εξέλιξης του καρκίνου των ωοθηκών από τη συγκριτική ανάλυση πρωτεομική [41], [42].

η

Λειτουργική ανάλυση δυνητικών ορού Θεραπευτικές Biomarkers

για να διερευνήσουν περαιτέρω τους ρόλους των οι δέκα βιοδείκτες ορού σε χημειοθεραπευτική ανταπόκριση, κατασκευάσαμε ένα δίκτυο αλληλεπίδρασης γονιδίων /πρωτεϊνών χρησιμοποιώντας GNCpro. Όπως φαίνεται στο Σχ. 4Α, IL1RL1, PRG4, AFM, GIP και COMP φάνηκε να είναι κρίσιμη γονίδια πλήμνη δεδομένου ότι θα μπορούσε να αλληλεπιδράσει με τα γονίδια που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε χημειοαντίσταση. Για παράδειγμα, AFM φαίνεται να αλληλεπιδρά έμμεσα με MUC1, ESR1 και BRCA1 που είναι γνωστό ότι συνεισφέρουν στην αντίσταση στην πλατίνα /paclitaxel που βασίζεται θεραπεία (Εικ. 4Β).

(Α) γονίδια Hub και των γειτονικών γονίδια από τις δέκα κορυφαίες εκκριτική γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. (Β) AFM ήταν παράδειγμα για να δείξει πιθανούς μηχανισμούς από τις δέκα κορυφαίες εκκριτική γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες πιθανώς συμμετοχή σε χημειοαντίσταση.

Η

Περαιτέρω επικύρωση των γονιδίων στην υπογραφή μας, τα γονίδια κόμβο και τις δυνατότητες βιοδείκτες ορού

Θα αξιολογηθούν περαιτέρω γονίδια στην υπογραφή, γονίδια κόμβο μας και τις δυνατότητες βιοδεικτών του ορού σε 3 περισσότερους τρόπους. Πρώτον, χρησιμοποιούμε 3 διαφορετικά σύνολα δεδομένων (GSE15372, GSE28646 και GSE33482) από τη βάση δεδομένων NCBI GEO για την επικύρωση των δεδομένων μας. Αυτά τα 3 σύνολα δεδομένων είναι όλα τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης του στη χημειοθεραπεία καρκινικών κυτταρικών γραμμών ωοθηκών «Α2780 ανθεκτική» και γονική κυτταρική σειρά «A2870», τα οποία παράγονται από 3 διαφορετικές ομάδες. Υπάρχουν 5, 3 και 6 επαναλήψεις σε σύνολα δεδομένων GSE15372, GSE28646 και GSE33482, αντίστοιχα. Διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων σε αυτά τα 3 σετ δεδομένων υπολογίστηκαν και παρουσιάζονται στον Πίνακα S8. Χρησιμοποιούμε το διάγραμμα Venn για να δείξει την επικάλυψη μεταξύ των γονιδίων υπογραφή μας και αυτών διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων (Εικ. 5). Τα 133 γονίδια μοντέλου 349-γονίδιο, 9 γονίδια μοντέλου 18-γονίδιο, 7 από 13 γονιδίων hub και 5 του 10 δυνητικών βιολογικών δεικτών ορού επικαλύπτεται με διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων από τα 3 αυτά σύνολα δεδομένων (Σχ. 5Α, 5Β, 5C, και 5D, αντίστοιχα).

το διάγραμμα Venn δείχνει πόση γονιδίων στο μοντέλο 349-γονίδιο (Α), το μοντέλο (Β), τα γονίδια πλήμνη (C), και top 10 βιοδείκτες ορού (D 18-γονιδίου) επικαλύπτονται με 3 εξωτερικούς σύνολα δεδομένων GSE15372, GSE28646 και GSE33482.

η

Εν τω μεταξύ, ψάξαμε βάση δεδομένων ΚΤΕ για τα γονίδια που θα μπορούσαν να σχετίζονται με την ευαισθησία στην πλατίνα /φάρμακα πακλιταξέλη-based (Πίνακας S5), τότε η επικάλυψη μεταξύ υπογραφή μας γονιδίων και έψαξε αποτελέσματα επίσης παρουσιάζονται (Σχ. S4C). 30 μοντέλου 349-γονιδίου, 3 μοντέλου 18-γονιδίου και 4 από 13 γονίδια κόμβο επικαλύπτονται με αναζήτηση αποτελέσματα.

Επιπλέον, παρουσιάσαμε την επικάλυψη μεταξύ των γονιδίων υπογραφή μας και αυτών των γονιδίων υπογραφή από 4 λογοτεχνίες ( Εικ. S3 και S4B). Τα 16 γονίδια μοντέλου 349-γονιδίου, 0 γονίδια μοντέλου 18-γονιδίου, 1 από 13 γονίδια κόμβο, και 2 από 10 πιθανούς βιοδείκτες ορού επικαλύπτονται με το γονίδιο υπογραφές από 4 προηγούμενες δημοσιεύσεις (Πίνακας S9). Ωστόσο, όπως μπορούμε να δούμε από το Σχήμα S4D, γονίδια υπογραφή από τις λογοτεχνίες στον Πίνακα 2 φαίνεται επίσης μικρή επικάλυψη μεταξύ τους. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε σχετικά μικρό τους μέγεθος του δείγματος, διαφορετικά πρότυπα της επιλογής του δείγματος, ή διαφορετικές μεθόδους για την ανάπτυξη μοντέλων πρόβλεψης.

Η κατασκευή του δικτύου αλληλεπίδρασης γονιδίων-φαρμάκου και γονιδιακής στόχευσης πρόταση ναρκωτικών

Από τη στιγμή που ήδη έχεις βασικούς παράγοντες μεταγραφής και τα γονίδια κόμβο, θα μπορούσαμε να θέλουμε να γνωρίζουμε ποια φάρμακα θα μπορούσαν να στοχεύσουν αυτά τα γονίδια, προκειμένου να αντιστραφεί η αντίσταση σε πλατίνα /θεραπεία με πακλιταξέλη βάση. Με αναζήτηση στο Πρακτορείο και NCBI Pubmed βάση δεδομένων, αρκετά φάρμακα και ειδικοί αναστολείς βρέθηκαν να αλληλεπιδρούν με τους βασικούς παράγοντες μεταγραφής μας και τα γονίδια κόμβο. Με το συνδυασμό αυτών των αποτελεσμάτων, χτίζουμε ένα κλειδί μεταγραφή δίκτυο αλληλεπίδρασης του παράγοντα-φαρμάκου (Εικ. S7) και ένα δίκτυο κόμβο γονίδιο-χημική αλληλεπίδραση (Εικ. 6), η οποία όχι μόνο μας δείξει ποιες χημικές ουσίες μπορούν να αναστέλλουν αυτές βασικούς παράγοντες μεταγραφής και τα γονίδια κόμβο , αλλά και να μας πείτε πώς αυτά τα γονίδια θα μπορούσαν να αυξήσουν ή να μειώσουν την ευαισθησία των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Για παράδειγμα, θα μπορούσε να αυξήσει eSR2 ευαισθησία του ασθενούς σε σισπλατίνη, ετοποσίδη και ραλοξιφένη, ενώ Gefitinib θα μπορούσε να αυξήσει την έκφραση του eSR2. MAPK3 θα μπορούσε να μειώσει την ευαισθησία του ασθενούς σε δοξορουβικίνη, δακαρβαζίνη και οιστρογόνα, ενώ Gefitinib και Cisplatin θα μπορούσε να μειώσει την έκφραση των MAPK3, η οποία πρότεινε Gefitinib θα μπορούσε να είναι ένα καλό φάρμακο για την πλατίνα ασθενείς /πακλιταξέλη-ανθεκτικά.

Ο κόμβος γονίδιο- δίκτυο αλληλεπίδρασης φαρμάκων μας δείχνει πώς αυτά τα γονίδια και τα φάρμακα θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με το άλλο. Για παράδειγμα, eSR2 θα μπορούσε να αυξήσει την ευαισθησία του ασθενούς σε σισπλατίνη, ετοποσίδη και ραλοξιφαίνη, ενώ Gefitinib θα μπορούσε να αυξήσει την έκφραση των eSR2.

Η

Συζήτηση

Πρόβλεψη των χημειοθεραπευτικών απάντηση είναι πάντα ένα δύσκολο κλινικό έργο. Πολλές προσπάθειες έχουν διεξαχθεί για να βρείτε υπογραφές έκφραση γονιδίου να διακρίνει διαφορετικές ανταποκρίθηκαν χρησιμοποιώντας την τεχνολογία υψηλής απόδοσης. Ωστόσο, κανένα από αυτά τα γονίδιο υπογραφών χρησιμοποιείται τυπικά σε κλινικές. Πιθανοί λόγοι θα μπορούσαν να λείπουν κρίσιμης επιλογής του δείγματος ή μικρού μεγέθους του δείγματος. Η μελέτη μας και 4 προηγούμενες δημοσιεύσεις που παρατίθενται στον Πίνακα 2 έχουν ως στόχο όλα να ανακαλύψει γονίδιο υπογραφές για την πρόβλεψη με βάση την πλατίνα έκβαση της θεραπείας του καρκίνου των ωοθηκών ορώδους. Και υπάρχουν πολλά γονίδια που επικαλύπτονται μεταξύ των γονιδίων υπογραφή μας και αυτών των γονιδίων υπογραφή από τις προηγούμενες εκδόσεις. Ωστόσο, υπάρχουν αρκετές διαφορές ανάμεσα δική μας και αυτές οι 4 δημοσιεύσεις. .. Οι στατιστικές μέθοδοι για την ανάπτυξη μοντέλων που χρησιμοποιούμε (Dressman et al κυνηγετικό όπλο στοχαστική αναζήτηση [10], Ju et al χειροκίνητα, επιλέξτε πάνω διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων [11], Helleman et al BRB & amp?. SAM [8], και Jazaeri κ.ά. . BRB [6]), το μέγεθος του δείγματος, και πρότυπο επιλογής δεν είναι το ίδιο. το μέγεθος του μοντέλου μας (349-γονίδιο υπογραφής) είναι πιο κατάλληλη σε σχέση με Dressman et al. (1704 ανιχνευτές που αντιπροσωπεύουν 1388 γονίδια). Αν και Ju et al., Helleman et al. και Jazaeri et al έχουν μέγεθος μικρότερο μοντέλο (100, 68, και 85 αντίστοιχα), που είτε είχαν θέσει μικρή κατάρτισης ή απλώς χρησιμοποιείται κορυφή διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων ως προγνωστικοί παράγοντες.

Εν κατακλείδι, οι υπογραφές μας είναι νέα σε σχέση με το 4 προηγούμενες δημοσιεύσεις (Πίνακας 2) σε 4 σημεία: 1) Έχουμε ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος (322 έναντι 119, 96, 45 και 13), τα οποία είναι πιο καταπειστός στην ανάπτυξη προβλεπτικά μοντέλα. 2) Έχουμε μια καλύτερη επιλογή του δείγματος (μόνο με τη χρήση δειγμάτων CR και PD και εστιάζονται κυρίως στην πλατίνα /αντίσταση paclitaxel). 3) Για να μάθετε ποια γονίδια είναι πραγματικά σχετίζονται με τα αποτελέσματα της θεραπείας και να αποκλειστεί η πιθανή προκατάληψη των εν λόγω βασικών κλινικών χαρακτηριστικών, έχουμε αναπτύξει μια de-συσχετιζόμενων μοντέλο το οποίο ήταν μυθιστόρημα. 4) Εμείς που απασχολούνται ανάλυση εποπτευόμενων συστατικό για την ανάπτυξη 349-γονιδίου υπογραφή και 18-γονιδίου υπογραφή, το οποίο είναι διαφορετικό από εκείνο ακριβώς που χρησιμοποιούν υψηλότερα διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων (Ju et al.).

Για να διευκρινιστεί περαιτέρω η βιολογική συμβολή της εκείνα τα γονίδια υπογραφή για τα αποτελέσματα της θεραπείας, χτίσαμε τα ρυθμιστικά δίκτυα για τον εντοπισμό κρίσιμων γονιδίων πλήμνη και οδών σηματοδότησης διαφορικά παρόντες στις ομάδες CR και του Π.Δ. Μεταξύ των δέκα γονίδια κόμβο προσδιορίζονται στο μοντέλο 349-γονίδιο, UBE2I συσχετίζεται με την ιστολογική υποτύπων ΕΓΚ [43], CASP3 είναι το πιο σημαντικό δείκτη της απόπτωσης [44], και MAPK3 διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην εξέλιξη της EOC. Τα άλλα γονίδια (SMARCE1, disc1, CENTD2, RHOT1, ARHGAP6, ARHGEF9 και ARHGEF11) συμμετέχουν επίσης στην πρόοδο του καρκίνου ή χημειοαντίσταση [45] – [49]

Από το προφίλ της γονιδιακής έκφρασης είναι θορυβώδες και είναι δύσκολο. για να βρείτε τις σημαντικότερες οδούς, κάνοντας τον εμπλουτισμό της οδού άμεσα, έχουμε δημιουργήσει μια νέα στρατηγική για να λύσει αυτό το πρόβλημα. Η στρατηγική μας βασίζεται σε δύο πτυχές: 1) Οι περισσότερες αλλαγές γονιδιακή έκφραση ρυθμίζεται από παράγοντες μεταγραφής και 2) η δράση των παραγόντων μεταγραφής είναι σχετικά λιγότερο θορυβώδης. Με αυτή την προσέγγιση, βρήκαμε ότι τα γονίδια στο μοντέλο 349-γονίδιο ρυθμίζεται από 29 παράγοντες μεταγραφής που είναι εμπλουτισμένα στις έξι κρίσιμες οδούς, συμπεριλαμβανομένων των ΜΑΡΚ, ΤΟΡ βήτα, Wnt, του κυτταρικού κύκλου, Focal προσκόλληση, και μονοπατιών σηματοδότησης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Η ένωση αυτών των οδών με την απόκριση σε χημειοθεραπεία ή καρκίνο εξέλιξη έχει αναφερθεί σε προηγούμενες μελέτες [50] – [58]. Τα γονίδια κόμβο, μεταγραφικών παραγόντων και των κρίσιμων οδών σηματοδότησης που εντοπίστηκαν θα μπορούσε να είναι πιθανοί στόχοι για το σχεδιασμό φαρμάκων μετά από περαιτέρω επικύρωση.

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του ένα ιδανικό βιοδείκτη είναι εύκολο να ανιχνευθούν. έτσι έχουμε αναπτύξει μια νέα προσέγγιση για τη διαλογή χημειοθεραπευτικούς βιοδείκτες που θα μπορούσαν να ανιχνευθούν στον ορό. Βρήκαμε δέκα γονίδια που κωδικοποιούν εκκριτικές πρωτεΐνες που έχουν την ικανότητα να διαχωρίσει CR από PD και, συνεπώς, θα μπορούσε να είναι εν δυνάμει βιοδεικτών του ορού για την πρόβλεψη της απάντησης στον /αγωγή με πακλιταξέλη με βάση πλατίνας σε ΕΓΚ. AFM που προσδιορίστηκαν στη μελέτη αναφέρθηκε για να είναι ένα ανεξάρτητο διαγνωστικό δείκτη CA125 [42], η οποία υποστηρίζει εν μέρει τη στρατηγική και τα ευρήματά μας. Από CA125 είναι η συμβατική βιοδείκτη για την εξέλιξη του καρκίνου των ωοθηκών και χημειοθεραπευτικά απάντηση, η προσθήκη του AFM για να CA125 θα μπορούσε να βελτιώσει την προγνωστική δύναμη του ΕΓΚ.

Η κατασκευή του δικτύου αλληλεπίδρασης γονιδίων-φάρμακο μας έδωσε περισσότερες συμβουλές για το πώς να επιλέξετε τα σωστά φάρμακα για την εξατομικευμένη θεραπεία. Όπως φαίνεται στο τμήμα αποτελέσματα, Gefitinib θα μπορούσε να είναι ένα κατάλληλο φάρμακο για τη θεραπεία των ασθενών πλατίνας /paclitaxel ανθεκτικών μειώνοντας την έκφραση του MAPK3 και αυξάνοντας την έκφραση του eSR2.

Αν και τα ευρήματά μας είναι ενθαρρυντικές, εξακολουθούν να υπάρχουν ορισμένα ερωτήματα αναπάντητα. Για παράδειγμα, η πειραματική επικυρώσεις εξακολουθούν να χρειάζονται για να διερευνήσει τις συγκεκριμένες ρόλους αυτών των γονιδίων κόμβο, μεταγραφικών παραγόντων και οδών σηματοδότησης σε χημειοαντίσταση χρησιμοποιώντας κυτταρικές σειρές καρκίνου των ωοθηκών και των ζώων. Επιπλέον, θα πρέπει να δοκιμάσει περαιτέρω αυτές βιοδείκτες ορού χρησιμοποιώντας δείγματα ορού των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών.

Συνοπτικά, έχουμε αναπτύξει δύο μοντέλα πρόβλεψης που παράγουν γνώσεις σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς της χημειοαντίσταση. Με βάση τα μοντέλα, χτίσαμε μια ανοδική ρυθμιστική δίκτυο στο οποίο πολλά κρίσιμα μεταγραφικών παραγόντων και οδών σηματοδότησης μπορεί να διαδραματίσει κρίσιμο ρόλο στην χημειοαντίσταση στην EOC. Περαιτέρω, με την ενσωμάτωση με δημοσιευμένες διαπιστώσεις, βρήκαμε δέκα πιθανές βιοδεικτών του ορού που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην κλινική πρακτική. Επιπλέον, το δίκτυο αλληλεπίδρασης του γονιδίου-φαρμάκου κατασκευάστηκε, η οποία όχι μόνο μας δείχνει ποια φάρμακα μπορούν να αναστείλουν αυτά βασικούς παράγοντες μεταγραφής και τα γονίδια κόμβο, αλλά και να μας πείτε πώς αυτά τα γονίδια θα μπορούσαν να αυξήσουν ή να μειώσουν την ευαισθησία των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Αυτή είναι μια καλή αρχή για εμάς να επιλέξετε τα πιο κατάλληλα φάρμακα για την καλύτερη έκβαση της θεραπείας των ασθενών ανθεκτικά στην πλατίνα /χημειοθεραπεία με πακλιταξέλη βάση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Gene κατάλογο των 349-γονιδίου υπογραφή.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s001

(XLSX)

Πίνακας S2.

πιθανοί παράγοντες Μεταγραφική που ρυθμίζουν γονίδια στο 349-γονιδίου υπογραφή.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s002

(XLSX)

Πίνακα S3.

77 γονίδια που κωδικοποιούν εκκριτικές πρωτεΐνες που σχετίζονται με την πλατίνα /αγωγή με πακλιταξέλη-based (ολοκληρωμένα αποτελέσματα μας με 4 προηγούμενες μελέτες).

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s003

(XLSX)

Πίνακας S4.

Περιοχή Κάτω από την Καμπύλη γονιδίων που κωδικοποιούν εκκριτικές πρωτεΐνες.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s004

(XLSX)

Πίνακας S5.

γονίδια αλληλεπιδρούν με πλατίνα ή πακλιταξέλη αναζήτηση από τη βάση δεδομένων ΚΤΕ.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s005

(XLSX)

Πίνακας S6.

Σημασία-βαθμολογίες των 349 γονιδίων στο μοντέλο πρόβλεψης παλινδρόμησης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s006

(XLSX)

Πίνακας S7.

Σημασία-βαθμολογίες των 18 γονιδίων σε de-συσχετίζονται μοντέλο.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s007

(XLSX)

Πίνακας S8.

διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια σε GSE15372 & amp? GSE33482 & amp? GSE28646.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s008

(XLSX)

Πίνακας S9.

γονίδια Υπογραφή από 4 προηγούμενες δημοσιεύσεις οι οποίες παρατίθενται στον Πίνακα 2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0052745.s009

(XLSX)

Εικόνα S1.

Θερμότητας χάρτη της 349-γονιδίου υπογραφή κατά 322 ασθενείς. Αυτό το διάγραμμα δείχνει το χάρτη θερμότητας του 349-γονιδίου υπογραφή κατά 322 ασθενείς, στους οποίους σειρές αντιπροσωπεύουν διαφορετικά γονίδια σε 349- γονίδιο υπογραφή και στήλες αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς ασθενείς. Η μπλε γραμμή πάνω από το χάρτη θερμότητας αντιπροσωπεύει CR και πράσινη γραμμή αντιπροσωπεύει PD

doi:. 10.1371 /journal.pone.0052745.s010

(TIFF)

Εικόνα S2.

Θερμότητας χάρτη του 18-γονιδίου υπογραφή κατά 322 ασθενείς.