Αφηρημένο

Παρά το γεγονός ότι η βάση της μια από τις πιο αποτελεσματικές παρεμβάσεις στον καρκίνο του πνεύμονα, λίγα είναι γνωστά σχετικά με τις μορφές του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) δοκιμή μετάλλαξης στο γενικό πληθυσμό. Εκτιμήσαμε τις συχνότητες και τους καθοριστικούς παράγοντες της

EGFR

δοκιμές και ερλοτινίμπη θεραπείας σε δείγμα πληθυσμού που βασίζεται. Ένα τυχαίο δείγμα (n = 1.358) των ασθενών που έχουν διαγνωστεί το 2010 με ιστολογικά επιβεβαιωμένη NSCLC, όπως αναφέρεται στην Εποπτεύουσα Επιδημιολογίας και τελικά αποτελέσματα (SEER) πρόγραμμα, είχε ιατρικά αρχεία τους αντληθεί και θεράποντες ιατρούς ερωτηθούν. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστούν οι παράγοντες που σχετίζονται με το

EGFR

δοκιμές και ερλοτινίμπη θεραπεία. Επιβίωση εξετάστηκε χρησιμοποιώντας αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης. Η συχνότητα των

EGFR

δοκιμή ήταν 16,8% συνολικά και 22,6% για τους ασθενείς αδενοκαρκίνωμα σταδίου IV. Λαμβάνοντας υπόψη ένα

EGFR

μετάλλαξη, 33,6% του συνόλου των ασθενών και το 48,3% του σταδίου IV ασθενείς έλαβαν erlotinib. Μεταξύ στάδιο IV ασθενείς, αυξημένη ηλικία, Medicaid /όχι /άγνωστο καθεστώς ασφάλισης, ο θάνατος εντός 2 μηνών από τη διάγνωση και τη συννοσηρότητα ήταν αντιστρόφως ανάλογα με την

EGFR

δοκιμές? επεξεργασία erlotinib ήταν λιγότερο πιθανό μεταξύ των καπνιστών και των ασθενών με μη-αδενοκαρκινώματα.

EGFR

-mutation συσχετίστηκε με βελτιωμένη επιβίωση, έστω και μόνο μεταξύ σταδίου IV αδενοκαρκινώματα. Λιγότερο από το ένα τέταρτο των ασθενών με NSCLC διαγιγνώσκονται σε 2010 έλαβε

EGFR

δοκιμές και λιγότερο από το ήμισυ των ασθενών με

EGFR

μεταλλαγμένου στάδιο IV όγκους έλαβαν erlotinib. Σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν σε

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης από την ασφάλιση υγείας κατάσταση, συννοσηρότητα και την ηλικία. Μια εθνική στρατηγική είναι επιτακτική ανάγκη να διασφαλιστεί ότι οι πόροι και οι διαδικασίες είναι σε θέση να εφαρμόσει αποτελεσματικά το μοριακό έλεγχο του καρκίνου

Παράθεση:. Enewold L, Thomas A (2016) Real-World Πρότυπα

EGFR

εξετάσεις και θεραπεία με erlotinib για μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα στις Ηνωμένες Πολιτείες. PLoS ONE 11 (6): e0156728. doi: 10.1371 /journal.pone.0156728

Επιμέλεια: Fan Yang, το Πανεπιστήμιο του Πεκίνου άνθρωποι Νοσοκομείο, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 25 του Σεπτέμβρη, 2015? Αποδεκτές: 18η Μάη 2016? Δημοσιεύθηκε: 13 Ιουνίου του 2016

Αυτό είναι ένα ανοικτό άρθρο πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Τα μοτίβα των δεδομένων Φροντίδας θεωρείται ορίσετε ένα περιορισμένα δεδομένα και είναι διαθέσιμα μέσω του αιτήματος από το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (NCI) των ερευνητών που πληρούν τα κριτήρια για την πρόσβαση σε εμπιστευτικά δεδομένα. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το πώς μπορούν να ληφθούν τα δεδομένα, παρακαλούμε επικοινωνήστε με τον Δρ Linda Harlan ([email protected])

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο και το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου συμβάσεις: HHSN261201000024C? HHSN261201000025C, HHSN261201000032C, HHSN261201000027C, HHSN261201000026C, HHSN261201000140C, HHSN261201000037C, HHSN261201000033C, HHSN261201000034C, HHSN261201000035C, HHSN261201000029C, HHSN261201000031C, HHSN261201000028C και HHSN261201000030C

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν καμία σύγκρουση συμφερόντων. Αυτό το άρθρο παρήχθη από τους υπαλλήλους της κυβέρνησης των ΗΠΑ, στο πλαίσιο των επίσημων καθηκόντων τους και, ως εκ τούτου, είναι προς το δημόσιο τομέα στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Το περιεχόμενο είναι αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραίτητα τις επίσημες απόψεις του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου ή τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας.

Εισαγωγή

καρκίνου

πνεύμονα είναι η κύρια αιτία του καρκίνου -σχετικών θνησιμότητα στις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), που αποτελεί πάνω από το 80% όλων των καρκίνων του πνεύμονα, είναι πιο συχνά διαγιγνώσκεται σε προχωρημένα στάδια και, ως εκ τούτου, είναι σε μεγάλο βαθμό σε επεξεργασία με συστηματική θεραπεία. Παρά το γεγονός ότι έχουν διακριτές ιστολογικών υποτύπων του NSCLC έχουν αναγνωριστεί από το 1950, NSCLC θεωρήθηκε μια ενιαία νοσολογική οντότητα όσον αφορά την επιλογή των θεραπευτικών επιλογών, μέχρι τα μέσα της δεκαετίας του 2000 [2].

Από τότε έχει αναγνωριστεί ότι μια υποομάδα (10-28%) των NSCLCs έχουν μεταλλάξεις στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) γονίδιο που προβλέπουν την ευαισθησία σε αναστολείς τυροσίνης κινάσης του EGFR (ΤΚΙδ), όπως gefitinib, erlotinib ή afatinib [3-6] . Κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει με συνέπεια τα ποσοστά ανταπόκρισης άνω του 60% με EGFR TKIs σε ασθενείς με

EGFR

μεταλλαγμένου NSCLC [7-10]. Σημαντικές βελτιώσεις στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη έχουν επίσης αποδειχθεί με EGFR TKIs πάνω από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, έστω και χωρίς το συνολικό όφελος επιβίωσης πιθανώς λόγω crossover ασθενούς από τη χημειοθεραπεία για να EGFR ΤΚΙ [7-10]. Erlotinib, afatinib και gefitinib έχουν ήδη εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο,

EGFR

μεταλλαγμένου NSCLC όγκους.

Η παρατήρηση ότι το γονότυπο του όγκου επηρεάζει την ανταπόκριση στη θεραπεία έχει μετατραπεί η συνιστώμενη φροντίδα των ασθενών με NSCLC? κατευθυντήριων γραμμών πρακτικής προτείνουμε μοριακό έλεγχο δειγμάτων όγκων να ενημερώσει αποφάσεις για τη θεραπεία [11-13]. Τόσο το Εθνικό Γενικό Δίκτυο Καρκίνου και της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας κατευθυντήριων γραμμών συνιστάται

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης για NSCLCs, ιδιαίτερα για προχωρημένους, μη πλακώδους όγκων [14-15]. Ωστόσο, τα εμπόδια με το μοριακό έλεγχο εντοπίστηκαν [16] και τα πρότυπα της

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης και θεραπεία erlotinib στο γενικό πληθυσμό δεν έχουν προηγουμένως περιγραφεί.

Οι πρωταρχικοί στόχοι της μελέτης αυτής ήταν να εκτιμηθεί η συχνότητα και τους καθοριστικούς παράγοντες της

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης και θεραπεία erlotinib σε δείγμα πληθυσμού με βάση ασθενείς με NSCLC. Όλα τα στάδια της NSCLC μελετήθηκαν, προκειμένου να αποκτήσουν ευρεία γνώσεις σχετικά με την κοινοτική πρακτική. Δευτερεύων στόχος ήταν να καθοριστεί εάν

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης ή /και την παραλαβή της erlotinib συσχετίστηκαν με την επιβίωση. Για την πραγματοποίηση αυτών των ερευνητικών στόχων, αναλύσαμε τα δεδομένα από τις πιο πρόσφατες Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (NCI) Patterns of Care (POC) μελέτη για τον καρκίνο του πνεύμονα. Τα περιλαμβάνονται συμμετέχοντες διαγνώστηκαν το 2010 με ιστολογικά επιβεβαιωμένο NSCLC και διαπιστώθηκαν μέσω του, Επιδημιολογίας και τελικά αποτελέσματα του προγράμματος επιτήρησης (SEER). Όταν αυτοί οι ασθενείς διαγνώστηκαν, με βάση την επισήμανση FDA, erlotinib ήταν το προτιμώμενο EGFR ΤΚΙ. Αν και δεν ήταν μέχρι το 2011 ότι οι επαγγελματικές κατευθύνσεις συνιστάται

EGFR

δοκιμών, η χρησιμότητα του

EGFR

δοκιμές για την πρόβλεψη EGFR ευαισθησία ΤΚΙ και τα οφέλη του EGFR TKIs στο

EGFR

– όγκους μεταλλαγμένου ήταν καλά αναγνώρισε το 2010 [6,7,17-19]. Πιστεύουμε ότι τα ευρήματα που περιγράφονται στο παρόν παρέχουν πληροφορίες για την πρώιμη διάδοση των πρακτικών διαχείρισης NSCLC και θα μπορούσε να ενημερώσει τις συνεχιζόμενες προσπάθειες για τη βελτίωση της πρόσληψης των μοριακών δοκιμών στο γενικό πληθυσμό.

Υλικά και Μέθοδοι

Πηγή δεδομένων

Μια μελέτη NCI POC διεξήχθη σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που είχαν εξακριβωθεί μέσω του προγράμματος SEER. Το πρόγραμμα SEER αποτελείται από πολλαπλές μητρώων βάσει πληθυσμού που συλλέγουν δεδομένα, κυρίως από τα αρχεία του νοσοκομείου, σχετικά με τον καρκίνο περιστατικό που ανακύπτουν στο καθορισμένες γεωγραφικές περιοχές σε ολόκληρο το έθνος. Για τη μελέτη αυτή POC, ένα τυχαίο δείγμα των επιλέξιμων ασθενών SEER NSCLC επελέγη μετά από στρωματοποίηση από το μητρώο, το φύλο και τη φυλή /εθνικότητα. Για να αυξήσετε την ακρίβεια μεταξύ των μειονοτικών ομάδων, Αφροαμερικανοί, οι ισπανόφωνοι, της Ασίας Ειρηνικού νησιώτες (APIs) και τους Ινδιάνους της Αμερικής /ιθαγενείς κάτοικοι της Αλάσκας (AI /NA) ήταν πολλαπλασιασμένο. Χρησιμοποιώντας τα μέσα έρευνας που αναπτύχθηκε για τη μελέτη POC, εκπαιδευμένο ληπτών σε κάθε μητρώο αναθεωρηθεί ιατρικά αρχεία και τους θεράποντες ιατρούς είχαν ερωτηθεί. Τα δεδομένα συλλέχθηκαν από τουλάχιστον ένα έτος μετά τη διάγνωση και περιλαμβάνονται δημογραφικά στοιχεία, τη διάγνωση, σταδιοποίηση, τα χαρακτηριστικά του όγκου και της θεραπείας. Για περισσότερες λεπτομέρειες δείτε S1 Μέθοδοι. Κάθε μητρώο SEER ληφθεί έγκριση του διοικητικού συμβουλίου θεσμική αναθεώρηση πριν από την έναρξη της μελέτης POC.

πληθυσμός Μελέτη

Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για τη μελέτη POC αν είχαν διαγνωστεί το 2010 με επεμβατικές, ιστολογικά επιβεβαιωμένη, πρωτοβάθμια NSCLC [Διεθνούς ταξινόμησης των Νόσων για την Ογκολογία, 3η έκδοση (ICD-O3): C34.X και 8.000 – 8040, 8046-8671 και 8940 έως 8941]. Οι ασθενείς δεν ήταν επιλέξιμες εφόσον είχαν ιστορικό καρκίνου, εκτός από τον καρκίνο του δέρματος πλην του μελανώματος, ήταν ταυτόχρονα διαγνωστεί με περισσότερα από ένα καρκίνο του εντός 60 ημερών, διαγνώστηκαν μόνο σε αυτοψία ή μέσω πιστοποιητικό θανάτου ή ήταν κάτω των 20 ετών κατά τη διάγνωση. Για τις τρέχουσες αναλύσεις, οι ασθενείς με καρκίνωμα νευροενδοκρινείς, δεν ορίζεται διαφορετικά (ICD-O3: 8246: n = 25) και σε ασθενείς με σταδίου άγνωστο όγκου (n = 22) αποκλείστηκαν επίσης

Στατιστική ανάλυση

.

για να αποκτήσετε τις εκτιμήσεις που αντικατοπτρίζονται όλες τις επιλέξιμες NSCLCs διαγνωστεί στο πλαίσιο του προγράμματος SEER το 2010,, εφαρμόστηκαν δείγμα βάρη, που ορίζεται ως το αντίστροφο του ποσοστού δειγματοληψίας για κάθε στρώμα δειγματοληψίας. Για να ληφθεί υπόψη για το σχεδιασμό του δείγματος, όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SAS (έκδοση 9.3? SAS Institute Inc., Cary, NC) και SAS-απαιτητών λογισμικού SUDAAN (έκδοση 10.0.1? Research Triangle Institute, Research Triangle Park, NC).

Οι σταθμισμένο ποσοστό των ασθενών που είχαν

EGFR

δοκιμές ή έλαβαν erlotinib υπολογίστηκαν μεταξύ όλων των ασθενών σε συνδυασμό και με στρωματοποίηση από τα χαρακτηριστικά του όγκου (στάδιο, ιστολογία και

EGFR

κατάστασης). Λόγω της σπανιότητας του

EGFR

δοκιμών και τη χορήγηση της erlotinib σε ασθενείς με μη-μεταστατική νόσο (στάδιο Ι-ΙΙΙ), οι επόμενες αναλύσεις εξαιρούνται αυτών των ασθενών. Μεταξύ στάδιο IV ασθενείς, παράγοντες που σχετίζονται με το

EGFR

δοκιμές και ερλοτινίμπη θεραπεία αξιολογήθηκαν ξεχωριστά. Μεταβλητές που σχετίζονται είτε με το αποτέλεσμα (p & lt? 0,10) με βάση την διμεταβλητή Chi-square τεστ συμπεριλήφθηκαν σε ένα πολυμεταβλητό λογιστικό μοντέλο και διατηρήθηκαν εάν παρέμειναν σε υψηλά επίπεδα. Το σταθμισμένο ποσοστό του σταδίου IV ασθενείς με

EGFR

μεταλλάξεις επίσης υπολογίζεται συνολικά και στρωματοποιημένη κατά φυλή /εθνικότητα και ιστολογία. Τέλος, έστω και

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης ή /και την παραλαβή της erlotinib συνδέθηκαν με κάθε αιτία θνησιμότητας εκτιμήθηκε με την κατασκευή ενός πολυπαραγοντικό μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox. Συνέχεια άρχισε την πρώτη ημέρα του μήνα της διάγνωσης του καρκίνου? ακριβής ημερομηνία διάγνωση δεν ήταν διαθέσιμο. Επιβίωση ήταν υπολογίζονται μέχρι την ημερομηνία του θανάτου, ημερομηνία της τελευταίας επαφής ή στις 31 Δεκεμβρίου 2011, ανάλογα με το ποιο ήρθε πρώτο.

Οι EGFR

μεταλλάξεις είναι γνωστό ότι είναι πιο συχνή σε αδενοκαρκινώματα? Ως εκ τούτου, αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν επίσης με εξαίρεση όλους τους ασθενείς μη-αδενοκαρκινώματος. Όλες οι δοκιμασίες ήταν δύο όψεων και η στατιστική σημαντικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα άλφα των 0.05.

Αποτελέσματα

δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 1.358 ασθενείς με NSCLC. Η μέση ηλικία ήταν 67,7 ετών και 74,6% των ασθενών ήταν ηλικίας άνω των 60 ετών (Πίνακας 1). 54,6% ήταν άνδρες και το 73,8% ήταν μη-ισπανόφωνοι λευκό. Οι περισσότεροι ασθενείς (82,4%) ήταν καπνιστές και είχαν αδενοκαρκινώματα (50,5%). Σύμφωνα με την αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο 7η έκδοση (AJCC-7), το 26,5% ήταν σταδίου Ι-ΙΙ, το 18,2% ήταν σταδίου ΙΙΙ και 55,3% ήταν σταδίου IV.

Η

Συχνότητα δοκιμών EGFR

Συνολικά 16,8% των ασθενών με NSCLC υποβλήθηκαν σε

EGFR

δοκιμές (Πίνακας 2). Όταν στρωματοποίηση με ιστολογία, η συχνότητα των

EGFR

δοκιμής κυμάνθηκε από 2,7% μεταξύ των μεγάλων κυττάρων όγκων σε 20,8% μεταξύ αδενοκαρκινώματα.

EGFR

δοκιμές έτειναν να είναι πιο πιθανό στους ασθενείς με νόσο σταδίου IV (όλα τα ιστολογίες: 19,9%? Αδενοκαρκινώματα: 22,6%), αλλά παραλλαγές σε όλη σκηνή δεν τείνουν να είναι στατιστικά σημαντική

Η

Συχνότητα θεραπείας erlotinib

η erlotinib χορηγήθηκε σε 6,3% του συνόλου των NSCLC ασθενείς, 33,6% των ασθενών με

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων, 5,9% των ασθενών με

EGFR

όγκων τύπου -wild και 4,8% των ασθενών με άγνωστη

EGFR

μεταλλαγμένου κατάσταση (Πίνακας 2). Η απόδειξη της erlotinib, αυξήθηκε σημαντικά με το στάδιο μεταξύ όλων των ασθενών (στάδιο Ι-ΙΙ: 0,4%? Σταδίου III: 6,2%? Σταδίου IV: 9,2%? P & lt? 0.01), μεταξύ των ασθενών με

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων (στάδιο Ι-ΙΙ: 0,6%? σταδίου ΙΙΙ: 21,8%? σταδίου IV: 48,3%? p & lt? 0.01) και μεταξύ των ασθενών με όγκους αγνώστου

EGFR

κατάστασης (στάδιο Ι-ΙΙ: 0,4%? σταδίου III: 5,2%? σταδίου IV:. 6,9%? p & lt? 0,01)

Προσδιοριστικοί παράγοντες του EGFR δοκιμές

Μεταξύ των ασθενών με νόσο σταδίου IV, διμεταβλητή αναλύσεις έδειξαν ότι

EGFR

δοκιμές σχετίστηκε με μικρότερη ηλικία, Ισπανόφωνος και API κληρονομιά, να είναι παντρεμένοι, έχουν ιδιωτικό /στρατιωτική /άλλες ασφαλιστικές, είναι ένα μη-καπνιστής, έχει αδενοκαρκίνωμα ή άλλο /μη καθορισμένη καρκίνωμα, που δεν έχουν συνοδά νοσήματα και ζουν τουλάχιστον δύο μήνες μετά διάγνωση του καρκίνου (Πίνακας 3). Αν και η πιθανότητα

EGFR

δοκιμές μειώθηκε με την ηλικία, σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 50 ετών, πολυπαραγοντική μοντελοποίηση έδειξε ότι η δοκιμή ήταν σημαντικά χαμηλότερη μόνο μεταξύ των ασθενών ηλικίας αναλογία 50-59 [πιθανοτήτων (OR): 0,24? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 0,08 – 0,69] και 80 ετών και άνω (OR: 0,21? 95% CI: 0,06 – 0,69).

EGFR

δοκιμές ήταν επίσης λιγότερο πιθανό σε ασθενείς με οποιοδήποτε Medicaid ή όχι /άγνωστο ασφάλιση σε σύγκριση με εκείνους με ιδιωτική /στρατιωτική /άλλες ασφαλιστικές (ή εύρος: 0,15-0,20), μεταξύ των ασθενών με μεγάλους όγκους των κυττάρων σε σύγκριση με εκείνους με αδενοκαρκινώματα (OR: 0,04? 95% CI: 0,01 – 0,23), μεταξύ των ασθενών που είχαν συνοδά νοσήματα (OR: 0,33? 95% CI: 0,16 – 0,68) και ασθενείς που απεβίωσαν εντός δύο μηνών από τη διάγνωση του καρκίνου (OR: 0,24? 95% CI: 0,08 – 0,73). Επιπλέον,

EGFR

δοκιμών ήταν σημαντικά πιο πιθανό μεταξύ των Ισπανών σε σύγκριση με μη-ισπανόφωνοι λευκοί (OR: 2,54? 95% CI: 1.28 – 5.3). Μεταξύ των ασθενών με σταδίου IV αδενοκαρκινώματα,

EGFR

δοκιμές παρέμεινε σημαντικά περισσότερες πιθανότητες μεταξύ των Ισπανών, οι ασθενείς με ιδιωτική /στρατιωτική /άλλες ασφαλιστικές και οι ασθενείς χωρίς συνοδά νοσήματα.

Η

Συχνότητα μεταλλάξεων του EGFR

Συνολικά 30,4% των ασθενών με όγκους σταδίου IV που υποβλήθηκαν σε

EGFR

δοκιμές βρέθηκαν να έχουν ένα

EGFR

μετάλλαξη (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Όταν στρωματοποίηση με τη φυλή /εθνικότητα,

EGFR

μεταλλάξεις ήταν λιγότερο συχνή μεταξύ των μη-ισπανόφωνοι λευκοί (21,2%) σε σύγκριση με μη-ισπανόφωνοι μαύροι (42,5%), APIs (49,0%) και ισπανόφωνων ασθενείς (50,1%) .

EGFR

μεταλλάξεις ήταν επίσης πιο συχνή σε αδενοκαρκινώματα (35,7%) από ό, τι πλακωδών κυττάρων όγκων (9,9%) και οι όγκοι των άλλων ιστολογία (22,4%).

Καθοριστικοί παράγοντες της θεραπείας erlotinib

Μεταξύ των ασθενών με νόσο σταδίου IV, η θεραπεία με ερλοτινίμπη συσχετίστηκε με ισπανόφωνων και API κληρονομιά, να μην καπνίζουν, έχουν αδενοκαρκίνωμα, έχει ένα

EGFR

μετάλλαξη, ζουν τουλάχιστον δύο μήνες μετά τη διάγνωση του καρκίνου και να αντιμετωπίζονται σε ένα μεγαλύτερο νοσοκομείο (Πίνακας 4). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η θεραπεία erlotinib ήταν σημαντικά λιγότερο πιθανό μεταξύ των καπνιστών σε σύγκριση με τους μη καπνιστές (OR: 0,27? 95% CI: 0,12 – 0,59) και σε ασθενείς με άλλους /Δεν διευκρινίζεται ιστολογίες NSCLC σε σύγκριση με τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα (OR: 0,14? 95 % CI: 0,04 – 0,54) και πιο πιθανό μεταξύ των ασθενών με

EGFR

μεταλλάξεις (OR: 9,90? 95% CI: 3,04 – 32,24). Μεταξύ των ασθενών με σταδίου IV αδενοκαρκινώματα, την παραλαβή της erlotinib παρέμεινε σημαντικά χαμηλότερη μεταξύ των καπνιστών και υψηλότερο μεταξύ των ασθενών με

EGFR

μεταλλάξεις. Κατοικία σε ένα υψηλότερο μεσαίο χώρο εισόδημα μειώθηκε επίσης σημαντικά που συνδέονται με την παραλαβή της erlotinib. Των ασθενών που έλαβαν erlotinib, 87,0% των ασθενών με

EGFR

μεταλλαγμένου όγκοι άρχισαν να erlotinib ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε σχέση με το 36,2% των ασθενών με

EGFR

όγκους φυσικού τύπου (όχι επεξεργασία δεδομένων φαίνεται).

Η

επιβίωση

Μεταξύ των ασθενών με νόσο σταδίου IV,

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων και αγωγή με erlotinib και οι δύο σχετίζονται με καλύτερη επιβίωση κατά τη διάρκεια διμεταβλητή ανάλυση ( Πίνακας 5). Ωστόσο, στην πολυπαραγοντική ανάλυση, ούτε διατήρησε τη σημασία της επιβίωσης. Μεταξύ των ασθενών με σταδίου IV αδενοκαρκινώματα, οι ασθενείς με

EGFR

μεταλλαγμένου όγκοι είχαν καλύτερη επιβίωση [Λόγος Κινδύνου (HR): 0,43? 95% CI: 0,24 – 0,76]? και πάλι, την παραλαβή της erlotinib δεν συσχετίστηκε με την επιβίωση.

Η

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη καθορίζει τις γενικές τάσεις με βάση τον πληθυσμό των

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης και η θεραπεία με ερλοτινίμπη για NSCLC στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2010. εκτιμάται ότι το 16,8% του συνόλου των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με NSCLC υποβλήθηκαν σε

EGFR

δοκιμή μετάλλαξης. Μεταξύ των ασθενών με σταδίου IV όγκους,

EGFR

δοκιμές ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με την ηλικία, την ασφάλιση και το επίπεδο συννοσηρότητα. Επιπλέον, υπολογίζεται ότι 33,6% των ασθενών με NSCLC με

EGFR

μεταλλαγμένου όγκους έλαβαν erlotinib, η οποία χορηγήθηκε επίσης στο 5,9% των ασθενών με NSCLC με

EGFR

όγκους -wild τύπου. Μεταξύ των ασθενών με σταδίου IV όγκους, η θεραπεία erlotinib ήταν λιγότερο πιθανό μεταξύ των καπνιστών και των ασθενών με μη-αδενοκαρκινώματα.

EGFR

-mutation συσχετίστηκε με βελτιωμένη επιβίωση, έστω και μόνο μεταξύ σταδίου IV αδενοκαρκινώματα.

Ο λόγος για τον οποίο ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών με νόσο σταδίου IV στην παρούσα μελέτη δεν αξιολογήθηκαν για

EGFR

μεταλλάξεις είναι πιθανόν πολυπαραγοντική. Για παράδειγμα, το κόστος της ανάλυσης και θέματα που σχετίζονται με την απόκτηση του ιστού και χρόνος ολοκλήρωσης μπορεί να έχουν συμβάλει στο χαμηλό ποσοστό των δοκιμών [20,21]. Επιπλέον, και ίσως το πιο σημαντικό, την επαγγελματική κατευθυντήριες γραμμές δεν συνιστούμε την εξέταση ρουτίνας για

EGFR

μεταλλάξεις μέχρι το 2011 [11-13]. Ωστόσο, δεδομένου ότι το όφελος του

EGFR

κατευθυνόμενη θεραπεία σε επιλεγμένους ασθενείς αναγνωρίστηκε πολύ πριν από επαγγελματικές ενώσεις επίσημα συνιστώμενη δοκιμή, ήταν ακόμα έκπληξη το γεγονός ότι λιγότερο από το ένα τέταρτο των ασθενών που υποβλήθηκαν σε

EGFR

δοκιμών το 2010.

Πιο ανησυχητικό είναι το εύρημα μας σημαντικές διαφορές στο

EGFR

δοκιμή μετάλλαξης. Εκτός από την παρατήρηση παραλλαγές από την ασφάλιση υγείας κατάσταση, συννοσηρότητα και μεγαλύτερης ηλικίας συσχετίστηκαν με σημαντικά χαμηλότερα

EGFR

ποσοστά δοκιμή μετάλλαξης. Αν και συγκεντρωτικό επίπεδο κατοικιών εισόδημα δεν σχετίστηκε με

ποσοστά EGFR

δοκιμές, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η σύνδεση με το καθεστώς ασφάλισης μπορεί να είναι τουλάχιστον εν μέρει λόγω της συγχέονται με μη μετρήσιμους διακυμάνσεις των μεταβλητών σε επίπεδο ασθενών (π.χ., του εισοδήματος και της εκπαίδευσης). Οι παρατηρούμενες μεταβολές στην

EGFR

ποσοστά δοκιμής από το καθεστώς ασφάλισης μπορούν επίσης να αντανακλά το γεγονός ότι η επαγγελματική κατευθυντήριες γραμμές, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν την πολιτική της ασφαλιστικής κάλυψης, δεν είχε ακόμη συστήσει ρουτίνας

EGFR

δοκιμές μέχρι το 2010. Είναι αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι τα προηγούμενα POC αναλύσεις έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με Medicaid ή το Medicare μόνο είναι συχνά υπό επεξεργασία [22]? ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα μπορούν να επεκτείνουν αυτά τα ευρήματα στο χώρο της μοριακής δοκιμής. Λαμβάνοντας υπόψη το προφίλ αντιμετωπίσιμη τοξικότητα και υψηλότερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, EGFR TKIs συνιστάται σε ασθενείς με όγκους που φιλοξενούν

EGFR

ευαισθητοποίηση μεταλλάξεις ανεξάρτητα από το καθεστώς απόδοσή τους [23]. έχουν υποστεί, κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην ποιότητα της ζωής έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με

EGFR-

όγκους μεταλλαγμένου EGFR μετά από αγωγή TKIs σύγκριση με τη χημειοθεραπεία [7]. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι στη γενική πρακτική, συνοσηρότητας και περιορισμένο προσδόκιμο επιβίωσης, οι δύο υποκατάστατα για την κακή κατάσταση απόδοσης, ήταν σημαντική αρνητική καθοριστικούς παράγοντες της

EGFR

δοκιμή μετάλλαξης. Αν και οι χωρίς εξέλιξη οφέλη επιβίωσης που συνδέονται με την erlotinib δεν έχουν βρεθεί να διαφέρουν ανάλογα με την ηλικία, έχουν μεγαλύτερη τοξικότητα παρατηρήθηκε μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών [24]. Ως εκ τούτου, η πρόβλεψη της μεγαλύτερης τοξικότητας με erlotinib μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών που μπορεί να εξηγήσει γιατί η μεγαλύτερη ηλικία συσχετίστηκε με χαμηλότερη πιθανότητα

EGFR

δοκιμές.

Οι διαφορές παρατηρήθηκαν επίσης για την παραλαβή της erlotinib που σχετίζονται με την το κάπνισμα και, ενδεχομένως, μεσαίο επίπεδο κατοικιών εισοδήματος. Αν και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα, είναι πιθανό ότι οι κλινικοί γιατροί είναι λιγότερο διατεθειμένοι να διαχειριστεί erlotinib σε καπνιστές επειδή το κάπνισμα αυξάνει την μεταβολική κάθαρση της erlotinib και, ως εκ τούτου, μειώνει την αποτελεσματικότητα [25]. Η διαπίστωση ότι οι ασθενείς χαμηλότερο εισόδημα ήταν λιγότερο πιθανό να λάβουν erlotinib μπορεί να είναι μια πραγματική ένδειξη ενός φράγματος κόστους. Ωστόσο, η διαπίστωση αυτή θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή γιατί σε ατομικό επίπεδο εισοδήματος δεν ήταν διαθέσιμο.

Η συχνότητα του

EGFR

μετάλλαξη ποικίλλει ανάλογα με τη φυλή /εθνικότητα. Προηγούμενες μελέτες έχουν υπολογίσει ότι το 15-20% των λευκών και το 50-55% των ασθενών με NSCLC API έχουν

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων [26-29]. Η συχνότητα των

EGFR

μεταλλάξεις σε ασθενείς αφροαμερικάνων και ισπανόφωνων NSCLC είναι λιγότερο σαφής. Ενδεχομένως λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και την ετερογένεια μεταξύ των μελετών, η συχνότητα των

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων στους ασθενείς αφροαμερικάνων NSCLC έχει κυμάνθηκε μεταξύ 2-20% [26-30]. Μόνο μία μελέτη εξέτασε τη συχνότητα του

EGFR

μεταλλαγμένου NSCLC σε ισπανόφωνων ασθενείς (15%) [31]. Σε αντίθεση με αυτές τις προηγούμενες μελέτες, η συχνότητα του

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων σε αυτή τη μελέτη αξιολογήθηκε μεταξύ των ασθενών που επιλέγονται βάσει των χαρακτηριστικών κλινικο-παθολογική (π.χ., ασθενείς με αδενοκαρκινώματα και /ή τους μη καπνιστές ήταν πιο ενδέχεται να έχουν

EGFR

δοκιμή). Έτσι, οι παρατηρούμενες συχνότητες στην παρούσα μελέτη αποδεικνύει επιλεκτικό έλεγχο τείνει να εμπλουτίσουν τη συχνότητα του

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων, ιδιαίτερα μεταξύ των μη ισπανόφωνων μαύρων και ισπανόφωνων ασθενείς. Υψηλότερες από τις αναμενόμενες συχνότητες

EGFR

μεταλλαγμένου όγκων μεταξύ των μη ισπανόφωνων μαύρων και ισπανόφωνων ασθενείς, μπορεί να είναι σε μεγάλο βαθμό οφείλεται σε φυλετικές /εθνοτικές διαφορές στο κάπνισμα και ιστολογία. Για παράδειγμα, Ισπανόφωνος ασθενείς ήταν λιγότερο πιθανό να είναι καπνιστές από NHW (71,1% έναντι 85,4%, αντίστοιχα, p & lt? 0,01) και ισπανόφωνων και των μη-ισπανόφωνοι μαύρους ασθενείς είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν είχε αδενοκαρκινώματα από τους ασθενείς NHW (56,7%, 57,5 % και 48,5%, αντίστοιχα p≤0.14?. δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα)

Αν και μόνο μεταξύ των ασθενών με σταδίου IV αδενοκαρκινώματα, βρήκαμε ότι

EGFR

μεταλλαγμένου όγκοι που σχετίζονται με την καλύτερη επιβίωση. Το εύρημα αυτό είναι σύμφωνο με προηγούμενες αναφορές σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, που δείχνουν ότι

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης από μόνη της είναι ένα ευνοϊκό προγνωστικό δείκτη [32,33]. Erlotinib δεν συσχετίστηκε ανεξάρτητα με την επιβίωση. Ωστόσο, λόγω της υψηλής συχνότητας των ασθενών στους οποίους

EGFR

δοκιμή δεν έγινε, ο μικρός αριθμός των ασθενών με

EGFR

μεταλλάξεις και η παρατηρητική φύση της μελέτης αυτής, η οποία καθιστά επιρρεπές σε σύγχυση με ένδειξη, τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Για τις γνώσεις μας, μόνο ένας περιορισμένος αριθμός προηγούμενες μελέτες έχουν ασχοληθεί με το θέμα της έγκρισης της

EGFR

δοκιμή μετάλλαξης σε γενική πρακτική. Με βάση αναδρομικά στοιχεία από τα δεδομένα US Oncology δικτύου, Pan et al. Εκτιμάται ότι 15,2% των ασθενών με NSCLC σταδίου IV υποβλήθηκαν σε

EGFR

δοκιμών και ότι 50,0% των ασθενών με σταδίου IV

EGFR

μεταλλαγμένου όγκους έλαβαν erlotinib [34]. Τα αποτελέσματά μας οι οποίες βασίζονται σε ένα μεγαλύτερο, δείγμα του πληθυσμού με βάση συνάδουν με αυτές τις διαπιστώσεις.

Η παρούσα μελέτη παρέχει επίσης στοιχεία για

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης και χρήση erlotinib σε ασθενείς με πρώιμου σταδίου NSCLC, μια ομάδα για την οποία τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές δεν συνιστούμε τη δοκιμή ή την θεραπεία [13,26]. Είναι ενδιαφέρον, το 13,9% των ασθενών με NSCLC με νόσο σταδίου I-II έλαβε

EGFR

δοκιμή μετάλλαξης. Παρά τη σχετικά υψηλή συχνότητα

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης στον πληθυσμό αυτό, ένας πολύ μικρός αριθμός των ασθενών που έλαβαν erlotinib. Ο ρόλος του επικουρικού erlotinib σε NSCLC παραμένει υπό διερεύνηση (NCT02194738).

Τα δυνατά σημεία αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν τα πληθυσμιακά δεδομένα που βασίζονται, πολλαπλασιασμένο τις μειονοτικές ομάδες, και ο γιατρός επαληθεύεται θεραπεία. Αυτή η μελέτη είχε αρκετούς περιορισμούς. Εμείς δεν ήταν σε θέση να εκτιμήσει όλους τους παράγοντες που ενδέχεται να έχουν επηρεάσει τις αποφάσεις να έχουν

EGFR

δοκιμές ή θεραπεία με erlotinib. Για παράδειγμα, οι όγκοι που είχαν χαρακτηριστεί ως μη αδενοκαρκίνωμα μπορεί να είχαν ένα συστατικό αδενοκαρκίνωμα, το οποίο μπορεί να εξηγήσει εν μέρει την υψηλότερη από την αναμενόμενη συχνότητα

EGFR

μεταλλάξεις ανάμεσα στις κατηγορίες μη αδενοκαρκίνωμα. Επιπλέον, δεν ήμασταν σε θέση να εκτιμήσει πώς δοκιμές και η μετέπειτα επεξεργασία επηρεάστηκαν από ανεπαρκή δείγματα ιστών και μεταβλητό φορές εργαστήριο ανάκαμψη. Παραλλαγές με ειδικές μετάλλαξη ήταν επίσης δεν μπορούσαν να αξιολογηθούν, επειδή η πληροφορία αυτή δεν καταγράφηκε. Επιπλέον, το μικρό μέγεθος του δείγματος αποκλείεται η δυνατότητα να εντοπιστούν οι παράγοντες που σχετίζονται με το

EGFR

δοκιμών και παραλαβής της erlotinib σε ασθενείς με πρώιμο στάδιο όγκους και μη αδενοκαρκινώματα. Μικρό μέγεθος του δείγματος ενδέχεται να έχουν επηρεάσει το παρατηρούμενο ποσοστό μετάλλαξης μεταξύ των φυλετικών υποομάδες. Τέλος, επειδή NSCLC δεν έχει επιλεγεί ως τόπος καρκίνο μελέτη POC από το 2010, δεν ήταν δυνατόν να αξιολογηθεί πιο πρόσφατες κλινικές πρακτικές. Είναι πιθανό ότι

EGFR

συχνότητα των δοκιμών έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια με αυτό που συνιστώνται από επαγγελματικές ενώσεις [11,12]. Παρά τους περιορισμούς, ήμασταν σε θέση να εξετάσει

EGFR

δοκιμές και ερλοτινίμπη χρήση σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που ήταν αντιπροσωπευτικά εκείνων που παρατηρήθηκαν στο γενικό κλινική πρακτική.

Εν κατακλείδι, στοχευμένη θεραπεία σε μοριακά επιλεγμένους ασθενείς μετασχηματίζει τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα. Παρά το γεγονός ότι οι τρέχουσες τιμές δοκιμών είναι πιθανό σημαντικά υψηλότερα από τα ποσοστά που αναφέρονται εδώ, τα αποτελέσματα από την τρέχουσα μελέτη υποδεικνύει τα πρότυπα της έγκαιρης διάδοσης των

EGFR

δοκιμές μετάλλαξης και ερλοτινίμπη θεραπεία. Η πολυπλοκότητα της εξέτασης και της θεραπείας για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα κατά πάσα πιθανότητα θα αυξηθεί, καθώς πρόσθετους στόχους και τις θεραπείες που εντοπίστηκαν. Μια εθνική στρατηγική είναι επιτακτική ανάγκη να διασφαλιστεί ότι οι πόροι και οι διαδικασίες είναι σε θέση να εφαρμόσουν ευρύτερα μοριακών δοκιμών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Μέθοδοι. . Περιγραφή της ανάλυσης των επιμέρους μεταβλητών

doi: 10.1371 /journal.pone.0156728.s001

(DOC)