Αφηρημένο

Ιστορικό

Ένα αυξανόμενο σώμα της στοιχεία έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη ενδεχομένως μειώνει τον κίνδυνο του καρκίνου. Ο στόχος μας ήταν να ενισχυθεί η ακρίβεια των εκτιμήσεων της επίδρασης της μετφορμίνης για τον κίνδυνο κάθε τόπου και καρκίνους site-specific σε ασθενείς με διαβήτη.

Μέθοδοι /Κύρια Ευρήματα

Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση MEDLINE, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Library, και ClinicalTrials.gov για συναφή άρθρα που δημοσιεύτηκαν από τις 12 Οκτωβρίου 2011, και να περιλαμβάνονται σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Υπολογίσαμε συγκεντρώνονται αναλογίες κινδύνου (ΕΑ) για τη συνολική θνησιμότητα από καρκίνο και την επίπτωση του καρκίνου. Από τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη 21.195 αναφέρθηκαν σε 6 μελέτες (4 μελέτες κοόρτης, 2 RCTs), 991 (4,5%) περιπτώσεις θανάτου από καρκίνο έχουν αναφερθεί. Ένα σύνολο 11.117 (5,3%) περιπτώσεις καρκίνου του περιστατικού σε οποιαδήποτε ιστοσελίδα αναφέρθηκαν μεταξύ 210.892 ασθενών σε 10 μελέτες (2 τυχαιοποιημένες μελέτες, 6 μελέτες κοόρτης, 2 μελέτες ασθενών-μαρτύρων). Οι κίνδυνοι του καρκίνου μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης ήταν σημαντικά χαμηλότερες από εκείνες μεταξύ των μη-μετφορμίνη χρήστες: το συγκεντρωτικό RR (95% διάστημα εμπιστοσύνης) ήταν 0,66 (0,49 – 0,88) για τη θνησιμότητα του καρκίνου, 0,67 (0,53 – 0,85) για όλα τα-καρκίνου συχνότητα, 0.68 (0,53 έως 0,88) για τον καρκίνο του παχέος (n = 6), 0.20 (0,07 έως 0,59) για τον καρκίνο στο ήπαρ (η = 4), 0,67 (0,45 – 0,99) για τον καρκίνο του πνεύμονα (n = 3).

Συμπέρασμα /Σημασία

Η χρήση της μετφορμίνης σε διαβητικούς ασθενείς συσχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο και συχνότητα. Ωστόσο, η ανάλυση αυτή βασίζεται κυρίως στις μελέτες παρατήρησης και τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν την περισσότερη ανάγκη για μακροχρόνια τυχαιοποιημένες μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό το δυνητικό όφελος για τα άτομα με διαβήτη

Παράθεση:. Noto Η Goto Α, Tsujimoto Τ, Noda Μ (2012) τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε διαβητικούς ασθενείς έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (3): e33411. doi: 10.1371 /journal.pone.0033411

Επιμέλεια: Giuseppe Biondi-Zoccai, Sapienza Πανεπιστήμιο της Ρώμης, Ιταλία

Ελήφθη: 3 Δεκέμβρη 2011? Αποδεκτές: 14 Φεβρουαρίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 20 Μαρτίου 2012

Copyright: © 2012 Noto et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από μια Επιστημών Υγείας Έρευνας Grant (Ολοκληρωμένη Έρευνα για τον διαβήτη /Καρδιαγγειακά και Life-Style σχετικά Ασθένειες H22-019) από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας της Ιαπωνίας και με επιχορήγηση από την Ιαπωνία Ίδρυμα διαβήτη. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η υπερινσουλιναιμία και υπεργλυκαιμία πιστεύεται ότι προάγουν την καρκινογένεση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Αρκετές μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι ο διαβήτης συνδέεται με αυξημένους κινδύνους site-specific καρκίνους του μαστού (1,2) [1], του ενδομητρίου (2.1) [2], της ουροδόχου κύστης (1.2) [3], το ήπαρ (2.5) [4 ], παχέος εντέρου (1.3) [5], και το πάγκρεας (01.08 – 02.01) [6], [7], καθώς επίσης και ένα μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (0,8-0,9) [8], [9]. Τα αποδεικτικά στοιχεία για λέμφωμα μη Hodgkin παραμένει ασαφές [10], [11]. προηγούμενη μετα-αναλύσεις μας έδειξαν ότι οι ασθενείς με διαβήτη έχουν inscreased κινδύνου ολικής καρκίνου (σχετικός κίνδυνος, 1,1-1,7) [12] – [14], ενώ πιο πρόσφατες μελέτες λένε το αντίθετο [15], [16]. Η μετφορμίνη είναι ένα ευαισθητοποιητή ινσουλίνης, η οποία είναι το φάρμακο πρώτης επιλογής στη διαχείριση του διαβήτη τύπου 2 [17], δεδομένου προφίλ ασφαλείας του και χαμηλότερο κόστος. Η μετφορμίνη έχει πληροφορίες μια δυνητική αντικαρκινική δράση ενεργοποιώντας αδενοσίνη 5′-μονο-φωσφορική-ενεργοποιημένης κινάσης πρωτεΐνης (ΑΜΡΚ) επιπλέον προς την ανακούφιση υπερινσουλιναιμία και υπεργλυκαιμία. Παρά το γεγονός ότι έχουν άλλους μηχανισμούς για αυτή την μείωση του κινδύνου διατυπωθεί η υπόθεση, κανένας δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Προηγούμενη μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε διαβητικά υποκείμενα [18], [19]. Ωστόσο, αυτές οι αναλύσεις βασίστηκαν αποκλειστικά σε λίγες μελέτες παρατήρησης και τις πρόσθετες εκθέσεις έχουν δημοσιευθεί πρόσφατα.

Υπό το φως της παγκόσμιας επιδημίας του διαβήτη και τα υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας σε ασθενείς με καρκίνο που πάσχουν από διαβήτη [20], [21], εξερευνήσεις της αποτελεσματικής πρόληψης του καρκίνου έχουν κλινική σημασία για τη στοχευμένη αντιμετώπιση του διαβήτη στην καθημερινή πρακτική. Επιπλέον, είναι ζωτικής σημασίας στους τομείς της δημόσιας υγείας, δεδομένου ότι μια μέτρια αύξηση στον κίνδυνο καρκίνου του μεταφράζεται σε μια σημαντική κοινωνική επιβάρυνση. Αυτές οι συνθήκες μας ώθησε να διερευνήσει, με μεγαλύτερη ακρίβεια, την προληπτική δράση της μετφορμίνης στη θνησιμότητα του καρκίνου και της επίπτωσης από την εξέταση των σχετικών αρχική εκθέσεις συμπεριλαμβανομένων τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs), και συνδυάζοντας τα στοιχεία τους σε μια προσπάθεια να αποκτήσει νόημα ενδείξεις για την πρόληψη του καρκίνου σε ασθενείς με διαβήτη [13].

Μέθοδοι

Αναζήτηση

Οι αναζητήσεις του MEDLINE, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Library, και ClinicalTrials.gov από την ίδρυσή τους μέχρι 12η Οκτωβρίου του 2011, εκτελέστηκαν. Μελέτες αξιολόγησης των κινδύνων θνησιμότητας από καρκίνο ή συχνότητα μεταξύ των διαβητικών ασθενών που λαμβάνουν μετφορμίνη, σε σύγκριση με όσους δεν λαμβάνουν μετφορμίνη, ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό των παρακάτω ιατρικών θέμα τίτλος όρους: «διαβήτης», «μετφορμίνη», «καρκίνος» ή «νεοπλάσματα» , και του «κινδύνου» ή «παράγοντες κινδύνου». Οι κατάλογοι αναφοράς των σχετικών άρθρων επίσης επιθεωρηθεί.

Χαρακτηριστικά Επιλογής /Μελέτη

Εμείς αξιολογούνται όλες οι εντοπίστηκαν τυχαιοποιημένες μελέτες, μελέτες κοόρτης, μελέτες ασθενών-μαρτύρων και συγχρονικές μελέτες σχετικά με τον κίνδυνο του καρκίνου με βάση το αρχικό αναλύσεις δεδομένων για να καθορίσει την επιλεξιμότητά τους για να συμπεριληφθούν στην ποιοτική ανάλυση. Τα κριτήρια ένταξης στη μετα-ανάλυση είναι οι εξής: έκθεση που δημοσιεύθηκε πλήρους κειμένου στην αγγλική γλώσσα, τυχαιοποιημένες μελέτες με παράλληλο σχεδιασμό της μετφορμίνης ως θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 τουλάχιστον μία περίοδο παρακολούθησης έτους, μελέτες παρατήρησης οποιασδήποτε διάρκειας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, την υποβολή εκθέσεων σε σχέση με τους κινδύνους, δηλαδή αναλογίες κινδύνου (HR), ΕΑ, ή λόγοι πιθανοτήτων, προσαρμοσμένο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες με διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Οι συγκριτές ορίστηκαν ως οποιαδήποτε θεραπεία μη συμπεριλαμβανομένων μετφορμίνη.

Ισχύς αξιολόγηση

Για να εξακριβωθεί η εγκυρότητα των επιλέξιμων μελετών, η ποιότητα της κάθε έκθεση αξιολογήθηκε σε σχέση με τη δήλωση CONSORT [22] και η δήλωση STROBE [23].

δεδομένα αφαίρεσης

Εξετάσαμε κάθε έκθεση πλήρους κειμένου για τον προσδιορισμό της επιλεξιμότητας του και εξάγονται και συνοψίζονται όλα τα σχετικά στοιχεία ανεξάρτητα. Τα εξαγόμενα δεδομένα που περιλαμβάνονται τα χαρακτηριστικά των υποκειμένων (συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, του φύλου, και άλλη θεραπεία), ο σχεδιασμός της μελέτης, που δημοσιεύθηκε το έτος, περίοδος παρακολούθησης, και τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την εξακρίβωση της διάγνωσης του καρκίνου. συγγραφείς της μελέτης είχαν έρθει σε επαφή, όπως απαιτείται για την απόκτηση λεπτομερών δεδομένων. Οποιαδήποτε διαφωνία επιλύθηκε από μια συναίνεση μεταξύ των ερευνητών.

σύνθεση Ποσοτικά στοιχεία

Αν περισσότερες από μια μελέτη που δόθηκε στη δημοσιότητα για την ίδια ομάδα, η έκθεση περιέχει την πιο ολοκληρωμένη πληροφόρηση σχετικά με τον πληθυσμό συμπεριλήφθηκε να αποφευχθεί η επικάλυψη των πληθυσμών. Οι εκθέσεις αυτές συνοψίζονται τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά. Τρία άρθρα που δεν προσδιορίζει τους αριθμούς περίπτωση που δεν συμπεριλήφθηκαν στον υπολογισμό της θνησιμότητας και εμφάνισης. Αν ο συγκριτής μετφορμίνη περιλαμβάνονται περισσότερες από μία θεραπεία, οι στοματικές ομάδες μονοθεραπείας συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση επειδή αυτές οι ομάδες θεωρήθηκαν σε ισοδύναμο στάδιο του διαβήτη. Εάν ένα άρθρο υπό τον όρο τους σχετικούς κινδύνους για όλους καρκίνου και των καρκίνων στη συγκεκριμένη τοποθεσία, τα όλα τα δεδομένα του καρκίνου συμπεριλήφθηκαν στις πρωτογενείς ποιοτικές και ποσοτικές αναλύσεις και τα δεδομένα site-specific χρησιμοποιήθηκαν στις δευτερογενείς αναλύσεις που πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με το site του καρκίνου. εκτιμήθηκαν οι κίνδυνοι για τους καρκίνους του site-specific, αν τρία ή περισσότερα προσόντα εκθέσεις εντοπίστηκαν για μια συγκεκριμένη περιοχή εμφάνισης καρκίνου. Απάντηση στην έκθεση της μετφορμίνης αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης.

Στη μετα-ανάλυση, το καθένα προσαρμοσμένο σχετικό κίνδυνο συνδυάστηκε και το συγκεντρωτικό RR, με το 95% CI υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαίων δράσεων με αντίστροφη -variance στάθμιση. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας I

2 στατιστικών στοιχείων. Η πιθανότητα ενός σφάλματος εκ της δημοσίευσης, η οποία μπορεί να προκύψει από τη μη δημοσίευση των μικρών μελετών με αρνητικά ευρήματα, εκτιμήθηκε οπτικά χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί για ασυμμετρία. RevMan (έκδοση 5.1) χρησιμοποιήθηκε για τους υπολογισμούς αυτούς. Μια ανάλυση ευαισθησίας έγινε με τον διαχωρισμό των RCT που και οι μελέτες παρατήρησης κοόρτης /-μαρτύρων και την ισότητα των ΕΑ μεταξύ RCT που και μελέτες παρατήρησης αξιολογήθηκαν με τη χρήση

z

-statistic δοκιμές. Όλες οι διαδικασίες ήταν, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για την ποιότητα των εκθέσεων των μετα-αναλύσεων [24], η μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στην επιδημιολογία [25] και η δήλωση PRISMA [26].

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Ένα σύνολο από 412 άρθρα εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια της αναζήτησής μας? Από αυτά, 32 αξιολογήθηκαν σε σχέση με την καταλληλότητά τους για ένταξη στην ανασκόπησή μας, η οποία είχε ως στόχο τον προσδιορισμό της επίδρασης της μετφορμίνης στη θνησιμότητα του καρκίνου και συχνότητα σε ασθενείς με διαβήτη (Εικ. 1). Τέσσερα άρθρα [27] – [30] αποκλείστηκαν από τη συστηματική επανεξέταση, λόγω του πληθυσμού της αλληλεπικάλυψης και αποκλείστηκαν τέσσερις άλλες εκθέσεις επειδή διερευνηθεί το συνολικό ποσοστό επιβίωσης [31], [32], συχνότητα εμφάνισης καρκίνου αποκλειστικά σε ασθενείς με ηπατίτιδα C [33 ], και βιοχημικής υποτροπής [34]. Από αυτά τα 32 άρθρα, συνολικά 24 (11 μελετών παρατήρησης κοόρτης [35] – [45], 3 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [46] – [49], και 10 μελέτες ασθενών-μαρτύρων [29], [50] – [ ,,,0],58]), συμπεριλήφθηκαν στην συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Το Ηνωμένο Βασίλειο μελέτη προγνώσεων Διαβήτη (UKPDS) 34 [49] που συμμετέχουν δύο ανεξάρτητα δοκιμαζόμενων δοκιμές (μετφορμίνη έναντι της συμβατικής θεραπείας και σουλφονυλουρία έναντι σουλφονυλουρία συν μετφορμίνη), και αυτές οι μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση ως δύο ξεχωριστά στοιχεία.

Πίνακας S1 δείχνει τα χαρακτηριστικά του καθενός περιλαμβάνεται μελέτη σύμφωνα με το σχεδιασμό της μελέτης. Τα 24 επιλεγμένα άρθρα που περιλαμβάνονται στον συστηματική ανασκόπηση ήταν μέτρια ετερογενείς από την άποψη των δημογραφικών στοιχείων του πληθυσμού, ο σχεδιασμός της μελέτης, καθώς και την αξιολόγηση των παραγόντων σύγχυσης. Το μέγεθος του δείγματος διαβήτη σε αυτές τις μελέτες κυμαίνονταν από 361 έως 998.947 ασθενείς. Από τους διαβητικούς ασθενείς 21.195 σε 6 μελέτες, 991 (4,5%) περιπτώσεων θανάτου από καρκίνο έχουν αναφερθεί. Ένα σύνολο 11.117 (5,3%) περιπτώσεις καρκίνου του περιστατικού σε οποιαδήποτε ιστοσελίδα αναφέρθηκαν μεταξύ 210.892 ασθενών σε 10 μελέτες. Σημαντικές συγχυτικούς παράγοντες, όπως το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ και η υπεργλυκαιμία δεν έχουν αναφερθεί σε πολλές μελέτες.

Ο κίνδυνος μεροληψίας και τους συντελεστές προσαρμογής μεταξύ των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα S2. Ο διαβήτης έχει διαγνωστεί με εξετάσεις αίματος (n = 8), βάσεις δεδομένων συνταγή (n = 6), ιατρικά αρχεία (n = 4), αυτο-αναφορές (n = 3), και την ασφάλιση υγείας βάση δεδομένων (n = 4). Όλες οι διαγνώσεις του καρκίνου επιβεβαιώθηκαν χρησιμοποιώντας έγκυρα αρχεία ή μητρώα. Όλες οι μελέτες, εκτός από τις τυχαιοποιημένες μελέτες, προσάρμοσε τις εκτιμήσεις για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Η ανάλυση των δόσης-απόκρισης εκτελέστηκε σε 3 μελέτες [38] – [40]. Ορισμένες μελέτες αποκλείονται τα δεδομένα για την έκθεση μετφορμίνη λιγότερο από 1 έτος [50], [52] ή 2 έτη [58] για την ελαχιστοποίηση προκατάληψη. Η επίδραση στο συνολικό κίνδυνο του καρκίνου κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης επιθεωρήθηκε σε 3 μελέτες [40], [55], [58]. Άμεση σύγκριση του αποτελέσματος μεταξύ μετφορμίνης και άλλων ειδικών φαρμάκων αναφέρθηκαν σε 2 τυχαιοποιημένες μελέτες [46] – [48]

Ποιοτική Περίληψη

Η πλειοψηφία των μελετών που περιλαμβάνονται ήταν μεθοδολογικά δίκαιη στην ποιότητα.. Μεταξύ 10 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, οι έξι ένθετα αυτά [50] – [52], [55], [56], [58]. Όλες οι τέσσερις μελέτες κοόρτης [35], [38], [40], [41] σχετικά με τη θνησιμότητα του καρκίνου αποκάλυψε μια σημαντική μείωση (εύρος, 23% -75%), και οι δύο τυχαιοποιημένες μελέτες δεν έδειξαν καμία σημαντική επίδραση της μετφορμίνης [49] . Δεν υπήρχε καμία μελέτη που συνέκρινε άμεσα τον κίνδυνο που συνδέεται με τη μετφορμίνη έναντι άλλων φαρμάκων ή ανέλυσε τη συσχέτιση μεταξύ του μήκους συνέχειας και της επίδρασης της μετφορμίνης στη θνησιμότητα του καρκίνου. Η συνολική συσχέτιση της περιόδου παρακολούθησης με την θνησιμότητα ήταν μη στατιστικά σημαντική (r = -0.04, p = 0,9). Μια μελέτη έδειξε ότι η HR (95% CI) για τη θνησιμότητα του καρκίνου με κάθε αύξηση 1 g μετφορμίνης ήταν 0,58 (0,36 – 0,93) [38].

Πέντε μελέτες (μελέτες 3 κοόρτη [36], [39 ], [40] και 2 μελέτες ασθενών-μαρτύρων [55], [56]), ανέφεραν μια σημαντική μείωση (εύρος, 26% -88%), οι δυο RCT δεν έδειξαν καμία σημαντική επίδραση της ένωσης [46] – [48] και none έδειξαν μια στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου του all-συχνότητα μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης. Ο κίνδυνος καρκίνου για τους χρήστες μετφορμίνης δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από αυτή για τη ροσιγλιταζόνη ή σουλφονυλουρία χρήστες σε τυχαιοποιημένες μελέτες [46] – [48]. Μια μελέτη κοόρτης έδειξε μια τάση για τους χρήστες μετφορμίνης να έχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου κατά τα 2 πρώτα έτη παρακολούθησης. Η ευεργετική επίδραση της μετφορμίνης στον κίνδυνο συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου ήταν η έκθεση που εξαρτώνται σε 2 μελέτες ασθενών-μαρτύρων [55], [56]. Η συνολική συσχέτιση της περιόδου παρακολούθησης με τη συχνότητα εμφάνισης ήταν μη στατιστικά σημαντικές (r = -0.32, ρ = 0.4). Μια μελέτη ανέφερε ότι οι επιπτώσεις τους στη συχνότητα του καρκίνου ήταν δοσοεξαρτώμενη (σ για τάση & lt? 0.05) [39], γεγονός που υποδηλώνει ότι η ελάχιστη αποτελεσματική δόση μπορεί να είναι 500 mg /ημέρα, ενώ η άλλη δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δόσεων [40].

Μεταξύ των μελετών αξιολόγησης των κινδύνων των site-specific καρκίνους επεισόδιο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη που λάμβαναν μετφορμίνη, περισσότερο από δύο μελέτες (αναλύσεις συμπεριλαμβανομένων των υποομάδων) αναγνωρίζεται σημαντική μείωση των κινδύνων για τους καρκίνους του παγκρέατος [36], [ ,,,0],39], [54], παχέος εντέρου [36], [39], [40], και το ήπαρ [29], [39], [53], και κανείς δεν έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ενός site-specific καρκίνο. Όλες αυτές οι μειώσεις του κινδύνου ήταν μέτρια (εύρος RR, 0,06 – 0,60). Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχουν σημαντικές αυξήσεις ή μειώσεις στον κίνδυνο του καρκίνου του μαστού, του προστάτη ή του στομάχου έχουν αναφερθεί, εκτός από μια σημαντική μείωση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη σε μία έκθεση [42] και του καρκίνου του μαστού σε ένα άλλο [52]. Ο αριθμός των μελετών που εξετάζουν άλλες ιστοσελίδες καρκίνος ήταν δύο ή λιγότερα, και οι μελέτες αυτές δεν εξετάστηκαν στην παρούσα ανάλυση.

Ποσοτική Περίληψη (μετα-ανάλυση)

Με βάση την αξιολόγηση της ποιότητας στην μας συστηματική ανασκόπηση, συνολικά 24 άρθρα που παρέχονται επαρκείς πληροφορίες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση (Εικ. 1). Σύκο. 2 απεικονίζει τα σημαντικά μειωμένοι κίνδυνοι όλων καρκίνου θνησιμότητα και η επίπτωση σε μετφορμίνη χρήστες, σε σύγκριση με τους μη μετφορμίνη χρήστες. Σε μια ανάλυση ευαισθησίας, η συγκεντρωτική εκτίμηση (95% CI) για όλα τα-καρκίνου θνησιμότητα μεταξύ των μελετών παρατήρησης κοόρτης ήταν 0,62 (0,46 – 0,82), I

2 = 56%, p = 0,08 και η εκτίμηση μεταξύ των RCT που ήταν 1,22 (0,36 – 4,11), I

2 = 60%, p = 0,12. Η διαφορά στις ΕΑ μεταξύ των μελετών παρατήρησης και τυχαιοποιημένες μελέτες δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0.35). Η συγκεντρωτική RR (95% CI) για όλα τα-καρκίνου συχνότητα εμφάνισης μεταξύ των μελετών παρατήρησης κοόρτης ήταν 0,66 (0,49 – 0,88), I

2 = 96%, p & lt? 0,00001, η συγκεντρωτική RR μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων ήταν 0,38 (0,23 – 0,61), I

2 = 3%, p = 0,31 και η εκτίμηση μεταξύ των RCT που ήταν 1,03 (0,82 – 1,31), I

2 = 30%, p = 0,23. Η διαφορά στις ΕΑ μεταξύ των μελετών παρατήρησης και των RCT που ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,019). Όπως συνοψίζεται στο Σχ. 3 και το Σχ. 4, ο καρκίνος περιστατικό κίνδυνοι ήταν επίσης σημαντικά μειωμένη για καρκίνους του παχέος εντέρου, του ήπατος και του πνεύμονα. Τα ΕΑ του καρκίνου του προστάτη, ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του παγκρέατος και καρκίνο του στομάχου δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε στην πλειονότητα αυτών των αναλύσεων. Καμία εμφανής προκατάληψη δημοσίευση ήταν εμφανής, όπως αξιολογείται χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί (Σχ S1).

Κουτιά, την αναμενόμενη αναλογίες κινδύνου (ΕΑ).? μπαρ, 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Διαμάντια, τυχαίων δράσεων μοντέλο ΕΑ? το πλάτος των διαμαντιών? ομαδοποιημένη ΠΙ. Το μέγεθος κάθε κουτί είναι ανάλογη με το βάρος της κάθε μελέτης στην μετα-ανάλυση. *, Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές? **, Μελέτες ασθενών-μαρτύρων? . IV, αντίστροφος-διακύμανσης

Η

Κουτιά, εκτιμάται αναλογίες κινδύνου (ΕΑ)? μπαρ, 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Διαμάντια, τυχαίων δράσεων μοντέλο ΕΑ? το πλάτος των διαμαντιών? ομαδοποιημένη ΠΙ. Το μέγεθος κάθε κουτί είναι ανάλογη με το βάρος της κάθε μελέτης στην μετα-ανάλυση. *, Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές? **, Μελέτες ασθενών-μαρτύρων? . IV, αντίστροφος-διακύμανσης

Η

Κουτιά, εκτιμάται αναλογίες κινδύνου (ΕΑ)? μπαρ, 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Διαμάντια, τυχαίων δράσεων μοντέλο ΕΑ? το πλάτος των διαμαντιών? ομαδοποιημένη ΠΙ. Το μέγεθος κάθε κουτί είναι ανάλογη με το βάρος της κάθε μελέτης στην μετα-ανάλυση. *, Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές? **, Μελέτες ασθενών-μαρτύρων? IV, αντίστροφη-διακύμανσης.

Η

Συζήτηση

συστηματική ανασκόπηση μας και μετα-αναλύσεις της σε όλο τον κόσμο εκθέσεις έδειξαν ότι η μετφορμίνη συσχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο all-καρκίνου θνησιμότητας και εμφάνισης, σε σύγκριση με άλλες θεραπείες για το διαβήτη. Μπορούν επίσης έδειξαν ότι η μετφορμίνη μείωσε σημαντικά τους κινδύνους των καρκίνων του παχέος εντέρου, του ήπατος και του πνεύμονα. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η μετφορμίνη πιθανώς έχει ένα αντικαρκινικό αποτέλεσμα. Υπό το φως του γεγονότος ότι ο καρκίνος είναι η δεύτερη και διαβήτη η δωδέκατη κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως [59] και ότι ο αριθμός των ανθρώπων με διαβήτη αυξάνεται ραγδαία, τα ευρήματά μας έχουν σημαντική κλινική και δημόσια επιπτώσεις σε παγκόσμια κλίμακα και σημείο προς το χρειάζονται για την περαιτέρω διερεύνηση του μηχανισμού αντι-καρκίνου μετφορμίνης και για μακροχρόνια τυχαιοποιημένες μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό το κλινικό όφελος.

η ισχύς της παρούσας μελέτης μας είναι ότι η ανάλυση βασίστηκε κυρίως σε μεγάλα πληθυσμιακά δεδομένα που βασίζονται που προέρχονται από πολλαπλούς έθνη και εκτελέστηκε με ένα υψηλό επίπεδο ακρίβειας. Σε σύγκριση με πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες [18], [19], ενημερώνεται η μελέτη μας είναι νέα στην εν λόγω δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες είχαν ενσωματωθεί και αναλύθηκαν οι κίνδυνοι καρκίνου για σημαντικά περισσότερες περιοχές. Αν και η σημαντικά μειωμένη συγκεντρωτικό RR για όλα-καρκίνο θνησιμότητα /συχνότητα και ο καρκίνος στις περισσότερες περιοχές ήταν ισχυρή, τα αποτελέσματα των συστατικών μελέτες ήταν στατιστικώς ετερογενής. Αξίζει να σημειωθεί ότι όλες οι ατομικές και συγκεντρωτικά αποτελέσματα των RCT που ήταν ουδέτερη. Φαίνεται ότι κάθε περιόδου παρακολούθησης σε αυτές τις τυχαιοποιημένες μελέτες είναι παρόμοια με πολλούς άλλους στις μελέτες παρατήρησης και έχουν αρκετά για να ανιχνεύσει τις διαφορές στον κίνδυνο καρκίνου του ρεύματος. Στην ανάλυση της θνησιμότητας από καρκίνο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο RR μεταξύ των RCTs και τις μελέτες παρατήρησης. Για επίπτωση του καρκίνου, από την άλλη πλευρά, η συνολική RR μειώθηκε σημαντικά αλλά η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική. Αυτή η ασυμφωνία μπορεί να συνεπάγεται ότι η φαινομενική αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης σε μελέτες παρατήρησης επηρεάστηκε από σύγχυση προκαταλήψεις και συνεπώς πιο RCT που περίμεναν να διευκρινιστεί η επίδραση της μετφορμίνης για την επίπτωση του καρκίνου. Η μεγάλη μου

2 αξίες, έδειξε ότι το εύρος των εκτιμήσεων πιθανός ο κίνδυνος ήταν μεγάλη, αλλά υπάρχουν στοιχεία στην ανάλυσή μας πρότεινε ότι η μετφορμίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να αντανακλούν τους διάφορους μηχανισμούς για την πρόληψη του καρκίνου σε διαφορετικές θέσεις ή /και διαφορετικά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά μεταξύ των διαφορετικών πληθυσμών που περιλαμβάνονται στη μελέτη μας.

Τα στοιχεία έχει συσσωρεύονται να υποδηλώνουν ότι οι διαβητικοί ασθενείς έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου από ό, τι μη διαβητικά άτομα [12], [13]. Ενώ οι μηχανισμοί είναι ακόμη προς διερεύνηση, την αντίσταση στην ινσουλίνη με δευτερογενή υπερινσουλιναιμία είναι η συχνότερα προτεινόμενη υπόθεση, καθώς η ινσουλίνη μπορεί να έχει μια πιθανή μιτογόνο δράση μέσω σύνδεσης αυτού με τον παράγοντα-1 υποδοχέα ινσουλινόμορφου αυξητικού [60] – [70]. Επιπλέον, η ίδια η υπεργλυκαιμία μπορεί να προάγει την καρκινογένεση άμεσα [71], [72] ή έμμεσα με την αύξηση του οξειδωτικού στρες [73] – [79]. Ωστόσο, αυτές οι εικασίες που προέρχονται από αναδρομικές μελέτες παρατήρησης και δεν μπορεί να αποδείξει απαραίτητα αιτιότητα, λόγω των πιθανών προκαταλήψεις και συγχυτικούς παράγοντες, όπως συνυπάρχουν η παχυσαρκία και η ηλικία [15], [80], [81]. Στην πραγματικότητα, πιο πρόσφατες μελέτες έδειξαν καθόλου ή ελάχιστα βήματα του κινδύνου καρκίνου [15], [16], καθώς και τα δεδομένα από ασθενείς σε ινσουλινοθεραπεία είναι ασαφή [82]. Ενδιαφέρον, ο διαβήτης φέρεται προστατεύει από την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη [8], [9], δεδομένου ότι είναι η τεστοστερόνη-εξαρτώμενη και ανεπάρκεια τεστοστερόνης είναι κοινή μεταξύ των ανδρών με διαβήτη δευτερεύουσα σε χαμηλά επίπεδα σύνδεσης ορμόνης σφαιρίνη φύλου (SHBG) και μερικώς λόγω της αντίστασης στην ινσουλίνη [83] – [85]. Χαμηλά επίπεδα SHBG μπορεί να διευκολύνει την μετατροπή της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη, η οποία με τη σειρά της μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του μαστού.

Διάφοροι μηχανισμοί για την αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης προταθεί, και αρκετές προοπτικές κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του είναι σε εξέλιξη [82], [86]. Έμμεση οδοί περιλαμβάνουν την πρόληψη της αύξησης του βάρους και την βελτίωση της υπερινσουλιναιμίας, δύο από τα οποία μπορούν να προωθήσουν την καρκινογένεση. Επιπλέον, η μετφορμίνη ενεργοποιεί ΑΜΡΚ μέσω LKB-1, μια κινάση πρωτεΐνης καταστολέα όγκου. ΑΜΡΚ αναστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση και γλυκονεογένεση κατά τη διάρκεια του κυτταρικού στρες και αναστέλλει στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), ένα καθοδικός τελεστής του αυξητικού παράγοντα σηματοδότηση, η οποία συχνά ενεργοποιείται σε κακοήθη κύτταρα. Σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του μαστού, μειώνει την έκφραση της πρωτεΐνης HER-2 με την αναστολή της mTOR. Η μετφορμίνη προκαλεί επίσης αναστολή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης και μειώνει την σηματοδότηση παράγοντα ανάπτυξης. Υποστηρίζοντας την ιδέα αυτών των άμεσων επιπτώσεων, η μετφορμίνη με πληροφορίες, ενίσχυσε τη δράση της εισαγωγικής χημειοθεραπείας στον καρκίνο του μαστού σε πρώιμο στάδιο [87], μείωσε τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε μια μικρή τυχαιοποιημένη μελέτη που περιλαμβάνουν μη διαβητικά άτομα [88], και συνδέθηκε με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου, ενώ μια άλλη ινσουλίνη-ευαισθητοποιητής, θειαζολιδινεδιόνη, δεν ήταν [18], [54], [89], [90].

η έρευνά μας αποκάλυψε ότι η χρήση μετφορμίνης συσχετίζεται με μειωμένη θνησιμότητα και την επίπτωση της καρκίνο σε οποιαδήποτε θέση, υποστηρίζοντας τη γενική εφαρμογή των προτεινόμενων μηχανισμών κατά του καρκίνου. Η αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης μπορεί να εφαρμόζεται επίσης σε διαβητικούς Ασιάτες, οι οποίοι είναι γενικά άπαχο και ινσουλινοπενίας [12], με δεδομένο το γεγονός ότι έχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου από μη διαβητικά Ασιάτες [12] – [14] και τα δεδομένα για Ασιάτες [39] ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μετα-αναλύσεις μας. Από την άλλη πλευρά, το μέγεθος της μείωσης του κινδύνου ποικίλλει μεταξύ καρκίνων site-specific. Αυτή η διακύμανση στην αποτελεσματικότητα μπορεί να προκύψει από διαφορές στην καρκινογένεση σε ορισμένες περιοχές. Για παράδειγμα, αυξημένα επίπεδα της ινσουλίνης και της γλυκόζης μπορεί να ασκήσει σημαντική επιρροή στην ανάπτυξη ή αύξηση των επιθηλιακών κακοηθών όγκων του παχέος εντέρου [91] – [93], το πάγκρεας [94], [95], και του μαστού [96], και μετφορμίνη μπορεί να εμποδίσει περιστατικό καρκίνου του παχέος εντέρου σε μη διαβητικά άτομα [88]. Μια μελέτη σε ζώα πρότεινε ότι η μετφορμίνη εμπόδισε σχετίζονται με το κάπνισμα καρκίνο του πνεύμονα σε ποντίκια, πιθανώς μέσω επαγωγής κάποια ορμόνη από το ήπαρ [97]. Όσον αφορά το φύλο των καρκίνων που εξαρτώνται από ορμόνη, η επίδραση της μετφορμίνης για την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη και του καρκίνου του μαστού στην ανάλυσή μας ήταν ουδέτερη. Η μετφορμίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, με αποτέλεσμα ενδεχομένως αυξάνοντας το επίπεδο της τεστοστερόνης. Αυτό μπορεί να προαχθεί ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη και μπορεί να έχουν αραιωθεί το ευεργετικό αποτέλεσμα της μετφορμίνης. Στην πραγματικότητα, μια μελέτη κοόρτης αναφερθεί κανένα όφελος της μετφορμίνης από την άποψη του βιοχημικού ποσοστό υποτροπής μετά από ριζική προστατεκτομή σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη [34]. Η μη σημαντικές ομαδοποιημένη RR για καρκίνο του μαστού μπορεί να έχουν προκύψει από την πολυμορφία στην προσαρμογές παράγοντας σύγχυσης και τις περιόδους παρακολούθησης: μερικές αναλύσεις δεν ήταν πλήρως προσαρμοσμένο για τους παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης της εμμηνόπαυσης, καθώς και μία μελέτη έδειξε ότι μόνο η μακροχρόνια έκθεση στη μετφορμίνη μείωσε ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού [51]. Το γεγονός ότι μία προκαταρκτική μελέτη προτείνει μια πολλά υποσχόμενη επίδραση της μετφορμίνης σε παθολογικές πλήρεις απαντήσεις σε εισαγωγική χημειοθεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς με καρκίνο του μαστού [87] μπορεί να υποδεικνύουν την πιθανότητα ότι η μετφορμίνη επαυξημένης απλά την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας για τον καρκίνο του μαστού [18], [86 ]. Περαιτέρω λεπτομερείς μελέτες για την ανάλυση της αλληλεπίδρασης μεταξύ της καρκινογένεσης και της δράσης της μετφορμίνης, και να αξιολογήσει τα αποτελέσματά της για μη διαβητικά άτομα με ανυπομονησία.

Περιορισμοί

Η ανάλυσή μας θα πρέπει να ερμηνεύονται στο πλαίσιο του ακόλουθους περιορισμούς. Πρώτον, η σχέση δεν μπορεί κατ ‘ανάγκη να συνάφεια, ιδιαίτερα σε μελέτες παρατήρησης [80], λόγω των πιθανών συνεισφερόντων παραγόντων και τις προκαταλήψεις που μπορεί να μην έχουν πλήρως προσαρμοστεί στην παρούσα μελέτη: ορισμένους παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, και υπεργλυκαιμία δεν είχαν καθοριστεί σε αρκετές μελέτες, οι οποίες μπορεί να έχουν καταστήσει τα αποτελέσματα λιγότερο έγκυρο. Λίγες μελέτες έδειξαν την δόσης-απόκρισης για την υποστήριξη βιολογική αξιοπιστία. Σύγχυσης με ένδειξη θεραπείας [98], οι οποίες μπορεί να έχουν ελαχιστοποιεί χρησιμοποιώντας τάση-score ανάλυση αντιστοίχισης, μπορεί να υπερεκτιμούν την επίδραση της μετφορμίνης: η παρουσία τέτοιων προ-υπάρχουσες συνθήκες, όπως μεγαλύτερη ηλικία και ηπατικής νόσου αποκλείει χρήσεις μετφορμίνη και ως εκ τούτου, οι χρήστες μετφορμίνης μπορεί να είναι γενικά νεότεροι και σε χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με εκείνες στις ομάδες σύγκρισης. Μόνο λίγες μελέτες παρατήρησης ανέλυσε τα αποτελέσματα την πάροδο του χρόνου και έτσι protopathic προκατάληψη (δηλαδή πρώιμο καρκίνο οδηγεί σε ασταθή διαβήτη και της υπεργλυκαιμίας, με ασθενείς που αλλάζουν τη θεραπεία του διαβήτη) [15] μπορεί να παραμείνει συγκρατημένος. Στην πραγματικότητα, τα μεμονωμένα και συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις από τις τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν όλες ουδέτερος? οι εκτιμήσεις σε σύγκριση με άλλα φάρμακα ήταν ουδέτερη, όπως καλά. Για όλους αυτούς τους περιορισμούς, ωστόσο, μελέτες παρατήρησης παρέχουν την καλή διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις της θεραπείας /βλάπτει και τα συνολικά συγκεντρωτικά εκτιμήσεις ήταν ισχυρή. Επιπλέον, τα στοιχεία έχουν συσσωρεύονται για να υποστηρίξει την αιτιότητα, τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά, όπως συζητήθηκε νωρίτερα. Δεύτερον, είναι επίσης σημαντικό να συνειδητοποιήσουμε ότι οι πληθυσμοί των μελετών ήταν ετερογενή, πιθανότατα λόγω της ποικιλίας των σχεδίων της μελέτης και των εθνοτήτων, και ότι η ευαισθησία του κάθε site-specific καρκίνου στη μετφορμίνη μπορεί να ποικίλει. Η έλλειψη τυποποιημένου πρωτόκολλο θεραπείας στις περιγραφικές μελέτες θα μπορούσαν να εξηγήσουν τις παρατηρούμενες συσχετίσεις: την πιθανότητα ότι άλλες αντιδιαβητικές θεραπείες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την υπερεκτίμηση της επίδρασης της μετφορμίνης. Η έλλειψη των τυποποιημένων διαγνωστικών διαδικασιών για τον καρκίνο μπορεί να έχουν προκαλέσει προκατάληψη ανίχνευση σε ορισμένες περιπτώσεις. Ακόμη και με αυτούς τους περιορισμούς, η ανάλυσή μας υποστηρίζει ογκογόνο ασφάλεια της μετφορμίνης και πρέπει να παρέχει ιατρούς με ένα επιπλέον κίνητρο για να πληρώσει ολοκληρωμένη κλινική προσοχή και να διαφωτίσει τις πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ της θεραπείας του διαβήτη και του καρκίνου.

Συμπεράσματα

μετα-ανάλυσή μας ευνοεί την ογκογόνο όφελος της μετφορμίνης για τους διαβητικούς ασθενείς. Ωστόσο, μελέτες παρατήρησης ήταν μέτρια ετερογενή και μεροληπτική, και τυχαιοποιημένες μελέτες δεν έδειξαν σημαντική επίδραση. Τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν την ανάγκη για μακροχρόνια τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό το δυνητικό όφελος.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Χωνί οικόπεδο που περιλαμβάνονται μελέτες.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s001

(TIFF)

Πίνακα S1. χαρακτηριστικά

Μελέτη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s002

(DOC)

Πίνακας S2.

εκτιμήσεις της ποιότητας των μελετών που περιλαμβάνονται.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s003

(DOC)

Checklist SI.

PRISMA Λίστα ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s004

(PDF)