Αφηρημένο

Ιστορικό

ALK

-θετικό προηγμένη NSCLC, crizotinib έχει ένα υψηλό ρυθμό απόκρισης και αυξάνει αποτελεσματικά την ποιότητα ζωής και την επιβίωση. μέτρηση CT του όγκου μπορεί να αντανακλούν επαρκώς τις πραγματικές μεταβολές του φορτίου του όγκου κατά τη διάρκεια της στοχευμένης θεραπείας με crizotinib. Εμείς διερευνηθεί κατά πόσον

18F-FDG PET μετριέται αλλαγές του μεταβολισμού είναι διαφορετικές από τις αλλαγές CT βάση και μελέτησαν την επίδραση των αλλαγών αυτών στην εξέλιξη της νόσου.

Μέθοδοι

18F-FDG PET /CT έγινε πριν και μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας crizotinib. ανταπόκριση του όγκου στη CT ταξινομήθηκε με RECIST 1.1, ενώ

απάντηση 18F-FDG PET αξιολογήθηκε σύμφωνα με τις συστάσεις του 1999 EORTC και τα κριτήρια PERCIST. Συμφωνία εκτιμήθηκε με τη χρήση της δοκιμής McNemars. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, οι ασθενείς έλαβαν επιπλέον PET /CT κατά τη διάρκεια της θεραπείας crizotinib και δεύτερης γενιάς

ALK

αναστολή. Έχουμε αξιολογήσει κατά πόσον το ΡΕΤ ήταν σε θέση να εντοπίσει την εξέλιξη νωρίτερα, τότε CT.

Αποτελέσματα

Με αυτή τη διερευνητική μελέτη 15 ασθενείς αναλύθηκαν οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με crizotinib. Υπήρξε μια καλή συμφωνία στην εφαρμογή της CT και

18F-FDG PET /CT χρησιμοποιώντας τις συστάσεις EORTC. Κατά τη διάρκεια της πρώτης crizotinib γραμμή και μετέπειτα

ALK

αναστολείς δεύτερης γραμμής, ΡΕΤ ήταν σε θέση να εντοπίσει την εξέλιξη νωρίτερα, τότε CT σε 10/22 (45%) γεγονότα της εξέλιξης και της προόδου άλλους νόσος ανιχνεύθηκε ταυτόχρονα.

Συμπέρασμα

σε προχωρημένο

ALK

θετικό NSCLC ΡΕΤ ήταν σε θέση να ανιχνεύσει προοδευτική ασθένεια νωρίτερα από ό, τι με την αξονική τομογραφία σε σχεδόν το ήμισυ των αξιολογήσεων ενώ και οι δύο απεικονιστικές εξετάσεις πραγματοποιούνται παρόμοιες με τις άλλες.

Παράθεση: Kerner GSMA, Koole MJB, Bongaerts Ααα, Pruim J, Groen HJM, CTMM Air Force Consortium (2016) Σύνολο σώματος Μεταβολικό όγκων Ανταπόκριση στο ALK Θετική μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ασθενείς που θεραπεύονται με ALK Αναστολή. PLoS ONE 11 (5): e0149955. doi: 10.1371 /journal.pone.0149955

Επιμέλεια: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Ιταλία

Ελήφθη: 19η Οκτωβρίου 2015? Αποδεκτές: 15η Ιανουαρίου του 2016? Δημοσιεύθηκε: May 3, 2016

Copyright: © 2016 Kerner et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η στοιχεία είναι διαθέσιμα μέσω Figshare (https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.3189766.v1)

Χρηματοδότηση:. η έρευνα διεξήχθη στο πλαίσιο της CTMM, το Κέντρο Μεταγραφική Μοριακής Ιατρική, Αεροπορία έργου (επιχορήγηση 030-103) (https://www.ctmm.nl). CTMM που καταβάλλονται για αποδοχές GK και δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Δεν υπάρχουν άλλες εξωτερικές πηγές χρηματοδότησης για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Η CTMM Πολεμική Αεροπορία κοινοπραξία είναι μια ιδιωτική /δημόσια κοινοπραξία με τη συμμετοχή της ακαδημαϊκής κοινότητας, ιδιωτικές εταιρείες και την κυβέρνηση. Δεν είναι μια εμπορική πηγή χρηματοδότησης. Gerald Kerner χρηματοδοτήθηκε από CTMM κοινοπραξία για την εκτέλεση του ερευνητικού έργου (μεταφραστική και απεικόνισης της έρευνας στον καρκίνο του πνεύμονα), η οποία αποτελεί μέρος της διατριβής του. Οι συγγραφείς δικαιούνται να δημοσιεύουν όλες τις εργασίες του και να μοιράζονται όλα τα δεδομένα τους στο κοινό. Δεν συμβουλών, διπλώματα ευρεσιτεχνίας, ή τα προϊόντα στην ανάπτυξη εμπλέκονται. Όλοι μαζί, αυτό δεν έχει καμία επίπτωση στην τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών. Όλοι οι συγγραφείς που δεν έχουν δηλωθεί έχει κανένα ανταγωνιστικών συμφερόντων.

Εισαγωγή

Στην κλινική πράξη, οι μετρήσεις ανταπόκρισης του όγκου πραγματοποιείται με τη χρήση των ανατομικών κριτηρίων RECIST CT βάση [1]. Σήμερα, έχει αναγνωριστεί ότι οι μεταβολικές αλλαγές του όγκου, όπως μετράται με

18F-FDG ΡΕΤ μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως ένας δείκτης της αποτελεσματικότητας (συστάσεις EORTC [2], PERCIST [3]). Παραδείγματα αυτής της αρχής περιλαμβάνουν imatinib θεραπεία γαστρεντερικών στρωματικών όγκων και τη θεραπεία του EGFR ΤΚΙ για EGFR μεταλλαγμένα προχωρημένο NSCLC [4-7]. Κατά τη διάρκεια στοχευμένη θεραπεία, η έγκαιρη μεταβολικές αλλαγές στη δραστηριότητα του όγκου προηγείται συχνά ανατομικά αλλαγές μέγεθος της καρκινικής βλάβης.

ALK

θετικό προχωρημένο NSCLC αντιμετωπίζονται με διαφορετικό

ALK

αναστολείς όπως crizotinib, ceritinib και alectinib [8-11]. Είτε στοχευμένη θεραπεία όπως crizotinib προκαλεί γρήγορη μεταβολικές αλλαγές, και εάν αυτές οι μεταβολικές αλλαγές που σχετίζονται με βλάβες ταξινομούν αλλαγές είναι προς το παρόν άγνωστη.

Ο στόχος αυτής της εργασίας είναι να περιγράψει μεταβολικές αποκρίσεις σε crizotinib στο

ALK

θετικό NSCLC ασθενείς και να συγκρίνουν τις αξιολογήσεις PET και CT με διαφορετικά κριτήρια ανταπόκρισης του όγκου. Επιπλέον, πρέπει επίσης να αξιολογούνται κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης με

ALK

αναστολή είτε PET είναι σε θέση να ανιχνεύει την εξέλιξη της νόσου σε προγενέστερο χρονικό σημείο σε σύγκριση με το κανονικό CT.

Υλικό και Μέθοδοι

οι ασθενείς

οι ασθενείς με προχωρημένη

EML4 /ALK

θετικό NSCLC αγωγή με crizotinib μελετήθηκαν με

18F-FDG PET /CT κατά την έναρξη και μετά από έξι εβδομάδες θεραπείας. Κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία ασθενών που υποβλήθηκαν σε PET /CT μέχρι προσδιορίστηκε εξέλιξη της νόσου. Αν ήταν επιλέξιμα για περαιτέρω θεραπευτική αγωγή (τοπική θεραπεία ή συστηματική θεραπεία με ένα δεύτερης γενιάς

ALK

αναστολέα), PET /CT επαναλήφθηκε για να αξιολογηθεί και πάλι ανταπόκριση του όγκου μέχρι προσδιορίστηκε εξέλιξη της νόσου.

ενημέρωση συναίνεση και Ηθική

Αυτή η μελέτη διεξήχθη χρησιμοποιώντας κλινικά δεδομένα από προηγούμενες μελέτες για τις οποίες λήφθηκε ενημερωμένη συγκατάθεση. Για τη μελέτη αυτή όλα τα δεδομένα ανώνυμα και de-εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση. Σύμφωνα με το ολλανδικό νόμο Ιατρική έρευνα σε ανθρώπους Act (WMO), όχι (πρόσθετη) ενημερωμένη συγκατάθεση ήταν απαραίτητη από το διοικητικό συμβούλιο Institutional Review.

λήφθηκαν Παθολογίας

δείγματα όγκων, είτε με βρογχοσκόπηση, διαθωρακική βιοψίες πνεύμονα, ή από εκτομές. Τα δείγματα εξετάστηκαν σύμφωνα με την 2011 IASLC /ATS /ERS NSCLC ταξινόμησης [12]. κατάσταση ALK προσδιορίστηκε με FISH και /ή με ανοσοϊστοχημεία.

Για την ανίχνευση του γονιδίου σύντηξης ALK, η Vysis ALK Break Εκτός καθετήρα FISH (Abbott 06N43-020) χρησιμοποιήθηκε. Μια βαθμολογία τουλάχιστον 50 καρκινικών κυττάρων σε μια περιοχή στην coupe παραφίνη σημαδεύτηκε από τον παθολόγο και σκόραρε από δύο διαφορετικούς παρατηρητές. Για σκοράροντας μοτίβα FISH, χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια όπως περιγράφεται από Thunnissen et al [13].

Για την ανίχνευση της έκφρασης ALK χρήση ανοσοϊστοχημείας, μια πλήρως αυτοματοποιημένη ανάλυση immunohistochemic χρησιμοποιήθηκε για το σημείο αναφοράς Ventana Ultra με το αντι-ALK ( D5F3) κουνελιού μονοκλωνικό πρωτογενές αντίσωμα (Ventana Cat. Νο 790-4794 /06679072001). Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το κιτ ανίχνευσης OptiView DAB IHC και το OptiView Amplification Kit. Για την αξιολόγηση χρησιμοποιήθηκε το Ventana ALK οδηγό ερμηνείας βαθμολόγησης (https://www.uclad.com/newsletters/ALK-LUNG-IHC-INTERPRETATION-GUIDE.pdf).

CT

Η διαγνωστικών εικόνων CT έγιναν σε ένα σαρωτή Siemens Βιογραφικό /Somatom MCT (Τομέας Υγείας της Siemens, Erlangen, Γερμανία). Η αξονική τομογραφία πραγματοποιήθηκε σε 8 δευτερόλεπτα, (αποτελεσματική mAs 80, 120 kV με ρύθμιση της δόσης φροντίδα ενεργό) σε κρανιο-ουραία κατεύθυνση σε πλήρη έμπνευση. πάχος τομής ήταν 0,5 χιλιοστά, γήπεδο ήταν 14 με περιστροφή 0,5 δευτερόλεπτα. Οι ασθενείς ενέθηκαν με 55 ml Iomeron αντίθεσης 350 mg /ml (Bracco Imaging Deutschland GmbH, Konstanz, Germany) με ταχύτητα 2.5 ml /sec 30 δευτερόλεπτα πριν από την σάρωση.

απόκριση του όγκου μετρήθηκε στην αξονική τομογραφία, σύμφωνα να RECIST 1.1 κριτήρια από έναν έμπειρο ακτινολόγο [1].

18F-FDG PET /CT

18F-FDG PET /CT εικόνες έγιναν στο ίδιο Siemens Βιογραφικό /Somatom MCT χρόνο-πτήσης σαρωτής σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές EANM. [14, 15] Το μέγεθος voxel των αναπαραστάσεις EANM είναι 4 από 4 με 2,4 mm (38,4 mm

3). Πριν από την έγχυση ιχνηλάτη, ένα δείγμα λήφθηκε αίμα για να επιβεβαιώσει το επίπεδο γλυκόζης του αίματος νηστείας ( Πραγματοποιήσαμε τις εκτιμήσεις στις 6 εβδομάδες, αλλά η χρονική στιγμή μπορεί να είναι πολύ αργά. Εκείνη την εποχή δεν υπήρχε καμία διαφορά στην απόδοση της δοκιμής μεταξύ PET και CT. Σε άλλες στοχευμένες θεραπευτικές μεθόδους με προχωρημένο NSCLC, νωρίς απαντήσεις σε ΡΕΤ προηγήθηκε ανατομικές μεταβολές του μεγέθους του όγκου [4, 6]. Μια πρόσφατη μελέτη με χειρουργικές εκτομές έδειξε ότι η παρακολούθηση απόκρισης με

18F-FDG PET εντός 1 εβδομάδας από την έναρξη της θεραπείας με erlotinib σε μη επιλεγμένο πληθυσμό NSCLC εντοπίστηκαν 64% των ιστοπαθολογικών ανταποκρίθηκαν [21]. Η ίδια μελέτη έδειξε επίσης ότι η μείωση σε ποσοστό

δραστηριότητα 18F-FDG παρατηρείται μετά από 1 εβδομάδα θεραπείας είναι πιθανό να συνεχιστεί μετά από 3 εβδομάδες.

Η αξιολόγηση απαντήσεις όγκου σε παρακολούθησης ήταν ευκολότερη με PET /CT ό, τι με CT. Σε 10/22 γεγονότα της εξέλιξης της νόσου σε 15 ασθενείς, ΡΕΤ ήταν ικανή να ανιχνεύει την εξέλιξη νωρίτερα από CT. Ένα πρόσθετο πλεονέκτημα του ΡΕΤ είναι ότι η πρόοδος είναι ανιχνεύσιμη έξω από το οπτικό πεδίο του CT. πρέπει να ληφθούν αυτά τα πλεονεκτήματα υπόψη στις μελέτες κόστους-αποτελεσματικότητας, χρησιμοποιώντας

18F-FDG PET /CT στην αξιολόγηση ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης των oligometastasis.

Ένα πρόβλημα που αντιμετωπίσαμε, είναι η ασυμφωνία μεταξύ των δραματικά αποτελέσματα στην οπτική κλινική αξιολόγηση και λιγότερο δραματικά αποτελέσματα χρησιμοποιώντας SUV

max και SUV

αιχμής. Η αδυναμία της παραδοσιακής αξιολόγησης μέτρηση βασίζεται PET βασίζονται στην αλλοίωση με ενιαίο υψηλότερη τιμή πρόσληψη, ή όπως κάναμε, με 5 βλάβες με την υψηλότερη SUV

max. Δεν λαμβάνει υπόψη την ενίοτε δραματική μείωση όλων των βλαβών. Επιπλέον, δεν λαμβάνει υπόψη βλάβες που γίνονται μεταβολικώς ανενεργά. Και οι δύο τεχνικές αξιολόγησης απόκριση καθοριστεί η εξέλιξη, είτε με την εμφάνιση μιας νέας βλάβης ή την αυξημένη πρόσληψη μίας αλλοιώσεως σε τουλάχιστον ένα ορισμένο ποσοστό σε σύγκριση με προηγούμενες σαρώσεις ΡΕΤ. Είναι σημαντικό ότι, η σύγκριση σε αυξημένη πρόσληψη είναι ανάμεσα στις δύο υψηλότερες μετρήσιμες αλλοιώσεις, οι οποίες δεν χρειάζεται κατ ‘ανάγκη να είναι η ίδια αλλοίωση. Ένα παράδειγμα της ασυμφωνία μπορεί να περιγραφεί σε αυτό το παράδειγμα: ένας ασθενής έχει 3 αλλοιώσεις. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας ο κύριος όγκος έχει ένα SUV

μέγιστο όριο των 5, του ήπατος βλάβη ένα SUV

max 2 και βλάβη των οστών με ένα SUV

max της 3. Στην επόμενη απάντηση σάρωση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, στο κύριο όγκο SUV

max μειώθηκε στο 4, το ήπαρ βλάβη SUV

max αυξήθηκε σε 6 και η αλλοίωση των οστών παραμένει 3. Επειδή η υψηλότερη SUV

max των αλλοιώσεων είναι αρχικά 5 και κατά την τελευταία αξιολόγηση 6, σύμφωνα με τις συστάσεις EORTC και PERCIST κριτήρια, ο ασθενής δεν είναι προοδευτική, αλλά το συκώτι βλάβη έχει σαφή τριπλασιασμό της πρόσληψης και κλινικά ο ασθενής έχει προοδευτική ασθένεια. Ένας τέτοιος ασθενής είναι επιλέξιμο για άλλες μορφές στοχευμένη θεραπεία και /ή τοπική θεραπεία, όπως η χειρουργική επέμβαση ή RFA. Με τη νέα στοχευμένη θεραπεία όπως crizotinib, η ανάγκη να προσδιοριστούν τα παραδείγματα όπως το παραπάνω από ασθενείς με συστηματική νόσο θα γίνει ακόμη πιο αναγκαία. Ως εκ τούτου, είναι επιτακτική ανάγκη επανεξέτασης των κριτηρίων για την ανταπόκρισή μας, όπως γίνεται για ανοσοθεραπεία.

Συμπέρασμα

Αυτή η διερευνητική μελέτη

18F-FDG PET /CT στο

ALK

θετική NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με crizotinib έδειξε μια καλή συμφωνία μεταξύ CT και PET μετρήσεις σε 6 εβδομάδες. Ωστόσο, η συνέχεια με το κατοικίδιό αυξάνει την έγκαιρη διάγνωση των μεταστάσεων. Στο 45% της ανίχνευσης των προοδευτικών εκδηλώσεις της νόσου σε 15 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με

ALK

αναστολείς, PET ανιχνευθεί εξέλιξη της νόσου νωρίτερα από ό, CT έκανε.

Ευχαριστίες

Αυτή η έρευνα διεξήχθη στο πλαίσιο της CTMM, το Κέντρο Μεταγραφική Μοριακής Ιατρικής, Αεροπορία έργου (επιχορήγηση 030-103), επικεφαλής του προγράμματος Prof.Dr. G. van Dongen ([email protected] email)

Μέλη: Ε Caldenhoven ([email protected])?. V.M.H. Κουπέ; ([email protected])? A. Fischer ([email protected])? H.J.M. Groen ([email protected])? Λ Perk ([email protected])? M. van Herk ([email protected])? Ρ.Η. Elsinga ([email protected])? Π Lambin ([email protected])? Κ.Η. Brakenhoff ([email protected])? R. Boellaard ([email protected])? Γ Uyl ([email protected])? W. van Criekinge ([email protected])

Είμαστε ευγνώμονες για τη βοήθεια που παρέχεται από J.H. van δηίοκ με τα logistics και την εκτέλεση αυτής της μελέτης.