Abstract

Ιστορικό

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) αριθμός αντιγράφου γονιδίου (GCN), έχει προηγουμένως αποδειχθεί ότι συσχετίζονται με την κλινική έκβαση του ορθοκολικού καρκίνου (CRC) που έλαβαν θεραπεία με αντι -EGFR μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs), αν και παραμένει αμφιλεγόμενη. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση EGFR GCN ως πιθανό βιοδείκτη της επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο CRC λαμβάνουν θεραπεία με αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα.

Μέθοδοι

συστηματικά εντοπίζονται άρθρα διερεύνηση EGFR GCN με φθορίζουσα ή χρωμογόνο

in situ υβριδισμού

ή άλλες τεχνικές ανίχνευσης σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με panitumumab ή cetuximab, (τελευταία αναζήτηση: 10, Αύγ 2012). Επιλέξιμες μελέτες έπρεπε να υποβάλει έκθεση σχετικά με τη συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ή το χρόνο-toprogression (TTP), στρωματοποιημένη κατά EGFR GCN. αναλογίες Περίληψη κινδύνου (HR) υπολογίστηκαν με τη χρήση τυχαίων δράσεων μοντέλα.

Αποτελέσματα

Μεταξύ των 13 συγκεκριμένων μελετών, 10 (776 ασθενείς, 302 με αυξημένη GCN), 8 (893 ασθενείς, 282 με αυξημένη GCN) και 3 (149 ασθενείς, 66 με αυξημένη GCN) ήταν επιλέξιμες για το λειτουργικό σύστημα, PFS και TTP μετα-αναλύσεις, αντίστοιχα. Αυξημένη EGFR GCN συσχετίστηκε με αυξημένο OS (HR = 0,62? 95% CI 0,50 – 0,77?

P

& lt? 0.001), PFS (HR = 0,65? 95% CI 0,47 – 0,89?

P

= 0.008), αλλά δεν TTP (HR = 0,71? 95% CI 0,44 – 1,14?

P

= 0,157). Αποδείχθηκε επίσης ότι EGFR GCN είναι ανεξάρτητη από άλλους παράγοντες, όπως η κατάσταση του KRAS. Μεταξύ αυτών των πληθυσμών έλαβαν δεύτερης γραμμής ή υψηλότερη θεραπεία, αυξημένη EGFR GCN συνδέθηκε έντονα με βελτιωμένη επιβίωση (για το OS, HR = 0,60? 95% CI 0,47 – 0,75? P & lt? 0.001? Για PFS, HR = 0,59? 95% CI 0,47 -0.75? P & lt?. 0,001), ενώ δεν επηρέασε την επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμμής

Συμπέρασμα

Μεταξύ των ασθενών αντι-EGFR-θεραπεία, αυξημένη EGFR GCN φαίνεται να να σχετίζεται με βελτιωμένες εκβάσεις επιβίωσης. Η επίδραση στην επιβίωση φαίνεται να σχετίζεται με ασθενείς που έλαβαν τη γραμμή της θεραπείας

Παράθεση:. Jiang Ζ, Li C, Li F, Wang Χ (2013) EGFR Gene Αριθμός Αντιγραφή ως προγνωστικός δείκτης στον καρκίνο του παχέος εντέρου ασθενείς θεραπεία με cetuximab ή Panitumumab: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα ανάλυση. PLoS ONE 8 (2): e56205. doi: 10.1371 /journal.pone.0056205

Επιμέλεια: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, η Κίνα

Ελήφθη: 18η Σεπτεμβρίου 2012? Δεκτές: 7 Ιαν του 2013? Δημοσιεύθηκε: 18 του Φεβρουαρίου του 2013

Copyright: © 2013 Jiang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Κίνα Ίδρυμα Μεταδιδακτορικός Science (2011M500060) και Heilongjiang Μεταδιδακτορικός Grant (LRB2010-87864). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η μεγάλη προγνωστική καθοριστικός παράγοντας για ασθενείς με μη χειρουργικά εξαιρέσιμων μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) είναι η απάντηση σε συστηματική θεραπεία [1]. Κατά τη διάρκεια αυτών των τελευταίων ετών, έχουν νέα στρατηγικές που στοχεύουν τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) έχουν αξιολογηθεί σε CRC, συμπεριλαμβανομένων μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs). Αυτά τα mAbs παρεμβαίνοντας με την εξωκυτταρική περιοχή του EGFR, σχεδιάστηκαν για να χρησιμοποιηθούν όταν οι άλλες θεραπείες απέτυχαν [2]. Δύο τέτοια μονοκλωνικά αντισώματα, panitumumab και cetuximab, δραστηριοποιούνται σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά η κλινική στοιχεία δείχνουν ότι περίπου το 10% των ασθενών που έφθασαν σε αντικειμενική ανταπόκριση του όγκου σε αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα [2] – [4]. Η αναγνώριση των ασθενών που είναι πιθανό να επωφεληθεί από μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν EGFR είναι όλο και πιο ζωτικής σημασίας για τη βελτίωση των θεραπευτικών στρατηγικών, καθώς και για τη μείωση της οικονομικής επιβάρυνσης των συστημάτων υγείας [5]. Ως εκ τούτου, πρέπει να προσδιοριστούν οι αξιόπιστες προγνωστικοί δείκτες της θεραπείας για επιλεγμένους ασθενείς

Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η παρουσία μιας μετάλλαξης KRAS αποτελεί ένα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα της αντοχής σε αντι-ΕΟΡΚ mAbs [6] -. [ ,,,0],8]. Ωστόσο, η εμφάνιση μεταλλάξεων KRAS αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το 30% έως 40% των ασθενών που δεν αποκρίνονται, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να μην είναι ο μόνος προγνωστικός δείκτης του cetuximab ανταπόκρισης και η αναγνώριση των πρόσθετων γενετικών καθοριστικών παραγόντων της οφέλη της θεραπείας, πρέπει ακόμα να καθοριστούν. Πρόσφατα, μελέτες έχουν δείξει ότι ένας αριθμός αυξήθηκε αντιγράφων του γονιδίου EGFR (GCN), αναλύονται από το φθορισμό σε υβριδισμό τεχνική situ (FISH), θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη προγνωστικός δείκτης της θεραπείας αντι-ΕΟΡΚ mAbs σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, οι ασθενείς με χαμηλή GCN είναι πράγματι απίθανο να ανταποκριθεί στις αντι-EGFR θεραπεία και έχουν λιγότερο εξέλιξη ελεύθερο χρόνο από ό, τι οι ασθενείς με αυξημένη GCN [9] – [12]

Μορόνι et al.. [9] αναφέρθηκε για πρώτη φορά μια αυξημένη συσχέτιση EGFR GCN με θετική απάντηση στην αντι-EGFR θεραπείας μεταξύ των KRAS άγριου τύπου CRC ασθενείς. Ωστόσο, οι μελέτες που ακολούθησαν αποκάλυψαν το συμπέρασμα παραμένει ασυνεπής [10], [12]. Μελέτες για την EGFR GCN είχε δείξει διαφορετικές τάσεις της πρόγνωσης στην CRC, αυτό μπορεί να οφείλεται σε ένα σχετικά μικρό μέγεθος και διαφορετικό πληθυσμό ασθενών. Ως εκ τούτου, είναι άκρως απαραίτητο να εκτελέσει μια ποσοτική και συστηματική μελέτη με αυστηρές μεθόδους. Μετα-ανάλυση είναι ένα ισχυρό μέσο για την επίλυση των διαφορετικών αποτελεσμάτων. Για να αντιμετωπιστεί η συσχέτιση μεταξύ των μεταβολών του EGFR GCN και τα αποτελέσματα της επιβίωσης του μεταστατικού ασθενών CRC που λαμβάνουν αντι-EGFR θεραπείας, μια μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε από όλες τις επιλέξιμες μελέτες σε αυτή τη μελέτη.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική μηχανογραφικό αναζήτηση του MEDLINE (PubMed) βάση δεδομένων, EMBASE και η βιβλιοθήκη Cochrane (τελευταία αναζήτηση: 10 Αύγ 2012) για να εντοπίσει όλα τα δημοσιευμένα άρθρα που σχετίζονται με το ταυτοποίηση των μεταλλάξεων στο EGFR που σχετίζονται με CRC, χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο: (υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα Ή EGFR) ΚΑΙ (μετάλλαξη ή πολυμορφισμός Ή γονίδιο αριθμός αντιγράφου ή GCN Ή κατάσταση ενίσχυση ή γονίδιο) ΚΑΙ (ορθοκολικό καρκίνο ή CRC). Πρόσθετες μελέτες ταυτοποιήθηκαν από μια αναζήτηση στο χέρι των αναφορών των πρωτότυπων μελετών ή άρθρα κριτική για αυτό το θέμα. Επιλέξιμες μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (α) ομάδα του παχέος μελέτη για τον καρκίνο? (Β) αναλογίες κινδύνου (HR) με τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) συγκρίνοντας τη συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ή το χρόνο μέχρι την πρόοδο της νόσου (TTP) στρωματοποιημένη με βάση τον αριθμό αντιγράφων του γονιδίου EGFR για ασθενείς που έλαβαν μονο – ή συνδυαστική θεραπεία είτε με cetuximab ή panitumumab έχουν αναφερθεί ή επέτρεψε τον υπολογισμό? και (γ) γραμμένο στα αγγλικά.

Εξόρυξη Δεδομένων

Δύο ερευνητές ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα και κατέληξαν σε συναίνεση σχετικά με όλα τα στοιχεία. Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε μελέτη: πρώτος συγγραφέας, ετών από τη δημοσίευση, τον αριθμό των ασθενών που εξετάστηκαν, η εθνικότητα του πληθυσμού της μελέτης, το φύλο, το ποσοστό της αύξησης GCN, καταγράφηκαν οι συγκεκριμένες μέθοδοι προσδιορισμού του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου, όπως ήταν οι τιμές για GCN αποκοπής, KRAS κατάσταση, αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα, το σχεδιασμό της μελέτης, καθώς και για τα στοιχεία που συνδέουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο αποτέλεσμα της θεραπείας. Επίσης, θα κατηγοριοποιούνται μελέτες από τη γραμμή της θεραπείας. Όταν οι μελέτες διεξήχθησαν στις ρυθμίσεις μικτή θεραπείας, εμείς λειτουργικά ορίζεται μελέτες, όπου τουλάχιστον το 80% των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία ως μελέτες «δεύτερης γραμμής». Τέλος, εξάγαμε ώρες και διακύμανση τους για τις σχετικές εκβάσεις επιβίωσης συγκρίνοντας ασθενείς με αριθμό αντιγράφων αυξημένη και φυσιολογικό γονίδιο EGFR που λαμβάνουν θεραπεία είτε με cetuximab ή panitumumab. Το HR είναι η πιο κατάλληλη μετρική για time-to-event αποτελέσματα [13], [14]. Όταν ο ΥΕ ή /και την διακύμανση της δεν είχαν προβλεφθεί από τις επιλέξιμες μελέτες, χρησιμοποιήσαμε τις μεθόδους που έχουν αναπτυχθεί από Parmar

et al.

[14] για τον υπολογισμό τους. Όταν

P

τιμές δεν ήταν διαθέσιμα, η HR προσεγγίστηκε από την αναλογία του διάμεσου επιβίωσης [15]. Τα δεδομένα προέρχονται από την έκδοση Engauge ψηφιοποίησης 4.1 (ελεύθερο λογισμικό κατεβάσει από https://sourceforge.net) από τις καμπύλες επιβίωσης, αν δεν είχε δείξει στα άρθρα άμεσα, τότε εκτιμάται το HR καταγραφής και την διακύμανση της, χρησιμοποιώντας τις προηγουμένως αναφερθείσες μεθόδους [14 ], [16]. Δύο συγγραφείς πραγματοποιείται εξόρυξη δεδομένων ανεξάρτητα και διαφορές επιλύθηκαν με συναίνεση συμπεριλαμβανομένου ενός τρίτου συντάκτη.

Στατιστική Ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε το HR και τα αντίστοιχα CI εξάγεται από κάθε μελέτη για την αξιολόγηση μεταξύ μελετών ετερογένεια χρησιμοποιώντας το στατιστικές Q [17] και η ασυνέπεια με τη χρήση του

2 δείκτη [18] (

I

2 & lt? 25% δεν ετερογένεια?

I

2 = 25-50% μέτρια ετερογένεια?

I

2 & gt? 50% ή μεγάλη ακραία ετερογένεια). Η ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική με το

P

& lt? 0.10. Περίληψη ώρες με 95% CI τους υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας μια αντίστροφη μέθοδο διακύμανσης. Έχουμε τοποθετηθεί ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων αφού μεταξύ μελετών ετερογένεια αναμενόταν [19]. προκατάληψη δημοσίευση ερευνήθηκε από οικόπεδο χοάνη, και ένα ασύμμετρο οικόπεδο πρότεινε δυνατή προκατάληψη δημοσίευση. Η ασυμμετρία οικόπεδο χωνί αξιολογήθηκε με δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Egger [20]. Το t-test εκτελέστηκε για να προσδιοριστεί η σημασία της ασυμμετρίας, και

P

αξία των & lt?. 0,05 θεωρήθηκε μία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση

Οι αναλύσεις υποομάδων έγιναν για να αξιολογηθεί η επίδραση της εθνικότητας (Ανατολικής Ασίας έναντι λευκό), η μέθοδος προσδιορισμού EGFR GCN (FISH έναντι χρωμογόνο

in situ υβριδισμού

(CISH)), KRAS κατάσταση (άγρια ​​έναντι μικτά), τα μονοκλωνικά αντισώματα ειδικά EGFR χρησιμοποιείται (cetuximab έναντι panitumumab) και τη γραμμή της θεραπείας (≥80% σε σχέση με & lt? 80% δεύτερης γραμμής). σχετικά με την προγνωστική αξία του EGFR GCN

οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με Stata (έκδοση SE /10? StataCorp, College Station, TX).

P

τιμές για όλες τις συγκρίσεις ήταν αμφίδρομες και η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως

P

& lt?. 0.05 για όλες τις δοκιμές, εκτός από εκείνα για τα ετερογένεια

Αποτελέσματα

Επιλεξιμότητα

Η αρχική μας έρευνα απέδωσε 76 μελέτες σχετικά με τη θεραπεία που στοχεύει EGFR στην CRC, οι οποίες αξιολογήθηκαν στο πλήρες κείμενο. Όπως αναφέρεται στην αναζήτηση fl ow διάγραμμα (Σχήμα 1), 13 μελέτες ανέφεραν τουλάχιστον ένα από τα αποτελέσματα του ενδιαφέροντος και τελικά περιλαμβάνονται στην μετα-ανάλυση [10] – [12], [21] – [30]. Η αναζήτηση fl ow διάγραμμα συνοψίζεται στο Σχήμα 1 και τα χαρακτηριστικά των επιλέξιμων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

Οκτώ από τις μελέτες που απασχολούνται FISH, ένα απασχολούνται CISH και δύο χρησιμοποιούνται και οι δύο μέθοδοι, δύο απασχολουμένων ασήμι

σε in situ υβριδισμού

(SISH) και ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR), αντίστοιχα (Πίνακας 1). αριθμός αντιγράφων του γονιδίου βαθμολογήθηκε /αξιολογήθηκε σύμφωνα με μία διαφορετική τιμή αποκοπής, η οποία συνήθως προέρχεται από την ανάλυση καμπύλη δέκτη λειτουργικά χαρακτηριστικά (ROC). Δώδεκα μελέτες ήταν αναδρομικές και ένας ήταν υποψήφιο. Όλες οι επιλέξιμες μελέτες ήταν μικρά, με μέγεθος δείγματος κυμαίνονται από 20 έως 277 ασθενείς (μέσο μέγεθος = 86 ασθενείς, το μέσο μέγεθος = 92 ασθενείς, τυπική απόκλιση = 67). Συνολικά, οι επιλέξιμες μελέτες που αναφέρονται στις 1.174 ασθενείς, εκ των οποίων 407 (35%) χαρακτηρίστηκαν ως έχουν αυξημένη EGFR αριθμού αντιγράφων γονιδίου. Ο αριθμός αντιγράφων του γονιδίου EGFR συχνότητα αυξήθηκε κυμαινόταν από 15% έως 77%. Έντεκα από τις μελέτες που διεξήχθησαν σε ευρωπαϊκό (1058 ασθενείς, 338 με αυξημένο αριθμό αντιγράφων του γονιδίου? 32%), ενώ οι δύο έγιναν σε πληθυσμούς της Ανατολικής Ασίας (116 ασθενείς, 69 με αυξημένο αριθμό αντιγράφων του γονιδίου? 59%). Ανάμεσα σε όλες τις μελέτες, μόνο τρεις διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου άγριου τύπου, αλλά δύο παρέχονται στοιχεία για την έκβαση των πληθυσμών άγριου τύπου.

Η μετα-ανάλυση Database

Όσον αφορά OS, 10 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 776 ασθενείς (302 με αυξημένο αριθμό αντιγράφων του γονιδίου, 39%) συνέβαλαν τα στοιχεία για την μετα-ανάλυση. Δεν υπήρχε μεταξύ μελετών ετερογένεια (

P

= 0,886?

2

= 0,0%) και αυξήθηκαν GCN συσχετίστηκε σημαντικά με βελτιωμένη OS μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα (HR = 0,62? 95% CI 0,50 – 0,77?

P

& lt? 0.001) (Σχήμα 2). Για PFS, 8 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 893 ασθενείς (282 με αυξημένο αριθμό αντιγράφων του γονιδίου? 32%) συνέβαλαν τα στοιχεία για την μετα-ανάλυση. Παρατηρήθηκε μεγάλες μεταξύ μελετών ετερογένεια (

P

= 0,004?

2

= 66,0%) και την αύξηση της EGFR GCN συσχετίστηκε σημαντικά με βελτιωμένη PFS (HR = 0,65? 95% CI 0,47 – 0,89?

P

= 0,008). Τέλος, για ΤΤΡ, μόνο τρεις μελέτες (149 ασθενείς, 66 με αυξημένο αριθμό αντιγράφων γονιδίου, 44%) παρέχονται πληροφορίες που πρέπει να περιλαμβάνονται στην μετα-ανάλυση. Δεν υπήρχε μεταξύ μελετών ετερογένεια (

P

= 0,331?

2

= 9,6%) και δεν κατάφερε να βρει τον σημαντικό όφελος TTP για ασθενείς με GCN αυξημένη EGFR (HR = 0,71? 95% CI 0,44 – 1,14?

P

= 0,157)

οι αναλογίες κινδύνου (HR) συγκρίνοντας ασθενείς με αυξημένες έναντι όχι αυξημένο αριθμό γονιδίου EGFR αντίγραφο παρουσιάζονται είναι.. Κάθε μελέτη φαίνεται από την εκτίμηση σημείο του HR (πλατεία ανάλογη με το βάρος του κάθε μελέτη) και 95% διάστημα εμπιστοσύνης για το HR (επέκταση γραμμές)? περίληψη ΥΕ και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους υπολογισμούς τυχαίων δράσεων παρουσιάζονται με διαμάντια. Τιμή μικρότερη από ένα δείχνει ότι οι ασθενείς με αυξημένο αριθμό γονιδίου EGFR αντιγράφων έχουν βελτιωθεί επιβίωση σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς αύξηση του αριθμού γονιδίου EGFR αντίγραφο.

Η

υποομάδα Ανάλυση

Τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδας παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Αύξηση του EGFR GCN ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με αυξημένη OS και PFS σε μελέτες ≥80% του πληθυσμού έλαβε δεύτερης γραμμής ή υψηλότερο, αλλά δεν & lt? 80%, και η θετική συσχέτιση παρουσιάστηκε επίσης στους πληθυσμούς αυτούς με KRAS μικτά καθεστώς ή άγριου τύπου, η οποία πρότεινε GCN EGFR μπορεί να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας. Επιπλέον, θετικές συσχετίσεις της αυξημένης GCN με το OS και PFS παρουσιάστηκαν στις διάφορες εθνότητες, αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα και μεθόδους ανίχνευσης, και καμία σημαντική διαφορά υπήρχε μεταξύ των υποομάδων.

Η

Δοκιμή ετερογένεια

Δεν υπήρχε ακραία ετερογένεια μεταξύ των 8 μελέτες, συμπεριλαμβανομένων PFS (

2

= 66,

P

= 0,004). Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση μετα-παλινδρόμησης για την αξιολόγηση της πηγής της ετερογένειας από την εθνικότητα, την κατάσταση KRAS, αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα, μέθοδο ανίχνευσης και τη γραμμή της θεραπείας. Ωστόσο, όταν θα κατηγοριοποιούνται την ετερογένεια από αυτούς τους παράγοντες, κανένα από αυτά δεν συνέβαλαν σημαντικά στην παρατηρούμενη ετερογένεια.

Ανάλυση Ευαισθησίας

ανάλυση

Ευαισθησία έγινε τόσο από διαδοχική αφαίρεση των επιμέρους μελετών και σωρευτικά στατιστικά στοιχεία για όλες οι συγκρίσεις όλων των θεμάτων και των υποομάδων. Αποδείχθηκε ότι με το πέρασμα του χρόνου και την αύξηση του μεγέθους του δείγματος, τα αποτελέσματα της OS και PFS γίνει πιο σταθερό. Τα συγκεντρωτικά HRs δεν ήταν σε επηρέασαν από οποιοδήποτε άτομο της μελέτης.

Δημοσίευση Bias

οικόπεδα Χωνί και δοκιμή Egger για διεξήχθησαν για την αξιολόγηση προκατάληψη δημοσίευση. Τα δεδομένα πρότεινε ότι δεν υπήρχε καμία απόδειξη της μεροληψίας δημοσίευση πρωτογενούς αποτελέσματος της μελέτης, OS (δοκιμή Begg του

P

= 0,53? Τεστ Egger του

P

= 0,46), PFS (δοκιμασία Begg του

P

= 0,32? τεστ Egger του

P

= 0,13), TTP (δοκιμασία Begg του

P

= 0,60?. τεστ Egger του

P

= 0,85)

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, συλλέξαμε όλες τις διαθέσιμες μελέτες και πραγματοποίησε μια μετα-ανάλυση για να εξεταστεί η συσχέτιση των μεταβολών του EGFR GCN με την πρόγνωση των ασθενών με προχωρημένο CRC. Δέκα μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 776 ασθενείς σε OS, οκτώ μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 893 ασθενείς για PFS και τρεις μελέτες για TTP ήταν κριτικά αναθεωρηθεί. Εμείς υπο-κατηγοριοποιήθηκαν τα άρθρα σε πέντε ομάδες (εθνικότητα, την κατάσταση KRAS, αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα, μέθοδο ανίχνευσης και τη γραμμή της θεραπείας). Μετα-ανάλυση έδειξε αυξημένη EGFR GCN συσχετίστηκε σημαντικά με βελτιωμένη OS και PFS, αλλά δεν TTP. Η διάμεση OS των ασθενών που φέρουν αυξημένη GCN έδειξε 1.61 φορές αύξηση, η διάμεση PFS έδειξε 1,54-πλάσια αύξηση. Μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών επιβεβαιώνει ότι η αύξηση του EGFR GCN πράγματι συνδέεται με μια μέτρια OS και PFS όφελος, από αντι-EGFR θεραπεία για ασθενείς με μεταστατικό CRC. Ομοίως, EGFR αριθμού αντιγράφων γονιδίου έχει επίσης αξιολογηθεί ως πιθανή προγνωστικός παράγοντας της απόκρισης των αναστολέων κινάσης τυροσίνης (ΤΚΙδ) σε ασθενείς με καρκίνο μη-μικρών κυττάρων του πνεύμονα, και μία μετα-ανάλυση έδειξε τη σύνδεση μεταξύ αυξημένο αριθμό αντιγράφων EGFR, και βελτίωσε την επιβίωση αποτελέσματα [31]. Πρόσφατα, Γιανγκ

et al.

Πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση για να διαφοροποιήσει το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) μεταξύ των ασθενών με αυξημένη EGFR GCN και εκείνους που δεν έχουν αυξημένη EGFR GCN [32]. Πρότειναν μια γενική τάση προς υψηλότερες ORR σε ασθενείς με αυξημένο GCN EGFR. Ωστόσο, για τη σημαντική προγνωστικούς παράγοντες όπως PFS και OS, καθώς τα δεδομένα ήταν σχετικά ελλιπές, που μόνο περιγραφικά δημοσιευμένες εργασίες και δεν εκτελούν ποσοτική σύνθεση των μελετών. Σε αυτή τη μελέτη, αρκετές μέθοδοι εκχύλισης εξαιρετική HR χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του ομαδοποιήθηκαν HR ποσοτικά. Το αποτέλεσμα έδειξε αυξημένη συσχέτιση EGFR GCN με βελτιωμένα αποτελέσματα επιβίωσης των ασθενών αντι-EGFR-θεραπεία. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ο EGFR GCN θα μπορούσε να είναι όχι μόνο ένας αποτελεσματικός προγνωστική αλλά επίσης ένα πολύτιμο προγνωστικό δείκτη.

Το αντι-EGFR μονοκλωνικό αντίσωμα είναι αποτελεσματική στην παράταση επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο μετά από αποτυχία της συμβατικής χημειοθεραπείας [33 ], [34]. Σε στρωματοποιημένη ανάλυση μας, η αυξημένη EGFR GCN συσχετίστηκε σημαντικά με βελτιωμένη OS και PFS στους πληθυσμούς αυτούς που έλαβαν δεύτερης γραμμής ή υψηλότερη, αλλά όχι πρώτης γραμμής, η οποία συνέπεσε με τις στρατηγικές στην κλινική πράξη της χημειοθεραπείας. Από κλινική άποψη, όχι μόνο στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, αλλά και στην Κίνα, αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα συνήθως χρησιμοποιούνται σε άγριου τύπου ασθενείς KRAS mCRC. Έτσι, η αξιολόγηση του ρόλου του EGFR GCN σε ασθενείς με άγριου τύπου KRAS μπορεί να είναι πιο ουσιαστική. Σε αυτή τη μελέτη, βρήκαμε ότι η προγνωστική αξία του EGFR GCN στην επιβίωση δεν φαίνεται να σχετίζεται με την κατάσταση KRAS, η οποία πρότεινε EGFR GCN θα μπορούσε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός βιοδείκτη. Η σημαντική σχέση μεταξύ της επιβίωσης με EGFR GCN, αποκάλυψε την ανάπτυξη του όγκου πιθανώς κυρίως από την οδό EGFR και αυτή η βιολογική χαρακτηριστικό προκαλείται από την αύξηση του αριθμού αντιγράφων του EGFR.

EGFR είναι ένας υποδοχέας κινάσης τυροσίνης διαμεμβράνης ότι, σύνδεσης συνδετήρα, ενεργοποιεί δύο κύριες οδούς σηματοδότησης, τον άξονα RAS-RAF-ΜΑΡΚ, η οποία ασχολείται κυρίως με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, και την PI3K-PTEN-AKT οδό, η οποία ασχολείται κυρίως με την κυτταρική επιβίωση και την κινητικότητα [35]. Τα αντι-ΕΟΡΚ mAbs έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο. Οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν την κλινική ανταπόκριση σε αυτό το φάρμακο παραμένει άγνωστη. Γενετικές αλλοιώσεις σε μονοπάτια σηματοδότησης EGFR που σχετίζονται μπορεί να έχει επίδραση στην ανταπόκριση σε αυτή την στοχευμένη θεραπεία, η οποία μπορεί να οφείλεται στην συστατική ενεργοποίηση των κατάντη γονιδίων της οδού σηματοδότησης EGFR όπως KRAS, BRAF, ή PIK3C2A, ή στην απώλεια του ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο όπως ΡΤΕΝ. Μέχρι τώρα, το πιο αποδεκτό δείκτη, ως προβλεπτική και προγνωστική παράγοντα, ήταν το καθεστώς του KRAS. Ωστόσο, KRAS δεν ήταν ο μόνος προγνωστικός δείκτης της απόκρισης cetuximab. Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλο του EGFR GCN, όσον αφορά την κλινική έκβαση, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα. EGFR ανίχνευση GCN φαίνεται επίσης να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό θετικά ανταποκρίθηκαν. Παραλλαγές του GCN, αντανακλούν τις πολλές διαφορετικές διαδρομές που λαμβάνονται από μεμονωμένους όγκους να διαταράξει /ξεφύγουν από τους μηχανισμούς που διέπουν τη φυσιολογική κυτταρική συμπεριφορά. Στις περισσότερες συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των ΚΕΠ, τα καλύτερα χαρακτηρισμένο μηχανισμοί που βρίσκονται πίσω αυξήθηκε EGFR GCN είναι η ενίσχυση των γονιδίων και χρωμοσωμάτων 7 πολυσωμία [9], [10], [12], [36].

Η τρέχουσα εμπόδια για μια μελλοντική κλινική εφαρμογή του EGFR GCN είναι συγκεντρωμένα κυρίως στις ακόλουθες δύο πτυχές: μεθόδους ανίχνευσης και δύσκολη τεχνική αναπαραγωγιμότητα. τεχνική FISH έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες προηγούμενες μελέτες, αλλά τα αποτελέσματα FISH δύσκολο να ερμηνεύσει και η έλλειψη τυποποίησης των αναλυτικών μεθόδων και συστημάτων βαθμολόγησης μπορεί εν μέρει να εξηγήσει γιατί η αξιολόγηση EGFR GCN δεν έχει ενσωματωθεί στην κλινική πρακτική ακόμη [37]. Όταν κοιτάζετε τις διαφορετικές τιμές αποκοπής στη βιβλιογραφία, βρήκαμε επαναληψιμότητα παραμένει ένα μεγάλο εμπόδιο για την πρακτική χρησιμότητά του και είναι απαραίτητη μια διεθνής συναίνεση σχετικά με τον ορισμό των σημείων αποκοπής. Sartore-Bianchi

et al.

Επίσης, διαπιστώθηκε ότι το μόριο διάγνωση του EGFR GCN με FISH μεταξύ των πέντε έμπειρους κέντρα παθολογίας ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό, ένα λεπτομερές σύστημα βαθμολόγησης και ολοκληρωμένων προγραμμάτων κατάρτισης είναι απαραίτητη [38]. Παρά το γεγονός ότι έχουν εφαρμοστεί διάφορα σημεία αποκοπής, 95% ΠΙ γύρω από την ευαισθησία και την ειδικότητα που έχουν παραχθεί από κάθε σημείο αποκοπής ήταν παρόμοια, δείχνοντας έτσι ότι τα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες είναι συνεπείς. Στην παρούσα μελέτη, αναλύσαμε την επίδραση της μεθόδου ανίχνευσης GCN για την επιβίωση και δεν βρέθηκε καμία απόκλιση.

Υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί διατηρούνται σε αντάλλαγμα σε αυτό το μετα-ανάλυση. Πρώτον, οι περισσότερες από τις μελέτες δεν ήταν πειστικές, διότι αξιολογούνται περιορισμένη σειρά ασθενών που είχαν nonhomogeneously αγωγή. Δεύτερον, σχετικά μικρά μεγέθη των δειγμάτων που περιλαμβάνονται στην Ανατολή Ασιάτες μπορεί επίσης επιρροή τα αποτελέσματα και περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για τον εντοπισμό του δυναμικού ρόλου του GCN. Τρίτον, κυρίως η μη διαθεσιμότητα των ατομικών δεδομένων των ασθενών που θα επέτρεπε τη διόρθωση για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, ή πρόσθετες γενετικές ανωμαλίες. Τέλος, διαφορετικές μεθόδους ανίχνευσης που χρησιμοποιούνται στις μελέτες που περιλαμβάνονται στην ανάλυση μπορούν να έχουν διαφορετικά προβλήματα ελέγχου της ποιότητας.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση παρέχει ενδείξεις ότι αριθμός γονίδιο EGFR αντίγραφο είναι ένας προγνωστικός δείκτης για την επιβίωση μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν αντι -EGFR μονοκλωνικά αντισώματα για προχωρημένους καρκίνο του παχέος εντέρου. Επιπλέον, σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, η προγνωστική ικανότητα του αριθμού γονιδίου EGFR αντίγραφο φαίνεται να είναι σημαντικά ισχυρότερη μεταξύ των πληθυσμών που έλαβαν δεύτερης γραμμής ή υψηλότερη θεραπεία.