Αφηρημένο

Στόχος

Για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της bevacizumab στη ρύθμιση θεραπεία του καρκίνου επικουρική κατά διαφορετικό υποσύνολο των ασθενών

Μέθοδοι & amp.? Σχεδιασμός /Αποτελέσματα

PubMed, EMBASE, Cochrane και Κλινικής βάσεις δεδομένων trials.gov αναζητήθηκαν για τη γλώσσα μελέτες αγγλικά τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν μπεβασιζουμάμπη και επικουρική θεραπεία με επικουρική θεραπεία μόνη που δημοσιεύθηκε από τον Ιανουάριο του 1966 με 7

ου της Μαΐου 2014. Η εξέλιξη επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η συνολική επιβίωση, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, την ασφάλεια και την ποιότητα της ζωής αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τυχαίου ή ορισμένου αποτελέσματα μοντέλα σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA. Έχουμε λάβει τα δεδομένα από 44 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (30.828 ασθενείς). Συνδυάζοντας bevacizumab με διαφορετικές επικουρική θεραπεία οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (log αναλογία κινδύνου, 0,87? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 0,84 – 0,89), η συνολική επιβίωση (log αναλογία κινδύνου, 0,96? 95% CI, 0,94 έως 0,98 ) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (σχετικός κίνδυνος, 1,46? 95% CI: 1,33 – 1,59) σε σύγκριση με επικουρική θεραπεία μόνη της σε όλους τους τύπους όγκου που μελετήθηκαν. Σε αναλύσεις υποομάδων, δεν υπήρχαν αλληλεπιδράσεις της bevacizumab με χαρακτηριστικά αναφοράς στην ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση και τη συνολική επιβίωση, ενώ το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν επηρεασμένος από τον τύπο του όγκου και bevacizumab δόσης (p-value: 0,02). Αν και bevacizumab χρήση προέκυψαν πρόσθετοι αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, εκτός από την αναιμία και την κούραση, δεν συνδέεται με μια σημαντική μείωση της ποιότητας ζωής. Υπήρχε μια τάση προς έναν υψηλότερο κίνδυνο διάφορες παρενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab υψηλής δόσης σε σύγκριση με την χαμηλή δόση, π.χ. Όλα τα πρωτεϊνουρία Βαθμός (9,24? 95% CI: 6,60 – 12,94 έναντι 2,64? 95% CI: 1,29 – 5,40)

Συμπεράσματα

Συνδυασμός bevacizumab με διαφορετικές επικουρικές θεραπείες, προσφέρει ένα πλεονέκτημα επιβίωσης απέναντι. όλες οι μεγάλες υποομάδες των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της από τον τύπο του όγκου, τον τύπο της επικουρικής θεραπείας, και η διάρκεια και η δόση της bevacizumab θεραπείας. Αν και bevacizumab συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, όπως η υπέρταση και η αιμορραγία, αναιμία και κόπωση βελτιώθηκαν με την προσθήκη του bevacizumab

Παράθεση:. Ahmadizar F, από ξηρά-Moret NC, de Boer Α, Λιου G, Maitland-van der Zee AH (2015) η αποτελεσματικότητα και η αξιολόγηση της ασφάλειας της προσθήκη Bevacizumab σε Επικουρική θεραπεία Αντιπρόσωποι σε ασθενείς με καρκίνο: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. PLoS ONE 10 (9): e0136324. doi: 10.1371 /journal.pone.0136324

Επιμέλεια: Amir Abdollahi, Γερμανικά Αντικαρκινικό Κέντρο Ερευνών (DKFZ), Γερμανία

Ελήφθη: 8 του Απρίλη του 2015? Αποδεκτές: δεύτερης Αυγούστου του 2015? Δημοσιεύθηκε: δεύτερης Σεπτεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Ahmadizar et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

Bevacizumab (BV), ένα εξανθρωπισμένο ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), εγκρίθηκε από την Υπηρεσία τροφίμων και φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) στην αγορά βάσει της αποτελεσματικότητάς του σε μεταστατικό καρκίνους. Η bevacizumab συνδέεται ειδικά με το VEGF-A πρωτεΐνη, αναστέλλοντας έτσι τη διαδικασία της αγγειογένεσης.

Πολλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) και διάφορες μετα-αναλύσεις για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της Βν σε διαφορετικούς τύπους όγκων έχουν δημοσιευθεί. Από αυτές τις μελέτες, ενώ BV προστίθεται στη χημειοθεραπεία βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS), δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στην ποιότητα ζωής (ΠΖ), αλλά υπήρχαν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων φαρμάκου (ADRs). Υπήρχε διαμάχη σχετικά με τις σχέσεις δόσης-επίδρασης των BV και ADRs: ενώ ορισμένες μελέτες διαπίστωσαν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, π.χ. όλα βαθμού υπέρταση (RR: 7,5, 95% CI: 4,2 έως 13,4 εναντίον RR: 3,0, 95% CI: 02.02 – 04.02), και υψηλής ποιότητας αιμορραγία (RR: 3,02, 95% CI: 1,85 – 4,95 έναντι RR δεν 0,95 έως 1,7) [1,2] για την υψηλή δόση BV σε σύγκριση με χαμηλή δόση, ενώ μια πρόσφατη ασφαλείας μετα-ανάλυση 13 μελετών ετερογενείς έκανε [3]:: 1.27,95% CI. Ωστόσο, ο προσδιορισμός της οποίας οποιασδήποτε ωφελήθηκαν περισσότερο ή λιγότερο από BV δεν έχει μελετηθεί εκτεταμένα. Ως εκ τούτου, και επειδή υπήρξαν νέες τυχαιοποιημένες μελέτες που δημοσιεύθηκαν μετά την τελευταία δημοσιευθείσα μετα-ανάλυση [4], πραγματοποιήσαμε μια μεγάλη μετα-ανάλυση για να εξετάσει προγνωστικοί παράγοντες για BV αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια με την εκτέλεση μιας σειράς υποομάδα, μετα-παλινδρόμησης και αναλύσεις ευαισθησίας . Επιπλέον, θα αξιολογούνται συστηματικά ετερογένεια και η μεροληψία δημοσίευσης.

Μέθοδοι

Πηγή δεδομένων

Όλες οι δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της BV σε διάφορους τύπους όγκων συλλέχθηκαν με τη διεξαγωγή μια βιβλιογραφική έρευνα χρησιμοποιώντας PubMed, EMBASE, Cochrane και Κλινικής βάση δεδομένων trials.gov με τις λέξεις-κλειδιά που φαίνεται στον πίνακα S1 (Βλέπε προσάρτημα). Επιπλέον, ψάξαμε περιλήψεις και εικονικές παρουσιάσεις σύσκεψη από ιστοσελίδες της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), της Ευρωπαϊκής Εταιρείας για την Ιατρική Ογκολογία (ESMO), Ομοσπονδία των ευρωπαϊκών κοινωνιών Καρκίνου (FECS) και Σαν Αντόνιο τον Καρκίνο του Μαστού Συμπόσιο (SABCS) για τον εντοπισμό σχετικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Περισσότερες πληροφορίες ανακτήθηκε μέσω ενός χειροκίνητη αναζήτηση των αναφορών από τις πρόσφατες μετα-αναλύσεις και τις σχετικές δημοσιευμένες μελέτες.

Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Όλα φάση 2 ή 3 τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη μας, αν δεν υπήρχε μια άμεση σύγκριση μεταξύ BV σε συνδυασμό με επικουρική θεραπεία και επικουρική θεραπεία μόνη διαθέσιμη (πειραματική βραχίονα: BV συν παράγοντα (ες) επικουρική θεραπεία? βραχίονα ελέγχου: επικουρική θεραπεία με ή χωρίς εικονικό φάρμακο) σε ασθενείς με μεταστατικούς καρκίνους. ελήφθησαν υπόψη μόνο τις δημοσιεύσεις στην αγγλική γλώσσα και από τον Ιανουάριο 1966 έως 7

ης Μαΐου 2014. Δοκιμές σε παιδιατρικούς πληθυσμούς και δοκιμές όπου BV χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της εκφύλισης της ωχράς αμφιβληστροειδοπάθεια και οι όγκοι του εγκεφάλου εξαιρέθηκαν από αυτή τη μετα-ανάλυση λόγω των διαφορετικών μετρήσεων αποτέλεσμα. Δύο ερευνητές (FA και ADB) εφαρμόζεται αυτοτελώς τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού για να επιλέξετε τις σχετικές δοκιμές.

εξόρυξης δεδομένων και κλινικών τελικών σημείων

Εξαγωγή δεδομένων διεξήχθη σε συμφωνία με τις Προϊόντα Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) καθοδήγηση (S1 PRISMA Checklist) [5]. Τα κλινικά τελικά σημεία που χρησιμοποιούνται για τη μελέτη αυτή ήταν το PFS, ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαία ανάθεση για πρώτη φορά αναφέρθηκε εξέλιξης ή από όλες τις αιτίες θνησιμότητας στην απουσία τεκμηριωθεί προηγουμένως εξέλιξης του όγκου, OS, ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαία ανάθεση στο θάνατο που μπορεί να είναι από οποιαδήποτε αιτία, λογοκρισία ασθενείς που είχαν στη ζωή κατά την ημερομηνία τελευταίας επίσκεψης, το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR), που ορίζεται ως το άθροισμα των ποσοστών μερικής και πλήρης ανταπόκριση (σύμφωνα με τα Κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους) [6], ADRs βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με το Common Toxicity Criteria έκδοση 3 (https://ctep.cancer.gov) και QOL αξιολογήθηκαν κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

αναλογίες κινδύνου (HR) για την PFS και OS , διάμεση PFS (mPFS) και διάμεση OS (MOS), ο αριθμός των ασθενών με ORR και ο αριθμός των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου (ADRs) έχουν εξαχθεί από τις εφημερίδες. Επιπλέον, ο πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, η δίκη χαρακτηριστικών σχεδιασμού (φάση της μελέτης, τα μέτρα έκβασης, τον τύπο του όγκου, το καθεστώς θεραπείας για κάθε βραχίονα, η δόση της θεραπείας, διάμεσο χρόνο παρακολούθησης, διάμεση διάρκεια BV θεραπείας και χρονικά σημεία της απάντησης εκτίμηση), τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (διάμεση ηλικία και τον αριθμό των ασθενών που αξιολογήθηκαν για αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε κάθε βραχίονα) εκχυλίστηκαν. Σε περίπτωση που λείπουν στοιχεία για HR ως εκτίμηση σημείου σε μελέτες, οι συγγραφείς ήρθαν σε επαφή μέσω e-mail για να παρέχει τις απαραίτητες πληροφορίες.

Κίνδυνος

αξιολόγησης προκατάληψη

Η αξιολόγηση της ποιότητας των εκδόσεων περιλαμβάνονται διεξήχθη ανεξάρτητα από τρεις ερευνητές χρησιμοποιώντας το εργαλείο της συνεργασίας της Cochrane (https://handbook.cochrane.org/chapter_8/8_assessing_risk_of_bias_in_included_studies.htm). Αυτό σημαίνει ότι οι δοκιμές βαθμολογία για τομείς της τυχαίας παραγωγής ακολουθιών, απόκρυψη της κατανομής, τύφλωση των συμμετεχόντων και του προσωπικού, τύφλωση των πρωτογενών αποτελεσμάτων (PFS, OS, ORR) αξιολόγηση, τύφλωση των δευτερογενών αποτελεσμάτων (ασφάλεια και ποιότητα ζωής) αξιολόγηση, ελλιπής PFS, δεδομένων OS και ORR, ελλιπή δεδομένα για την ασφάλεια, την επιλεκτική αναφορά και άλλες προκαταλήψεις. Σε περίπτωση οποιασδήποτε διαφωνίας μεταξύ ανακριτές να βαθμολογήσετε επετεύχθη η ποιότητα της κάθε δοκιμής συναίνεση. Όταν η πληροφόρηση ήταν ανεπαρκής για να επιτρέψει την αξιολόγηση της ποιότητας που βαθμολογήθηκε ως ασαφές (αβέβαιο κίνδυνο μεροληψίας).

Δεδομένα ανάλυσης

Συνολικά συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις, μαζί με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI ) της PFS, OS, ORR και των αποτελεσμάτων της ασφάλειας ελήφθησαν χρησιμοποιώντας είτε ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων ή σε περίπτωση ετερογένεια, ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων. Σχετικούς κινδύνους (ΕΑ) και 95% ΠΙ υπολογίστηκαν για την αξιολόγηση της ORR και την ασφάλεια της BV σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Αναλύσεις υποομάδων για τον προσδιορισμό των συνολικών επιπτώσεων των χαρακτηριστικών του ασθενούς και της δίκης για την αποτελεσματικότητα BV πραγματοποιήθηκαν για τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: διαφορετικούς τύπους όγκων, δόση BV (υψηλή δόση (5 mg /kg εβδομαδιαίως) και χαμηλή δόση (2,5 mg /kg εβδομαδιαίως) ), τα είδη των επικουρικές θεραπείες (πλατίνα (σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, ή οξαλιπλατίνη) και ταξάνες (πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη) έναντι μη-πλατίνα (μη-πλατίνα και nontaxane-based)), η ηλικία των συμμετεχόντων (50-55, 56-60, 61-66, & gt? 66 ετών), διάμεση διάρκεια παρακολούθησης (6-12, 13-24, 25-36, & gt? 37 μηνών), διάμεση διάρκεια της θεραπείας BV (& lt? 12, 12-24, 25-36, & gt? 37 εβδομάδων) και το χρονοδιάγραμμα της αξιολόγησης απόκρισης (6, 8-12, 24 εβδομάδες). Αυτές οι αναλύσεις υποομάδων πραγματοποιήθηκαν για όλες τις δοκιμές συνδυάστηκαν, ορθοκολικό καρκίνο, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και ασθενείς με καρκίνο του μαστού ξεχωριστά. Το χρονικό διάστημα μεταξύ MOS και mPFS μετρήθηκε ως μετα επιβίωση εξέλιξης (SPP) σε διάφορους τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου, NSCLC, καρκίνο του μαστού και καρκίνο των ωοθηκών. Η επικύρωση της PFS ως υποκατάστατο τελικό σημείο για το OS σε όλες τις συνδυασμένες μελέτες εξετάστηκε χρησιμοποιώντας βαθμό συσχέτισης του Spearman του. Γραμμικότητα μεταξύ των HRs καταγραφής των PFS και OS εκτιμήθηκε επίσης σε ένα γραμμικό μοντέλο παλινδρόμησης. Η συσχέτιση μεταξύ PFS και OS μελετήθηκε περαιτέρω σε αναλύσεις υποομάδων σε διαφορετικούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου, NSCLC και του καρκίνου του μαστού. προκατάληψη Δημοσίευση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας οικόπεδα χοάνη και η δοκιμή Egger εφαρμόστηκε για τη μέτρηση κάθε ασυμμετρία. Ετερογένεια των μελετών ελέγχθηκε από το I

2 μέτρο της ασυνέπειας με το 25% που αντιστοιχεί σε χαμηλή ετερογένεια, 50% έως μέτρια και το 75% σε υψηλά επίπεδα. Αν υπήρχε ετερογένεια, μία από τις ακόλουθες τεχνικές χρησιμοποιήθηκαν για να τους εξηγήσει: τυχαία εφέ μοντέλα για την μετα-ανάλυση, αναλύσεις υποομάδων, ή αναλύσεις μετα-παλινδρόμησης. αναλύσεις μετα-παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκαν επίσης για τη δόση BV, η μέση ηλικία των συμμετεχόντων, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας BV. Για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ BV δόσεων και τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών πραγματοποιήθηκε η ανάλυση μίας υποομάδας. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας εφαρμόστηκε παραλείποντας μία μελέτη σε κάθε στροφή και διερεύνησαν την επίδραση μιας μελέτης για τη συνολική εκτίμηση μετα-ανάλυση [7], όταν χρειάζεται. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA 10 /SE (StataCorp 2007. Stata Statistical Software:. Αφήστε 10. College Station, TX: StataCorp LP).

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

το σχήμα 1 δείχνει ένα διάγραμμα ροής για τη διαδικασία επιλογής των δοκιμών. βιβλιογραφική έρευνα μας έδωσε 1.465 δημοσιεύσει άρθρα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα BV και μετά την εφαρμογή των κριτηρίων ένταξης και αποκλεισμού επιλέχθηκαν συνολικά 44 τυχαιοποιημένες μελέτες [8-11,11-19,19-28,29-51] για τις μετα-αναλύσεις ( Σχήμα 1)

Η

χαρακτηριστικά Μελέτη

τα χαρακτηριστικά των δοκιμών που περιλαμβάνονται συνοψίζονται στον πίνακα 1. Ένα σύνολο 30.828 ασθενών (BV, n = 16.266?. ελέγχου, n = 14562 ) από 44 τυχαιοποιημένες μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Υποκείμενες κακοήθειες συμπεριλήφθηκαν καρκίνο του παχέος εντέρου (13 μελέτες), ο καρκίνος του μαστού (10 μελέτες), NSCLC (7 μελέτες), τον καρκίνο των ωοθηκών (4 μελέτες), καρκίνο νεφρικών κυττάρων (2 μελέτες), καρκίνο του παγκρέατος (2 μελέτες), γαστρικό καρκίνο (1 μελέτης), ο καρκίνος του μελανώματος (1 μελέτη), ο καρκίνος του προστάτη (1 μελέτη), μεσοθηλίωμα του καρκίνου (1 μελέτη), ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας (1 μελέτη) και οζώδες λέμφωμα (1 μελέτη). Πέντε δοκιμές αξιολογήθηκε BV σε διαφορετικούς βραχίονες, είτε διαφορετικές δόσεις BV [14,26,27,35] ή ο συνδυασμός της με διαφορετικούς παράγοντες επικουρική θεραπεία [34] με μια ομάδα ελέγχου. Τα μεγέθη των δειγμάτων κυμαίνονταν από 23 έως 2.867 ασθενείς, με 24 μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 500 ασθενών το καθένα. Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε τον έλεγχο ή την ομάδα BV. Έντεκα (25%) δοκιμές ήταν φάσης ΙΙ και 33 (75%) ήταν μελέτες φάσης ΙΙΙ. θεραπευτικά σχήματα Trial ποικίλει ανάλογα με τον τύπο του όγκου και η δόση BV κυμαίνονταν από 2,5 έως 5 mg /kg εβδομαδιαίως. Η διάμεση ηλικία των ασθενών σε όλες τις δοκιμές σε συνδυασμό ήταν σχεδόν 59 χρόνια σε δύο ομάδες. Όλες οι μελέτες που προσλαμβάνονται, τόσο άνδρες όσο και γυναίκες συμμετέχοντες (εκτός δοκιμές για μεταστατικό καρκίνο του μαστού, τον καρκίνο των ωοθηκών, του προστάτη και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας), ωστόσο τα αποτελέσματα δεν έχουν αναφερθεί στρωματοποιημένη ανά φύλο.

Η

Κίνδυνος αξιολόγηση μεροληψία σε όλες τις δοκιμές σε συνδυασμό

ακολουθίες κατανομής τυχαιοποιημένης θεραπείας παρήχθησαν σε 44 τυχαιοποιημένες μελέτες. Δεκατέσσερις δοκιμές διπλό τύφλωσε με το εικονικό φάρμακο και δραστική θεραπεία ελέγχους, 3 μελέτες είχαν εικονικό φάρμακο και ενεργά στοιχεία ελέγχου επεξεργασίας και το υπόλοιπο των δοκιμών είχαν ενεργό ελέγχους θεραπεία. S2 πίνακας παρουσιάζει τον κίνδυνο των αποφάσεων προκατάληψη για τις 44 τυχαιοποιημένες μελέτες. Σύμφωνα με τις μεθοδολογικές την εκτίμησή μας, τα αποτελέσματα έδειξαν χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας στις περισσότερες περιοχές, εκτός από τα εκτυφλωτικά σε όλα τα αποτελέσματα? Ως εκ τούτου, η συνολική ποιότητα όλων των συνδυασμένων μελετών ήταν αποδεκτή.

αναλύσεις αποτελεσματικότητας σε όλες τις δοκιμές σε συνδυασμό

Η μετα-ανάλυση PFS βασίστηκε σε 38 τυχαιοποιημένες μελέτες (Πίνακας 2). Συνδυάζοντας BV με διαφορετικές επικουρική θεραπεία οδήγησε σε μείωση 13% του κινδύνου των γεγονότων PFS (log HR, 0,87? 95% CI, 0,84-0,89? I

2: 72,4%, τυχαίων δράσεων μοντέλο) (Σχήμα 2) με υψηλή ετερογένεια που δόθηκε στη καρκίνο του παχέος εντέρου (Ι

2: 82,3%) και του καρκίνου των ωοθηκών (Ι

2: 92,8%) δοκιμές. PFS στατιστικώς σημαντικά βελτιωμένη σε ασθενείς για όλους τους τύπους των όγκων με εξαίρεση τους ασθενείς με μελάνωμα, το μεσοθηλίωμα και του τραχήλου της μήτρας. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των κορμών ώρας PFS μεταξύ των διαφόρων τύπων όγκων.

Η

Η μετα-ανάλυση των OS βασίστηκε σε 34 τυχαιοποιημένες μελέτες. Προσθέτοντας BV προκάλεσε μια μείωση του κινδύνου 4% των εκδηλώσεων OS σε σύγκριση με σχήματα χωρίς BV (log HR, 0,96? 95% CI, 0,94 – 0,98? I

2: 22,2%, σταθερού επιπτώσεις μοντέλο) (Σχήμα 3). Κατά τη διερεύνηση από τον τύπο του όγκου, OS βελτιώθηκε σημαντικά μόνο σε καρκίνο του παχέος εντέρου, NSCLC, καρκίνο του νεφρού και του καρκίνου μελανώματος. Και πάλι τα αποτελέσματα δεν έδειξαν σημαντική διαφορά μεταξύ των κορμών ώρας OS σε διαφορετικούς τύπους όγκων.

Η

Η μετα-αναλύθηκαν RR του ORR που συνδέεται με την προσθήκη της BV να επικουρική θεραπεία σε 24 μελέτες ήταν 1,46 (95 % CI: 1,33 – 1,59? I

2: 71,3%, τυχαίων δράσεων μοντέλο) (Σχήμα 4). Υψηλή ετερογένεια παρατηρήθηκε στο ορθοκολικό καρκίνο (Ι

2: 84,2%) δοκιμές. Το ORR ήταν στατιστικώς σημαντικά βελτιωμένη σε όλους τους τύπους όγκου, εκτός σε ασθενείς με καρκίνο με μελάνωμα. Επιπλέον, η υψηλότερη βελτίωση της ORR παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών νεφρικό καρκίνο (RR, 2,55? 95% CI, 1,81 – 3,61). Αυτό ήταν στατιστικά σημαντική διαφορετικό από τους άλλους τύπους όγκων.

Η

Αποτελεσματικότητα αναλύσεις υποομάδων

Όπως φαίνεται στους Πίνακες 3 και 4, τα χαρακτηριστικά των ασθενών και η δίκη δεν μετέβαλαν τα αποτελέσματα της BV για PFS και OS. Για συγκεκριμένους τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων καρκίνου του παχέος εντέρου, NSCLC και του καρκίνου του μαστού, τα συνολικά συγκεντρωτικά εκτιμήσεις των κορμών ώρας της PFS (Σχήματα Α, Β και C σε S1 File) και OS (Σχήματα Α, Β και C σε S2 File) και ΕΑ της ORR οι (Σχήματα Α, Β και C σε S3 αρχείου) συγκρίνοντας BV και κλασική χημειοθεραπεία φαίνεται στο δάσος οικόπεδα.

Η

Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ORR βρέθηκε για 61-65 ετών σε σύγκριση με τους ασθενείς με τις άλλες ηλικιακές ομάδες σε όλες τις δοκιμές σε συνδυασμό (RR: 2,04, 95% CI: 1,67 – 2,49) και στις παχέος δοκιμές καρκίνου (RR: 2,64, 95% CI: 1,72 – 4,07). Η υψηλότερη ORR παρατηρήθηκε σε μελέτες με διάμεση διάρκεια της θεραπείας μεταξύ 12-24 εβδομάδες για καρκίνο του παχέος εντέρου (RR: 2,64, 95% CI: 1,72 – 4,07). Το ORR ήταν υψηλότερο σε ορθοκολικό καρκίνο μελέτες εάν η απόκριση αξιολογήθηκε μεταξύ 8-12 εβδομάδες σε σύγκριση με 6 εβδομάδες (RR: 2,59, 95% CI: 1,77 – 3,80 vs. RR: 1,13, 95% CI: 0,82 – 1,54). Για τις αναλύσεις η άλλη υποομάδα, RR της ORR δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά.

Η επιβίωση μετά την εξέλιξη

ΕΠΠ υπολογίζεται σε 7 παχέος δοκιμές καρκίνου ήταν 10,6 μήνες. Στο NSCLC (6 μελέτες), ο καρκίνος του μαστού (4 μελέτες) και τον καρκίνο των ωοθηκών (3 μελέτες) SPP φορές ήταν 9,2, 15,6 και 21,1 μήνες, αντίστοιχα.

Η αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ PFS και OS

Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική μέτρια συσχέτιση μεταξύ της PFS και OS σε όλες τις συνδυασμένες μελέτες (Ο συντελεστής συσχέτισης Spearman (r) ήταν 0,41, p-value: 0,01) (Σχήμα 5)

Η

Τα αποτελέσματα της υποομάδας. οι αναλύσεις έδειξαν ότι η συσχέτιση μεταξύ PFS και OS ήταν ισχυρότερη σε μελέτες των μεταστατικών καρκίνων του μαστού (r: 0,57? ρ-τιμή: 0,18) σε σύγκριση με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (r: 0,40? ρ-τιμή: 0.24) και NSCLC (r: – 0,45? p-value: 0,31)

προκατάληψη δημοσίευση

Οι χοάνη οικόπεδα δεν παρουσιάζουν ενδείξεις σημαντικής προκατάληψη δημοσίευση για PFS και OS (p-τιμές: 0,42, 0,69, αντίστοιχα).. Ωστόσο, για ORR, το οικόπεδο χωνί φάνηκε να είναι ασύμμετρη, και υπήρχαν ενδείξεις για μεροληψία με τη μέθοδο της Egger (σταθμισμένης παλινδρόμησης) (P για μεροληψία ήταν 0,02). Φάνηκε ότι μικρές μελέτες που παράγουν πιο έντονες επιδράσεις έλειπαν (Σχήμα 6)

Η

Η ετερογένεια

Μέτρια ετερογένεια παρατηρήθηκε για PFS (Ι

2: 72,4%). Καθώς και για ORR (Ι

2: 71,3%) σε όλες τις συνδυασμένες μελέτες (Πίνακας 2). Έχουμε διερευνηθούν περαιτέρω τα αίτια της ετερογένειας σε διαφορετικούς τύπους όγκων. PFS και ORR ήταν πιο ετερογενής, όταν αναλύονται χωριστά σε ορθοκολικό καρκίνο δοκιμές (Ι

2: 82,3% και 84,2%, αντίστοιχα). Άλλες στρωματοποιημένη υποομάδα αναλύσεις έγιναν και επισήμανε τις μεγάλες διαφορές στις ώρες από την PFS και ΕΑ της ORR σε όλη παραγόντων δόση και επικουρική θεραπεία BV στην παχέος δοκιμές καρκίνου (Πίνακες 3 & amp? 4).

ανάλυση Meta-παλινδρόμησης

Η πιθανή επίδραση των χαρακτηριστικών του ασθενούς και της δίκης, συμπεριλαμβανομένων δόση BV, η ηλικία του συμμετέχοντος, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας BV σχετικά με τα αποτελέσματα της μελέτης διερευνήθηκε σε μετα-αναλύσεις παλινδρόμησης. Οι αναλύσεις έδειξαν ότι κανένα από αυτά τα χαρακτηριστικά επηρεάζονται στατιστικά σημαντικά PFS και OS σε όλες τις δοκιμές σε συνδυασμό. Ωστόσο BV δόση βρέθηκε να είναι ένας προγνωστικός δείκτης της ORR όφελος (p-value: 0,02). (Πίνακας 5)

Η

ADRs αναλύει

ADRs υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με όλες τις ποιότητες και αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες με το βαθμού 3 (σοβαρή) ή περισσότερο (απειλητική για τη ζωή). ΑΕΦ αναφέρθηκαν με διαφορετικό τρόπο μεταξύ των 44 τυχαιοποιημένες μελέτες (Πίνακας 6). BV συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού π.χ. θρομβοπενία, υπέρταση, αιμορραγία και θρομβοεμβολικά επεισόδια. Ένας αυξημένος κίνδυνος σοβαρής βαθμού εκδηλώσεις, όπως επιπλοκές επούλωσης τραύματος, επίσταξη και στοματίτιδα παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BV. Ο υψηλότερος κίνδυνος βρέθηκε για σοβαρή υπέρταση βαθμού (RR: 5,83, 95% CI: 4,44 – 7,65), το οποίο αναφέρθηκε σε 40 δοκιμές όπου 1.149 ασθενείς από 16.437 στην BV αγωγή ομάδα και 147 ασθενείς από τους 15 378 στην ομάδα ελέγχου ήταν διαγνωστεί με αυτό το ADR. BV μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο τόσο για όλα Βαθμός (RR: 0,83, 95% CI: 0,71 – 0,98) και σοβαρή Βαθμός (RR: 0,78, 95% CI: 0,66 – 0,93) αναιμία, καθώς και σοβαρή βαθμού κόπωση (RR: 0,58, 95% CI: 0,38 – 0,87) σε σύγκριση με επικουρική θεραπεία μόνη της σε ασθενείς με καρκίνο. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με και χωρίς BV στο καθεστώς τους αποτελέσματα για φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συρίγγιο κοιλιακό απόστημα, λευκοπενία, καρδιακά συμβάματα συμπεριλαμβανομένης της αριστερής κοιλίας (LV) δυσλειτουργία και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και πνευμονική εκδηλώσεις όπως εμβολή, δύσπνοια, πνευμονίτιδα και αιμορραγίες .

η

ADRs και BV δόση

Είμαστε αξιολόγησε κατά πόσο η υψηλότερη δόση BV έχει σχέση με τον κίνδυνο για την ανάπτυξη των ADR σε ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 7). Κατά τη σύγκριση του κινδύνου των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ χαμηλής και υψηλής δόσεις BV, το RRS όλων πρωτεϊνουρία Βαθμός (2,64? 95% CI: 1,29 – 5,40 έναντι 9,24? 95% CI: 6,60 – 12,94) και σοβαρή αιμορραγία Βαθμός (1,36? 95% CI: 1,05 – 1,75 έναντι 2,87? 95% CI: 1,97 – 4,18) αυξήθηκε σημαντικά κατά την εναλλαγή από 2,5 mg /kg έως 5 mg /kg BV. Αν και δεν είναι στατιστικά σημαντική, υπήρχε μια τάση προς έναν υψηλότερο κίνδυνο αρκετές παρενέργειες (συμπεριλαμβανομένων όλων βαθμού και σοβαρή βαθμό της υπέρτασης, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, θρομβοκυτταροπενία, διάρροια, ουδετεροπενία και εμπύρετη ουδετεροπενία, όλα επίσταξη βαθμού και σοβαρή βαθμό της ΑΕΦ συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος, ναυτία, έμετος, αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων και καρδιακών επεισοδίων) σε ασθενείς που χρησιμοποιούν υψηλή δόση σε σύγκριση με χαμηλή δόση BV.

Η

ανάλυση ευαισθησίας

Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας για όλους βαθμού και σοβαρή βαθμού υπέρταση και πρωτεϊνουρία με εξαίρεση τις 2 μελέτες [22, 23], σχετικά με τους ασθενείς με καρκίνο του νεφρού. Το μέγεθος του συλλόγου ήταν χαμηλότερα μετά την αφαίρεση αυτών των δοκιμών, αλλά παρέμεινε σθεναρά σημαντική: για όλες τις βαθμού και σοβαρή βαθμού υπέρταση (3.06, 95% CI: 2,47 – 3,79 και 5,72, 95% CI: 4,35 – 7,51, αντίστοιχα) και για όλες τις βαθμού (3.12, 95% CI: 1,59 – 6,13) και σοβαρή βαθμού πρωτεϊνουρία (4.43, 95% CI: 3.17 έως 6.20)

ΠΖ

QOL εκτιμήθηκε σε 7 τυχαιοποιημένες μελέτες [19,31. , 36,41,47,48,50] κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Εμείς δεν ήταν σε θέση να διεξάγει μια μετα-ανάλυση για αυτό το αποτέλεσμα, επειδή ΠΖ μετρήθηκε με τη χρήση διαφόρων μέσων σε διαφορετικές δοκιμές. Όλες οι μελέτες ανέφεραν ότι δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη μέση μεταβολή στην ποιότητα ζωής μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με BV σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μόνο χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.

Συζήτηση

Για το καλύτερο της γνώσης μας, Αυτό είναι το μεγαλύτερο μετα-ανάλυση των BV που αξιολογούνται τόσο αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε διαφορετικούς τύπους συμπαγών όγκων σε ασθενείς με καρκίνο. Σε σύγκριση με τις προηγούμενες δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις, η μελέτη μας προσθέτει τις σχετικές πληροφορίες αναφορικά με την αναγνώριση των προγνωστικών της BV κινδύνου και να επωφεληθούν μέσω της υποομάδας και μετα-αναλύσεις παλινδρόμησης. Αυτή η μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η προσθήκη BV για επικουρική θεραπεία οδηγεί σε βελτίωση της PFS, OS και ORR σε όλες τις δοκιμές σε συνδυασμό. Η βελτίωση αυτή PFS και OS παρατηρήθηκε σε διάφορα είδη όγκων και δόσεις BV, καθώς και σε διάφορα χαρακτηριστικά των ασθενών ή δίκη. Σε αντίθεση, ORR φάνηκε να επηρεάζεται από τον τύπο του όγκου και της δόσης BV. Παρά την αύξηση του κινδύνου των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, η προσθήκη BV για επικουρική θεραπεία δεν φαίνεται να επηρεάζει ΠΖ. Αν και δεν είναι στατιστικά σημαντική, υπήρχε μια τάση προς έναν υψηλότερο κίνδυνο πολλών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που χρησιμοποιούν υψηλή δόση BV σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χαμηλή δόση.

Η ποιότητα του καθενός περιλαμβάνεται RCT αξιολογήθηκε με την εφαρμογή του Cochrane εργαλείο συνεργασίας, το οποίο είναι ένα επικυρωμένο εργαλείο αξιολόγησης. Τα αποτελέσματα έδειξαν υψηλό κίνδυνο για μεροληψία στον τομέα της τυφλώνει τόσο για την πρωτοβάθμια και δευτεροβάθμια αποτελέσματα, ωστόσο, επειδή στις δοκιμές του καρκίνου περισσότερα αποτελέσματα (όπως το λειτουργικό σύστημα και PFS) δεν είναι πιθανό να επηρεάζεται από την έλλειψη τυφλώνει της συνολικής ποιότητας όλων των συνδυασμένων μελετών ήταν θεωρείται ότι είναι αποδεκτή [52]. Έλλειψη τύφλωση μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα των αναλύσεων η ποιότητα ζωής, και ως εκ τούτου, τα εν λόγω αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Εμείς έδειξαν βελτίωση της PFS σε ασθενείς με όλους τους τύπους των όγκων, εκτός από τους ασθενείς με μελάνωμα, το μεσοθηλίωμα ή του τραχήλου της μήτρας καρκίνους. Παρά τη βελτίωση OS όταν όλες οι δοκιμές συνδυάστηκαν, κανένα σημαντικό πλεονέκτημα OS παρατηρήθηκε σε ορισμένους τύπους καρκίνου, π.χ. καρκίνο του μαστού και καρκίνο των ωοθηκών, αν και υπήρχαν τάσεις προς τη σωστή κατεύθυνση. Ακόμα και μετά την προσθήκη πολλών νέων μελετών για την μετα-αναλύσεις ευρήματά μας συνέχισαν να δείχνουν αυτή την έλλειψη OS όφελος στον καρκίνο του μαστού [4, 53] και τον καρκίνο των ωοθηκών [54]. Μια πιθανή εξήγηση, σύμφωνα με BROGLIO κ.ά. [55] είναι ότι όταν SPP είναι μεγάλη, για παράδειγμα 15,6 μήνες καρκίνο του μαστού και 21,1 μήνες για τις καρκίνο των ωοθηκών, είναι πιο δύσκολο να δείξει βελτίωση στο OS. Ενώ σε δοκιμές με ένα σύντομο SPP όπως για καρκίνο του παχέος εντέρου (10,6 μήνες) και NSCLC (9,2 μήνες) υπάρχει συνήθως ένα στατιστικά σημαντικό όφελος στο λειτουργικό σύστημα εάν υπάρχει στατιστικά σημαντικό θεραπευτικό όφελος στο PFS.

Από την αφετέρου, surrogacy του PFS για OS σε διάφορους τύπους καρκίνου έχει αξιολογηθεί σε αρκετές μελέτες με διαφορετικά αποτελέσματα [56, 57]. Στην παρούσα μελέτη, μια σημαντική μέτρια συσχέτιση μεταξύ PFS και OS παρατηρήθηκε σε όλες τις συνδυασμένες μελέτες που είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών. Ως εκ τούτου, σε κλινικές δοκιμές με όφελος PFS, η έλλειψη στατιστικής σημαντικότητας στο OS δεν σημαίνει κατ ‘ανάγκη την έλλειψη βελτίωσης στο OS.

Η μελέτη μας δείχνει, επίσης, ότι η σχέση μεταξύ του PFS και OS ποικίλλει σημαντικά από τον τύπο του καρκίνου. Η συσχέτιση μεταξύ PFS και OS ήταν πιο έντονη στις δοκιμές του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με καρκίνο του παχέος εντέρου και σε NSCLC υπήρχε ένα εκπληκτικά αρνητική συσχέτιση. Στην περίπτωση του καρκίνου του μαστού και του παχέος εντέρου, τα αποτελέσματά μας είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών [58, 59], ενώ σε NSCLC υπάρχουν ενδείξεις για μια θετική σχέση μεταξύ PFS και OS [60] .Most κακοήθεις όγκοι εξαρτώνται από την αγγειογένεση ιδιαίτερα, ως εκ τούτου, είναι όπως αναμένεται ότι BV προστίθεται στο πρότυπο χημειοθεραπείες ουσιαστικά βελτιώνει το ORR σε διαφορετικούς τύπους όγκων.

η δόση της BV χρησιμοποιείται σε συμπληρωματική θεραπεία δεν βρέθηκε να σχετίζεται με PFS ή όφελος OS, συνεπής με προηγούμενη μετα-ανάλυση [4]. Ωστόσο, τα ευρήματά μας έδειξαν ότι το όφελος ORR διέφερε σημαντικά από τον τύπο του όγκου. Η υψηλότερη ORR παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του νεφρού, ενώ οι ασθενείς με γαστρικό καρκίνο ωφελήθηκαν λιγότερο από τη θεραπεία BV. Έτσι, ο τύπος του όγκου πιθανώς παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην απόκριση σε BV. Αυτή η μεταβολή στην απόκριση μπορεί επίσης να οφείλεται εν μέρει στο συνδυασμό BV με διαφορετικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε διαφορετικούς τύπους όγκων. Ωστόσο, άλλοι λόγοι μπορεί να είναι οι διαφορές στον αριθμό των μελετών και τη δύναμη των μελετών για τα διάφορα είδη όγκων. Περαιτέρω έρευνα είναι δικαιολογημένη σε ποια όγκους επωφελούνται περισσότερο από τη θεραπεία BV.

Αν και δεν είναι σημαντική, υπήρξε μια τάση προς ένα υψηλότερο ORR σε ασθενείς που χρησιμοποιούν μια υψηλή δόση BV σε σύγκριση με τους ασθενείς χρησιμοποιώντας μια χαμηλή δόση σε όλες τις δοκιμές συνδυάζονται, σε καρκίνο του παχέος εντέρου και σε δοκιμές καρκίνου του μαστού. Η αύξηση των ORR με υψηλής δόσης BV μπορεί να οφείλεται στη βελτιωμένη BV επαγόμενη απελευθέρωσης φαρμάκου στη θέση του όγκου. Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν με τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών οι οποίες έδειξαν μία σχέση δόσης-απόκρισης σε NSCLC και μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα [61, 62], αλλά όχι σε καρκίνο του παχέος εντέρου [14]. Ένα σημαντικά υψηλότερο βελτίωση της ORR βρέθηκαν σε 61-65 ετών, ασθενείς σε σύγκριση με όλες τις άλλες ηλικιακές ομάδες σε όλες τις δοκιμές σε συνδυασμό και με ορθοκολικό καρκίνο δίκες δεν έχει καμία βιολογική ή κλινική εξήγηση, και είναι πιθανό ένα τυχαίο εύρημα. Μια σημαντική παράμετρος είναι η χρονική στιγμή της αξιολόγησης απάντηση: τα αποτελέσματα στις παχέος μελέτες για τον καρκίνο έδειξε μια υψηλότερη ORR υπέρ της BV, αν ανταπόκριση εκτιμήθηκε μεταξύ 8-12 εβδομάδες σε σύγκριση με 6 εβδομάδες. Μια περισσότερο χρόνο για την αξιολόγηση απάντηση είναι πιθανό να συλλάβει πιο αργή απαντήσεις των όγκων και να είναι πιο πλήρης, σημαντική για μη κυτταροτοξικών παραγόντων, όπως η BV.

Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πιο συχνές σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην BV. Αυτό είναι σύμφωνο με εκείνες των προηγούμενων ασφάλειας μετα-αναλύσεις που συνδέουν συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία BV [3,53,63-71]. BV μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο τόσο για όλες τις βαθμού και σοβαρή αναιμία βαθμού σε σύγκριση με επικουρική θεραπεία και μόνο σε ασθενείς με καρκίνο χωρίς σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των διαφόρων δόσεων BV η οποία ήταν σύμφωνη με τις προηγούμενες μετα-ανάλυση [65]. Αρκετές δυνατότητες που σχετίζονται με την αναστολή του VEGF μπορεί να εξηγήσει την επίδραση του BV στις αναιμίας. BV έχει δειχθεί ότι προάγει ηπατική ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) σύνθεση και ερυθροκυττάρωση σε προκλινικά μοντέλα [72]? Επίσης, μπορεί να προκαλέσει υποξία των ιστών λόγω της αντι-αγγειογένεσης και αγγειοσυστολή επιδρά, με αποτέλεσμα σε επακόλουθη πάνω ρύθμιση της ερυθροποιητίνης. Επιπλέον, δείξαμε ότι η προσθήκη BV με το πρότυπο της επικουρικής θεραπείας συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο σοβαρής βαθμού κόπωσης σε ασθενείς με καρκίνο σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με επικουρική θεραπεία μόνο. Αύξηση σε αρκετές δεικτών φλεγμονής σχετίζεται με μια αύξηση στην κόπωση μεταξύ ασθενών με καρκίνο κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία του καρκίνου [73], έτσι BV μπορεί να μειώσει αυτές τις φλεγμονώδεις δείκτες μέσω ενός άγνωστου μηχανισμού? Εναλλακτικά, αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση της αναιμίας. Δεδομένου ότι η διαπίστωση αυτή δεν έχει αναφερθεί πριν ότι θα ήταν ενδιαφέρον για μελλοντική έρευνα

Η μελέτη μας προσθέτει πληροφορίες για την υπάρχουσα βιβλιογραφία σχετικά με την αύξηση του κινδύνου για τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:. Εμπύρετη ουδετεροπενία, στοματίτιδα, έμετος, ναυτία και εξάνθημα, καθώς και όπως μειωμένο κίνδυνο για σοβαρές βαθμού κόπωση.

Στη μελέτη μας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της BV ήταν υπέρταση η οποία αντιπροσωπεύει ένα συχνό εύρημα σε 40 μελέτες. Έγχυση του VEGF έχει βρεθεί να προκαλούν υπόταση [74] και, κατά συνέπεια τον αποκλεισμό του VEGF μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Θα διερευνηθεί επίσης τις ενώσεις BV με τους ADR, σύμφωνα με διαφορετική δόση BV. Η μελέτη μας έδειξε μια εξάρτηση δόσης, αν και όχι σημαντικά για τη σύνδεση των πιο ΑΕΦ με τη θεραπεία BV. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντική υψηλότερο κίνδυνο όλων βαθμού πρωτεϊνουρία και σοβαρή αιμορραγία βαθμού σε ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χαμηλή δόση BV (RR: 9,24 έναντι 2,64) και (2,87 έναντι 1,36), αντίστοιχα . η οποία βρίσκεται σε συμφωνία με προηγούμενες μετα-αναλύσεις [1,2]

σε αυτή τη μελέτη, οι ακόλουθοι περιορισμοί έχουν αναγνωριστεί: η μελέτη αυτή διεξήχθη χρησιμοποιώντας δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν ατομικά στοιχεία του ασθενούς. μετα-ανάλυσή μας συγκεντρώνονται δοκιμές με ετερογενείς τύπους καρκίνου και διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών, δόσεις BV, αντινεοπλασματικά μέσα που χρησιμοποιούνται, διάρκειας παρακολούθηση και τη χρονική στιγμή της αξιολόγησης απάντηση, αν και με την εφαρμογή ενός μοντέλου τυχαίων δράσεων πήραμε πιθανή ετερογένεια υπόψη.