Αφηρημένο

Ιστορικό

Το ήπαρ είναι το πιο κοινό όργανο-στόχο στην μετάσταση του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Σύγχρονοι ηπατικές μεταστάσεις μπορούν να αναθέτουν χειρότερη πρόγνωση από metachronous μεταστάσεις, και γενετικές αλλοιώσεις και μια φλεγμονώδη απόκριση έχουν επίσης συσχετιστεί με κακή πρόγνωση σε περιπτώσεις ηπατικής μετάστασης που προκύπτουν από CRC. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση μεταξύ

KRAS

μεταλλάξεις και φλεγμονώδης κατάσταση σε CRC, ειδικά σε σχέση με ηπατικές μεταστάσεις.

Μέθοδοι

Η επίδραση της ενεργοποιημένης από μιτογόνο ενεργοποιημένης κινάσης πρωτεΐνης και ένα άλλο πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην φλεγμονή, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, σε ηπατικές μεταστάσεις εξετάστηκαν. Έχουμε ως στόχο να προσδιορίσει τον αντίκτυπο του rs7553007

CRP

-ειδικού πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) σε μετάσταση στο ήπαρ από την CRC-ειδική επιβίωση (CSS) των ασθενών μετά παχέος ήπατος metastasectomy.

Αποτελέσματα

Εμείς δεν βρήκε σημαντικές διαφορές στις κατανομές γονότυπου και συχνότητες αλληλόμορφων σε το

CRP

SNP rs7553007 μεταξύ των ασθενών CRC με μετάσταση στο ήπαρ και την ομάδα ελέγχου. ποσοστά CSS ήταν χαμηλά στην υποομάδα των ασθενών με σύγχρονη μετάσταση με την A-αλληλόμορφο (A /A και A /G) στο rs7553007 ή μεταλλαχθεί

KRAS

/

BRAF

σε δείγματα ήπατος μεταστατικού. Επιπλέον, η

CRP

SNP rs7553007 (αναλογία κινδύνου [HR] = 1.101? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] = 1,011 – 1,200?

P

= 0,027) και

KRAS /BRAF

μεταλλάξεις (HR = 2,377? 95% CI = 1,293 – 4,368?

P

= 0,005) παρέμεινε πρόβλεψης για το CSS ασθενών CRC με σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ σε πολυπαραγοντική ανάλυση

Συμπεράσματα.

Τόσο η

CRP

SNP rs7553007 και

KRAS /BRAF

μεταλλάξεις ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για τους ασθενείς CRC με σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ

Παράθεση:. Huang CJ , Teng HW, Chien CC, Lin JK, Yang SH (2013) προγνωστική σημασία της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης Πολυμορφισμός και

KRAS /BRAF

στη σύγχρονη ηπατικών μεταστάσεων από καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 8 (6): e65117. doi: 10.1371 /journal.pone.0065117

Επιμέλεια: Kjetil Tasken, Πανεπιστήμιο του Όσλο, Νορβηγία

Ελήφθη: 10 Δεκεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 22 Απριλίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 3 Ιούνη, 2013

Copyright: © 2013 Huang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τις επιχορηγήσεις (V98C1-152, V99C1-109 και V100C-170) από την Ταϊπέι Γενικού Νοσοκομείου Βετεράνων. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η μετάσταση αποτελείται από μια σύνθετη σειρά ενεργειών στις οποίες τα καρκινικά κύτταρα εγκαταλείψουν την αρχική θέση του όγκου και να μεταναστεύσουν σε μια μακρινή όργανο. Διαφορετικά σύνολα γονίδιο με αλλοιωμένη εκφράσεις μπορούν να καθορίσουν διαφορετικούς στόχους όργανο, μαζί με το μεταστατικό μικροπεριβάλλον [1]. Σε καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC), το ήπαρ είναι το πιο κοινό όργανο-στόχο της μετάστασης [2], [3]. Κλινικά, περίπου 25% των ασθενών εμφανίζουν CRC σύγχρονη ηπατικές μεταστάσεις κατά τη στιγμή της διάγνωσης, και άλλους ασθενείς με προχωρημένη νόσο αναπτύσσουν μεταστάσεις ήπατος εντός 3 έτη θεραπείας [3], [4]. Σύγχρονοι μεταστάσεις, ωστόσο, μπορεί να προσδώσει μια χειρότερη πρόγνωση από metachronous μεταστάσεις [4]. Πρόσφατα, η γενετική ετερογένεια βρέθηκαν να σχετίζονται με την εξέλιξη της ηπατικής μετάστασης [1], [5], και η πρόγνωση του ήπατος μεταστατικού CRC βρέθηκε επίσης να σχετίζεται με αυτές τις γενετικές αλλοιώσεις [6], [7].

Η ενεργοποίηση της μιτογόνου-ενεργοποιημένης πρωτεΐνης (ΜΑΡ) σηματοδοτικό μονοπάτι της κινάσης, ιδιαίτερα μέσω μεταλλάξεων του

ν-Ki-Ras2 Kirsten σαρκώματος αρουραίου ιικό ογκογονίδιο ομόλογο

(

KRAS

) και

v-Raf σαρκώματος ποντικού ογκογονίδιο ιού ομόλογο Β1

(

BRAF

), είναι ένα βασικό βήμα για την ανάπτυξη της CRC [8]. Η

BRAF

μετάλλαξη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός βιοδείκτη για τον ορθοκολικό ήπατος metastasectomy [6], και

KRAS

μεταλλάξεις που αποκτήθηκαν κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του μεταστατικού CRC έχουν επίσης επιπτώσεις για τη θεραπεία και την πρόγνωση [ ,,,0],9]. Αυτή η οδός σηματοδότηση εμπλέκεται επίσης σε φλεγμονώδεις διαδικασίες [10]. C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) είναι ένα συστατικό της φλεγμονώδους μονοπατιού που είναι δραματικά αυξημένα κατά τη διάρκεια φλεγμονωδών διεργασιών και είναι ένα χρήσιμο βιοδείκτη για την πρόγνωση των ασθενών με CRC [11], [12]. Η κλινική σημασία αυτής της πρωτεΐνης επίσης διερευνηθεί σε σχέση με ορισμένους πολυμορφισμούς του

CRP

γενετικό τόπο [13] – [15]. Αρκετές

CRP

πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) βρέθηκαν να σχετίζονται με τον κίνδυνο ανάπτυξης CRC και την επιβίωση των ασθενών με αυτή την κακοήθεια [16]. Ωστόσο, αν η CRP είναι απλώς ένας δείκτης της υποκείμενης φλεγμονής ή αιτιολογικά σχετίζεται με ηπατική μεταστατική CRC παραμένει αβέβαιη. Έτσι, οι μελέτες σχετικά με το ρόλο των ρυθμιστών που σχετίζονται με φλεγμονή σε CRC εισβολή και μετάσταση εξακολουθούν να χρειάζονται.

Εδώ, επικεντρώθηκε στο ρόλο του ενεργοποιημένου μονοπατιού της ΜΑΡ κινάσης και φλεγμονής που σχετίζονται με πρωτεΐνη CRP σε ηπατικές μεταστάσεις του ασθενείς CRC. Ο στόχος

CRP

SNP rs7553007 σε αυτούς τους μεταστατικούς ασθενείς αναλύθηκε λόγω της ισχυρής σύνδεσης του με τα επίπεδα CRP, η οποία προηγουμένως αναφερθεί σε στεφανιαία καρδιακή νόσο [15]. Έχουμε μελετήσει τη σημασία του τόσο ένα συγκεκριμένο SNP του

CRP

και μεταλλάξεις στο

KRAS

/

BRAF

σε μεταστάσεις στο ήπαρ σε σχέση με το CRC-ειδική επιβίωση (CSS) των ασθενών μετά από ορθοκολικό ήπατος metastasectomy.

Υλικά και Μέθοδοι

δείγματα και Κλινικά δεδομένα

από Ιανουάριος 2000 – Ιανουάριος 2010, 228 ασθενείς με ορθοκολικό ηπατικές μεταστάσεις (142 ασθενείς με σύγχρονη νόσου και 86 ασθενείς με νόσο metachronous) υποβλήθηκαν σε θεραπευτική πρόθεση ηπατική εκτομή σε Ταϊπέι Γενικού Νοσοκομείου Βετεράνων, Ταϊβάν. το στάδιο της νόσου αξιολογήθηκε σύμφωνα με την αμερικανική μεικτής επιτροπής για το σύστημα σταδιοποίησης του καρκίνου, έκτη έκδοση. Κλινικοπαθολογοανατομικών στάσης και κλινική πορεία προσδιορίστηκαν με την αναθεώρηση ηλεκτρονική βάση δεδομένων που περιέχει λεπτομερείς πληροφορίες. Μη-CRC DNA ελέγχει από δείγματα αίματος (από 79 άνδρες και 70 γυναίκες ασθενείς? Εύρος ηλικίας, 50-80 ετών) αποκτήθηκαν από την Ταϊβάν Κινέζων Χαν τηλέφωνα και Genome Τράπεζας. Το πρωτόκολλο της μελέτης εξετάστηκε και εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Θεσμικών Επανεξέταση της Ταϊπέι Γενικού Νοσοκομείου Βετεράνων. Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση για να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη. Οι κλινικές πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, του μεγέθους του μεταστατικού όγκου ήπατος, κόμβος μετάσταση όγκου (TNM) στάδιο, και τα δεδομένα κλινικής παρακολούθησης, καταγράφηκε προοπτικά (Πίνακας 1). Κοιλιακή αξονική τομογραφία ήταν ρουτίνα για να παρακολουθεί την παρουσία της μετάστασης. Εκτός από την προγραμματισμένη παρακολούθηση εξέταση εντός 6 μηνών, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν σε διαστήματα 3 μηνών έως 2 χρόνια, στη συνέχεια κάθε 6 μήνες για 5 χρόνια, και στη συνέχεια ετησίως.

Η

ιστού Genomic DNA Απόκτηση

Για τον προσδιορισμό του

CRP

SNP rs7553007, αρχειοθετούνται δείγματα DNA από προηγούμενη μελέτη μας από 228 ηπατικές μεταστάσεις δείγματα αποκτήθηκαν [6]. Όλα τα δείγματα ήπατος μεταστατικού αποκόπηκαν από έναν έμπειρο γαστρεντερικό παθολόγος του καρκίνου, και γονιδιωματικό ϋΝΑ εκχυλίστηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως [6]. Η συγκέντρωση και η καθαρότητα των εκχυλισμάτων επανεκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα NanoDrop φασματοφωτόμετρο (NanoDrop Technologies, DE, USA).

Αξιολόγηση του

CRP

SNP rs7553007 και

KRAS

και

BRAF

Μεταλλάξεις

Οι

CRP

SNP rs7553007 ανιχνεύθηκε χρησιμοποιώντας ένα TaqMan SNP Γονοτυπικές δοκιμασία (ID δοκιμασία: C_26627342_10) σε 7300 Real-Time PCR System (Applied Biosystems , USA), σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή [17]. Ωστόσο, αυτό δεν ήταν δυνατόν για μερικά δείγματα, και σε αυτές τις περιπτώσεις, ο SNP αξιολογήθηκε με αλληλούχιση χρησιμοποιώντας τους εκκινητές που παρατίθενται στον Πίνακα S1 και BigDye Terminator (έκδοση 3.1) κιτ αλληλούχισης κύκλου (Applied Biosystems) σε ένα σύστημα τριχοειδούς ηλεκτροφόρησης ΑΒΙ 3100 (Applied Biosystems). Η

KRAS

/

BRAF

ακολουθίες των 217 ήπατος δείγματα μεταστατικό ελήφθησαν από την προηγούμενη έκθεση, αλλά τα στοιχεία για τα άλλα 11 δείγματα που έλειπε (Πίνακας 1) [6].

Στατιστικές αναλύσεις

Οι αλληλόμορφο και τον γονότυπο συχνότητες των 228 ασθενών CRC και 149 άτομα ελέγχου συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square. Τα κλινικά και προγνωστικά στοιχεία των 228 ασθενών με ηπατικές μεταστάσεις ορθοκολικού αναλύθηκαν. Η ανάλυση των CSS μετράται από την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης για την ημερομηνία του θανάτου από CRC διεξήχθη χρησιμοποιώντας το τεστ επιβίωσης Kaplan-Meier και σημαντικότητα αξιολογήθηκε με τη χρήση της δοκιμασία log-rank. Cox παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η προγνωστική αξία της κατηγορίας κινδύνου στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Για το τελευταίο, ένα πίσω σταδιακή διαδικασία για την επιλογή των μεταβλητών που ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες. Μεταβλητές με ένα αντίστοιχο

P

αξία & gt? 0.2 απομακρύνθηκαν από το μοντέλο. Σημαντικότητας ορίστηκε στο

P

& lt?. 0.05 (SPSS για Windows, έκδοση 13.0)

Αποτελέσματα

Σχέση μεταξύ των

CRP

SNP rs7553007 και Survival Time σε CRC ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις

Ο ρυθμός CSS μετά παχέος ήπατος metastasectomy ήταν σημαντικά μικρότερη σε ασθενείς με σύγχρονη μετάσταση (n = 142) από ό, τι σε ασθενείς με metachronous μεταστάσεις (n = 86) (

P

= 0,018, δοκιμασία log-rank) (Σχήμα 1). Οι συχνότητες αλληλόμορφου και τον γονότυπο, σε rs7553007 δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ατόμων της ομάδας ελέγχου και τις ηπατικές μεταστάσεις δείγματα των ασθενών με τόσο σύγχρονη και metachronous μετάσταση (Πίνακας 2). Οι συχνότητες της Α-αλληλόμορφο ήταν 57,0% για τα 149 άτομα ελέγχου και 55,5% για τις μεταστατικές ασθενείς 228 ήπατος (53,2% για τους ασθενείς σύγχρονη μετάσταση και 59,3% για τους ασθενείς metachronous μετάσταση).

Ο ορθοκολικός καρκίνος ειδική επιβίωση είχε προβλεφθεί για ασθενείς με σύγχρονη (n = 142) και metachronous (n = 86) μετάσταση χρησιμοποιώντας το τεστ επιβίωσης Kaplan-Meier. Η δοκιμασία log-rank αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοστών επιβίωσης.

Η

Ανάμεσα στους 142 ασθενείς με σύγχρονη μετάσταση, στην υποομάδα των ασθενών με τον A-αλληλόμορφο (Α /Α και Α /G) στο rs7553007 σε δείγματα ήπατος μεταστατικού (n = 111) είχε ένα χαμηλότερο ποσοστό CSS από την υποομάδα των ασθενών χωρίς την Α-αλληλόμορφο (G /G) (n = 31) (Σχήμα 2Α). Είναι ενδιαφέρον, αυτή η σημαντική διαφορά σε CSS δεν σημειώθηκε για τους 86 ασθενείς με μετάσταση metachronous (Σχήμα 2Β).

Ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) -ειδικές επιβίωση είχε προβλεφθεί για ασθενείς με σύγχρονη (Α) και metachronous (Β) μεταστάσεων. Η δοκιμή επιβίωσης Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να αναλυθούν CRC-ειδική επιβίωση σε ασθενείς με σύγχρονη (n = 31 για το G /G? N = 111 για Α /Α ή Α /G) και metachronous (n = 14 για το G /G? n = 72 A /A ή /G) μεταστάσεις Α. Η δοκιμασία log-rank αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοστών επιβίωσης για τη σύγχρονη μεταστάσεις.

Η

Σχέση μεταξύ των

BRAF

και

KRAS

Μεταλλάξεις και Επιβίωση Ώρα CRC οι ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις

Έχουμε μελετήσει τις γενετικές αλλοιώσεις στα συλλέχθηκαν δείγματα ήπατος μεταστατικού. Δεδομένα σχετικά με μεταλλαγμένα

BRAF

και

KRAS

στο ήπαρ δείγματα μεταστατικό από 217 από τους ασθενείς μας (136 με σύγχρονη και 81 με metachronous ηπατικές μεταστάσεις) ήταν διαθέσιμα από προηγούμενη έκθεσή μας [6]. Το πιο σημαντικό εύρημα ήταν ότι οι ασθενείς με σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ που είχε ένα

BRAF

ή

KRAS

μετάλλαξη είχαν σημαντικά χαμηλότερη CSS από αυτούς με άγριου τύπου

BRAF

και

KRAS

(Εικόνα 3Α). Αντίθετα, η κατάστασης μεταλλάξεων του

BRAF

και

KRAS

δεν είχε σημαντική συσχέτιση με την πρόγνωση σε ασθενείς με metachronous μετάσταση στο ήπαρ (Σχήμα 3Β)

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC). – ειδική επιβίωση είχε προβλεφθεί για ασθενείς με σύγχρονη (Α) και metachronous (Β) μεταστάσεων. Η δοκιμασία επιβίωσης Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση CRC-ειδική επιβίωση σε ασθενείς με σύγχρονη (n = 75 για άγριου τύπου

KRAS

/

BRAF

? N = 61 για μεταλλάξεις) και metachronous (n = 50 για άγριου τύπου

KRAS

/

BRAF

? n = 31 για μεταλλάξεις) μεταστάσεις. Η δοκιμασία log-rank αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοστών επιβίωσης για τη σύγχρονη μεταστάσεις.

Η

Cox μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Αναλύσεις CSS σε CRC ασθενείς με σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ

μονοπαραγοντική Cox παλινδρόμησης ανάλυση (Πίνακας 3) αποκάλυψε ότι το

CRP

SNP rs7553007 γονότυπο (αναλογία κινδύνου [HR] = 1.092? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] = 1,008 – 1,183?

P

= 0.030) και

KRAS

ή

μεταλλάξεις BRAF

(HR = 2.174? 95% CI = 1,199 – 3,942?

P

= 0,011) συσχετίζονταν σημαντικά με CSS σε ασθενείς CRC με σύγχρονη ήπατος μετάσταση. Ωστόσο, κανένας από τους παράγοντες που αναφέρονται στον Πίνακα 3 ήταν προγνωστική της CSS σε ασθενείς με metachronous μετάσταση. Σημαντικές μεταβλητές στην μονοπαραγοντική ανάλυση περιελήφθησαν στην πολυμεταβλητή ανάλυση (Πίνακας 4), και ένα προς τα πίσω κατά στάδια επιλογής χρησιμοποιήθηκε για σημαντικές προγνωστικοί παράγοντες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η παρουσία της A-αλληλόμορφο στο

CRP

SNP rs7553007 (HR = 1.101? 95% CI = 1,011 – 1,200?

P

= 0,027) και

KRAS /μεταλλάξεις BRAF

(HR = 2,377? 95% CI = 1,293 – 4,368?

P

= 0.005) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες σε ασθενείς CRC με σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ

Η

Συζήτηση

Όπως ήταν αναμενόμενο, η πρόγνωση των ασθενών CRC με σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ ήταν γενικά χειρότερη από εκείνη των ασθενών με metachronous μετάσταση στο ήπαρ. Η σύγχρονη παρουσία των πρωτογενών ορθοκολικών όγκων και μετάσταση ήπατος μπορεί να δείχνουν μια κατάσταση περισσότερο διάχυτης νόσου και συνδέθηκε με βραχύτερη ελεύθερη νόσου επιβίωση από metachronous μετάσταση [18]. Ishizuka et al. περαιτέρω ανέφεραν ότι η συστηματική φλεγμονώδης απόκριση που ανακλάται από την προεγχειρητική CRP στον ορό συσχετίζεται με την έκβαση της νόσου σε αυτούς τους μεταστατικούς ασθενείς ήπαρ [19]. Έτσι υποθέτουμε ότι η σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ θα συσχετίζεται με ισχυρότερη συστηματική κατάσταση φλεγμονής.

Για τη βελτίωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας, η διαχείριση των ασθενών CRC με σύγχρονη ή metachronous ηπατικές μεταστάσεις εξατομικεύεται ανάλογα με τις ανάγκες του κάθε ασθενή [20]. Επομένως, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τους παράγοντες που επηρεάζουν το αποτέλεσμα μετά την εκτομή των μεταστάσεων στο ήπαρ [21].

και η

CRP

SNPs και τα επίπεδα της CRP έχουν ευρέως μελετηθεί σε στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) [ ,,,0],22], [23]. Ομοίως, η CRP έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με τον κίνδυνο ορθοκολικού νεοπλασία [16], [24]. Ωστόσο, τα ευρήματα όσον αφορά τη σχέση του

CRP

γενετικές παραλλαγές και τα επίπεδα της CRP με τον κίνδυνο της νόσου ήταν αντιφατικές σε πρόσφατες εκθέσεις [15], [23]. Elliott et al. Βρέθηκε ότι η παρουσία του Α-αλληλόμορφο σε

CRP

SNP rs7553007 συσχετίστηκε με χαμηλά επίπεδα CRP, αλλά όχι με τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου [15]. Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς με CRC σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ που φιλοξενούν το A-αλληλόμορφο είχαν σημαντικά κακή πρόγνωση. Αυτό το εύρημα είναι κάπως διαφορετική από την αναμενόμενη επίδραση της Α-αλληλόμορφο, με βάση τη μελέτη του Elliott et al. Αυτές οι αντικρουόμενες ευρήματα μπορεί να είναι το αποτέλεσμα των διαφορών τόσο στην εθνικότητα των ασθενών και τον τύπο της ασθένειας. Οι περισσότεροι από τους συμμετέχοντες στη μελέτη Elliott ήταν ευρωπαϊκό. Όπως παρατίθεται στον Πίνακα S2 (δεδομένα από τη βάση δεδομένων NCBI SNP: www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=7553007), το A-αλληλόμορφο είναι λιγότερο συχνή στα ευρωπαϊκά (33,6%) και πληθυσμούς της Αφρικής (19,9%) από ό, τι σε ασιατικούς πληθυσμούς (πάνω από 50%), καθώς και ορισμένους υποπληθυσμούς έχουν ακόμη υψηλότερες συχνότητες, συμπεριλαμβανομένου του πληθυσμού Κινέζων Χαν στο Πεκίνο (55,6%) και το ιαπωνικό πληθυσμό στο Τόκιο (73,3%). Τα διαφορετικά αποτελέσματα μπορεί επίσης να εξηγηθεί από τις πολύπλοκες φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Είτε CRP είναι απλώς ένας δείκτης της υποκείμενης φλεγμονής ή αιτιολογικά σχετίζεται με ηπατική μεταστατική CRC παραμένει αβέβαιη. Μια φλεγμονώδης αντίδραση που σχετίζεται με το

KRAS

/

BRAF

μεταλλάξεις έχει αναφερθεί σε πολλούς καρκίνους του ανθρώπου, συμπεριλαμβανομένων CRC [25] – [28]. Στο μονοπάτι της ΜΑΡ κινάσης,

KRAS

/

BRAF

μεταλλάξεις συμβαίνουν σε μια αμοιβαία αποκλειστική τρόπο [29] – [31]. Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.25042/full – bib4 # bib4

BRAF

μεταλλάξεις που σχετίζονται με την απουσία του περινεοπλασματικής λεμφοκυτταρικής φλεγμονής και κακή πρόγνωση [ ,,,0],28].

Σε συμφωνία με τα συμπεράσματα προηγούμενων μελετών, προτείνουμε ότι ορισμένες φλεγμονώδεις αντιδράσεις δημιουργούν ένα περιβάλλον που ευνοεί την ανάπτυξη του όγκου των κυττάρων, την εισβολή και διάδοση [32]. Έτσι, μια φλεγμονώδης αντίδραση που προκαλείται από ένα

KRAS

μετάλλαξη και ορισμένες

CRP

γονότυπους μπορεί να επιδεινώσει παχέος ηπατικές μεταστάσεις. Σε αυτή τη μελέτη, δείξαμε ότι η παρουσία του

CRP

SNP rs7553007 (Α-αλληλόμορφο) σε όγκους ήπατος μεταστατικού ήταν ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για κακή πρόγνωση σε ασθενείς με CRC σύγχρονη ηπατικές μεταστάσεις, αλλά όχι σε ασθενείς με metachronous ηπατικές μεταστάσεις. Η διαφορά επιβίωση μεταξύ των ασθενών με σύγχρονη και metachronous ηπατικές μεταστάσεις έχει επίσης αναφερθεί σε αρκετές άλλες μελέτες. [4], [33], [34].

Όπως συζητείται από Nordlinger et al., Περιεγχειρητική χημειοθεραπεία συν εκτομή ήπατος είχε δειχθεί ότι είναι καλύτερα από ό, τι μόνος εκτομή ήπατος [35]. Στη μελέτη μας, ούτε εισαγωγική ούτε επικουρική χημειοθεραπεία είχε επίδραση στην επιβίωση των ασθενών με σύγχρονη μετάσταση. Αυτό μπορεί να προκληθεί από τις ετερογενείς σχήματα χημειοθεραπεία συν στόχου που θεσπίζεται για τους ασθενείς μας. Μόνο οι ασθενείς με metachronous μετάσταση είχαν σημαντικά οφέλη επιβίωσης που λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία. Υπογραμμίζει όχι μόνο την προφανή οφέλη της χημειοθεραπείας για metachronous ομάδα, αλλά και τις διαφορετικές φύσεις μεταξύ αυτών των δύο ομάδων.

Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει τη σύνδεση μεταξύ του συγκεκριμένου

CRP

SNP rs7553007 και την πρόγνωση της CRC. CRP είναι ένα συστατικό της φλεγμονώδους μονοπατιού που είναι δραματικά αυξημένα κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, και με υψηλό επίπεδο CRP έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με κακή επιβίωση [11], [36]. Παρά το γεγονός ότι δεν είχαμε στοιχεία για τα επίπεδα της CRP για τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη αυτή, η

CRP

SNP rs7553007 ήταν κλινικής σημασίας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του γονότυπου, οι αναλογίες της A-αλληλόμορφο του

CRP

SNP rs7553007 είναι παρόμοια σε θέματα ελέγχου και ασθενείς CRC με μετάσταση στο ήπαρ, όπως συμβαίνει σε άλλες ασιατικές σειρά [15].

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τόσο η παρουσία της A-αλληλόμορφο του

CRP

SNP rs7553007 και

KRAS

/

BRAF

μεταλλάξεις είναι σημαντικές προγνωστικούς παράγοντες για τους ασθενείς CRC με σύγχρονη μετάσταση στο ήπαρ. Η φύση των φλεγμονωδών αντιδράσεων που επηρεάζονται από το

CRP

SNP και ειδικά

KRAS

/

BRAF

μεταλλάξεις θα πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακας S1.

Primer ακολουθίες για τον προσδιορισμό της CRP SNP rs7553007

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065117.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

αλληλόμορφων συχνότητες της CRP SNP rs7553007 σε διαφορετικό πληθυσμό

doi:. 10.1371 /journal.pone.0065117.s002

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσω τον Δρ Άννα Fen-Yau Li για την εξαιρετική υποστήριξή της στην παθολογία. Οι συγγραφείς επίσης να ευχαριστήσω το Ινστιτούτο Βιοϊατρικών Επιστημών, Εθνικό Κλινική πυρήνα, και το Εθνικό Κέντρο Γονοτυπικές, Academia Sinica για την παροχή μη-CRC DNA ελέγχου από την κινεζική κυττάρων Ταϊβάν Χαν και Γονιδιώματος Τράπεζας.