Αφηρημένο

Ιστορικό

Η μελέτη αυτή έχει ως στόχο να συνοψίσει πλήρως τα επί του παρόντος διαθέσιμα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της γεμσιταβίνης συν erlotinib για τη θεραπεία προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος.

Μεθοδολογία /κύρια Ευρήματα

PubMed, EMBASE, Η Cochrane Library και αποσπάσματα από πρόσφατες σημαντικές διασκέψεις συστηματικά αναζήτηση για τον εντοπισμό σχετικές δημοσιεύσεις. Μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη συν erlotinib (με ή χωρίς σύγκριση με γεμσιταβίνη μόνη της) και την υποβολή εκθέσεων ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, ποσοστό ελέγχου της νόσου, επιβίωση χωρίς εξέλιξη, την ώρα-να-εξέλιξης, η συνολική επιβίωση, 1 έτος συμπεριλήφθηκαν ποσοστό επιβίωσης και /ή ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα στοιχεία σχετικά με αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης, ποσοστό ελέγχου της νόσου, ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου και ρυθμού ανεπιθύμητων ενεργειών, αντίστοιχα, συνδυάστηκαν κυρίως με τη χρήση λογισμικού Meta-Αναλυτής με ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων. Δεδομένα σχετικά με επιβίωση χωρίς εξέλιξη, την ώρα-να-εξέλιξης και συνολική επιβίωση ήταν συνοπτικά περιγραφικά. συμπεριλήφθηκαν δεκαέξι μελετών που περιέχει 1.308 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος που έλαβαν θεραπεία με gemcitabine συν erlotinib. Τα ποσοστά ελέγχου ανέφερε διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (ή time-to-εξέλιξη), η διάμεση συνολική επιβίωση, τα ποσοστά επιβίωσης 1-χρόνου, στόχος ποσοστά ανταπόκρισης και της νόσου ήταν 2 με 9,6 μήνες, 5 έως 12,5 μήνες, το 20% -51%, 0% -28.6% και 25,0% -83,3%, αντίστοιχα. Το σταθμισμένο ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου, το ποσοστό αντικειμενικής ποσοστό απόκρισης και τον έλεγχο των ασθενειών βασίζεται σε μελέτες που ανέφεραν ισχυρή αποτελέσματα ήταν 27,9%, 9,1% και 57,0%, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τις μελέτες με τα σχετικά στοιχεία, οι επιπτώσεις των συνολικών και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν 96,3% και 62,9%, αντίστοιχα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λευκοπενία, εξάνθημα, διάρροια, έμετο, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, στοματίτιδα, ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα, κόπωση και πυρετό. Σε σύγκριση μόνο με γεμσιταμπίνη, η ελεύθερη προόδου επιβίωση και τη συνολική επιβίωση με gemcitabine συν ερλοτινίμπη ήταν σημαντικά μεγαλύτερη, αλλά υπήρξαν επίσης περισσότεροι θάνατοι και σύνδρομο διάμεση πνευμονοπάθεια, όπως σχετίζονται με αυτή τη θεραπεία.

Συμπεράσματα /Σημασία

γεμσιταβίνη συν erlotinib αντιπροσωπεύουν μια νέα επιλογή για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παγκρέατος, με ήπια αλλά κλινικά σημαντική αποτελεσματικότητα πρόσθετο σε σύγκριση μόνο με γεμσιταβίνη. προφίλ ασφάλειας του είναι γενικά αποδεκτή, αν και η προσεκτική διαχείριση είναι απαραίτητη για κάποιες συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

Παράθεση:. Yang Ζ-Υ, Yuan J-Q, Di Μ-Υ, Zheng D-Υ, Chen J-Z, Ding H, et al. (2013) Γεμσιταβίνη Plus Η erlotinib για τον προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος: Μια συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (3): e57528. doi: 10.1371 /journal.pone.0057528

Επιμέλεια: Giuseppe Biondi-Zoccai, Sapienza Πανεπιστήμιο της Ρώμης, Ιταλία

Ελήφθη: 8 Νοεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 22 του Ιανουαρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαρτίου, 2013

Copyright: © 2013 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Δεν υπάρχει τρέχουσα εξωτερικές πηγές χρηματοδότησης για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ως εξαιρετικά κακοήθης νόσος, ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η όγδοη. , τέταρτη και πέμπτη κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους στον κόσμο, οι Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη, αντίστοιχα [1] – [5]. Περισσότερο από το 80% των νέων περιπτώσεων έχουν είτε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ασθένεια, η οποία συχνά αναφέρεται ως προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος (APC), κατά τη στιγμή της διάγνωσης [1], [6]. Χωρίς θεραπεία, η διάρκεια της επιβίωσης με APC είναι μόνο περίπου 2 έως 4 μήνες. [7] Γεμσιταβίνη (GEM), ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο με την εμπορική ονομασία «Gemzar», είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της APC από την άποψη τόσο ποσοστό απόκρισης και διάμεση συνολική επιβίωση [8]. Ωστόσο, το όφελος που φέρνει είναι μέτρια, και δεν βελτιωθεί η θλιβερή πρόγνωση πολύ, με διάμεση συνολική επιβίωση μικρότερη από 6 μήνες [8].

Διάφορα κυτταροτοξικά φάρμακα χημειοθεραπείας, όπως η 5-φθοριοουρακίλη, σισπλατίνη , οξαλιπλατίνη, ιρινοτεκάνη, πεμετρεξίδη και capecitabine, σε συνδυασμό με GEM, έχουν διερευνηθεί ως εναλλακτικές επιλογές για τη θεραπεία της APC. Ωστόσο, δεν κατάφεραν να βελτιώσουν τη συνολική επιβίωση των ασθενών σημαντικά, αν και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, την ώρα-να-εξέλιξης ή /και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης θα μπορούσε να αυξηθεί σε διάφορους βαθμούς [9] – [14]. Ως εκ τούτου, υπάρχει μια συνεχής ανάγκη για πιο αποτελεσματικά φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνα τους ή σε συνδυασμό με τις υπάρχουσες χημειοθεραπείες για την περαιτέρω βελτίωση της πρόγνωσης της APC.

Η erlotinib (ΕΡΠ) είναι ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα [ ,,,0],15], [16]. Καθώς συσσωρεύονται ενδείξεις υποδηλώνουν ότι η υπερ-έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντας σχετίζεται με κακή πρόγνωση του καρκίνου του παγκρέατος [17] – [20] _ENREF_17, erlotinib έχει θεωρηθεί ως πολλά υποσχόμενη για τη θεραπεία της APC κατά τα τελευταία έτη. Moore et al [21], πρώτον έδειξαν σημαντικά βελτιωμένα αποτελέσματα από GEM /θεραπεία συνδυασμού ΕΡΠ σε σύγκριση με το GEM μόνη της στη μελέτη τους το 2007. Μετά από αυτό, ΕΡΠ εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία της APC. Αργότερα, περισσότερες μελέτες [22], [23] διεξήχθησαν για να εξεταστεί η αποτελεσματικότητα της αγωγής GEM /ΕΡΠ. Ενώ τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης, συνολικά επιβιώσεις, κλπ διέφεραν σε ένα ευρύ φάσμα. Τα ποσοστά και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ποικίλλει επίσης σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των μελετών. Αξίζει να σημειωθεί ότι, μερικοί εξαιρετικά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ο θάνατος σχετίζονται με τη θεραπεία [21], [22], [24], [25] και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα [26] έχουν αναφερθεί.

Σε ό, τι γνωρίζουμε, υπάρχει είναι λείπει μια περιεκτική περίληψη για τα θέματα αυτά. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε αυτή την συστηματική επανεξέταση των σήμερα διαθέσιμων μελετών (με ή χωρίς τη σύγκριση μόνο με GEM) για να αποκτήσετε μια πλήρη εικόνα του προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του GEM /ΕΡΠ για την αντιμετώπιση της APC.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

PubMed, EMBASE και η Cochrane Library συστηματικά αναζήτηση Μάρτιο του 2012, χωρίς περιορισμούς όσον αφορά τη γλώσσα, να προσδιορίσει σχετικές δημοσιεύσεις. Η λεπτομερής στρατηγική αναζήτησης περιγράφεται στο Παράρτημα S1. Εν συντομία, οι δύο όροι MeSH και διάφορες λέξεις κείμενο για «καρκίνο του παγκρέατος» χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με εκείνες για τις «erlotinib». Η βιβλιογραφική έρευνα περιορίστηκε σε «μελέτες σε ανθρώπους». Εξετάσαμε επίσης τις πρόσφατες περιλήψεις συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας για τον εντοπισμό «γκρίζα βιβλιογραφία». Όλα τα δυνητικά σχετικές μελέτες ανακτήθηκαν και τις αναφορές τους ήταν ελέγχονται για να διαπιστωθεί αν υπήρχαν πρόσθετες επιλέξιμες μελέτες.

Επιλογή Μελέτη

Για να συνοψίσουμε το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της θεραπείας GEM /ΕΡΠ, συνάντηση μελέτες όλων από τα ακόλουθα κριτήρια θεωρούνται επιλέξιμες για να συμπεριληφθούν στην παρούσα επανεξέταση: 1) ασθενείς: APC? 2) επεξεργασία: GEM /ΕΡΠ σε οποιαδήποτε γραμμή? 3) αποτελέσματα: ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (το άθροισμα των πλήρη απόκριση και μερική ανταπόκριση), ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (το άθροισμα των πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση και σταθερή νόσος), επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ο χρόνος μέχρι την -progression, συνολική επιβίωση, το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου και οι ανεπιθύμητες ενέργειες? 4) σχεδιασμός της μελέτης: μονού βραχίονα αναδρομική ή προοπτική μελέτη, η οποία σημαίνει ότι η GEM /ΕΡΠ σκέλος θεραπείας της μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη θα μπορούσε επίσης να είναι επιλέξιμες. Για τη σύγκριση του GEM /ΕΡΠ μόνο με GEM, μόνο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές περιελήφθησαν, με τα προαναφερθέντα κριτήρια 1~3 παραμένουν αμετάβλητες.

Όταν το ίδιο πληθυσμό ασθενών μελετήθηκε σε περισσότερα από ένα δημοσίευμα, μόνο η μία με τα περισσότερα σχετικά στοιχεία που περιλαμβάνονται σε αυτήν την αναθεώρηση. Δύο ερευνητές αξιολόγησαν την ανεξάρτητη τις «δυνητικά επιλέξιμες» μελέτες και στη συνέχεια διασταυρώθηκαν τα αποτελέσματά τους. Οι διαφωνίες μεταξύ τους επιλύθηκαν από τη συζήτηση. Καθίζηση διαφωνίες είχαν παραπεμφθεί σε τρίτο εμπειρογνώμονα για την τελική απόφαση

Data Extraction

Τα παρακάτω στοιχεία προέρχονται από μελέτες που περιλαμβάνονται ανεξάρτητα από δύο ερευνητές:. Το όνομά πρώτη συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, το σχεδιασμό της μελέτης, τον αριθμό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με GEM /ΕΡΠ, την ηλικία (μέση και το εύρος) των ασθενών, το ποσοστό των αρρένων ασθενών, την κατάσταση απόδοσης των ασθενών, το σχήμα του GEM /ΕΡΠ, γραμμή της θεραπείας, τον αριθμό και το ποσοστό των αντικειμενικής ανταπόκρισης, τον αριθμό και το ποσοστό των ασθενειών ελέγχου, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, την ώρα-να-εξέλιξης, η συνολική επιβίωση, το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου, ο αριθμός και το ποσοστό κάθε τύπου ανεπιθύμητων ενεργειών στρωματοποιημένη κατά σοβαρότητα, και αναλογία κινδύνου για τη σύγκριση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη, ο χρόνος μέχρι την -progression ή συνολική επιβίωση του GEM /ΕΡΠ αγωγή ασθενών με εκείνη των ασθενών που έλαβαν GEM μόνο. Έχουμε επίσης εξάγονται τα αποτελέσματα σχετικά με τους πιθανούς προγνωστικοί παράγοντες για τα αποτελέσματα του GEM θεραπείας /ΕΡΠ από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας του GEM /ΕΡΠ και διεξάγονται αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα με διαφορετικές καταστάσεις ή τα επίπεδα των ύποπτων παραγόντων, η οποία επιτρέπει τη δοκιμή για θεραπεία με παράγοντα αλληλεπίδρασης.

Στατιστική Ανάλυση

Τα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης, ποσοστά ελέγχου της νόσου και 1-έτους τα ποσοστά επιβίωσης, αντίστοιχα, μετα-αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό Meta-Αναλυτής με το μοντέλο τυχαίων δράσεων [27], [28]. Η στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε από το Cochran είναι

Q

-test και το

2

στατιστική [27], [29]. Ένα

P

αξία ≤0.10 για το

Q

-test ή

2

& gt? 50% ήταν ενδεικτικά της σημαντικής μεταξύ μελετών ετερογένεια. Οι αναλύσεις υποομάδων σύμφωνα με τη δοσολογία του GEM /ΕΡΠ και τα χαρακτηριστικά του σχεδιασμού της μελέτης διεξήχθησαν για να διερευνήσει την πιθανή πηγή της ετερογένειας. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, την ώρα-να-εξέλιξης και τη συνολική επιβίωση με την GEM /ΕΡΠ, την αντιπαραβολή τους με τους ομολόγους τους σε ασθενείς που έλαβαν μόνο GEM και τα αποτελέσματα σχετικά με πιθανές προγνωστικοί παράγοντες για GEM /θεραπεία ΕΡΠ συνοψίστηκαν περιγραφικά λόγω ακαταλληλότητας για μετα-ανάλυση (βλέπε παρακάτω). Οι αρνητικές τιμές γεγονότα από διαφορετικές μελέτες σε συνδυασμό με την απλή άθροιση των γεγονότων και σύνολα, αντίστοιχα, για την παραγωγή πρόχειρες εκτιμήσεις των συνολικών ποσοστών. οικόπεδα χοάνη Egger του [30] είχαν αρχικά προγραμματιστεί να απασχολούνται, αλλά τελικά δεν χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της δυνατότητας μεροληψία δημοσίευσης, λόγω είτε ο περιορισμένος αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται για την μετα-ανάλυση ή τη σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών [31]. Χωρίς πρωτόκολλο της παρούσας επανεξέτασης έχει δημοσιευθεί ή είναι νηολογημένα.

Αποτελέσματα

Λογοτεχνία αναζήτησης και να μελετήσει τα χαρακτηριστικά

Η ροή της επιλογής μελέτη καταδεικνύεται στο Σχήμα 1. Αρχικά, 526 αναφορές εντοπίστηκαν από PubMed, EMBASE και The Cochrane Library? 67 σχετικές περιλήψεις συνεδρίου ελήφθησαν με έρευνα δια χειρός των ιστοσελίδων της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας για την Ιατρική Ογκολογία. Μετά από προσεκτική επιλογή, συνολικά 16 επιλέξιμες μελέτες με 1.308 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν για την ανάλυσή μας.

Η

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα βασικά χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες. Πέντε από αυτούς ήταν οι GEM /ΕΡΠ που έλαβαν τα όπλα των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών, μία μελέτη που συγκρίνει GEM /ΕΡΠ με GEM μόνο. Επιπλέον, υπάρχουν εννέα μελέτες μονού σκέλους και δύο αναδρομικές σειρές ασθενών. Τα μεγέθη των δειγμάτων του περιλαμβάνονται μελέτες κυμαίνονταν από 15 έως 301. Οι περισσότερες μελέτες που διεξήχθησαν σε Ευρωπαίοι και οι Βορειοαμερικανοί, μόνο δύο σε ασιατικούς πληθυσμούς (ιαπωνικά και κινέζικα). Οι διάμεσοι ηλικίες των ασθενών σε αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοια, η οποία ήταν περίπου 61 έως 66 έτη. Αρσενικό αντιπροσώπευαν το 48% -65% όλων των ασθενών. κατάσταση απόδοσης των ασθενών πριν από τη θεραπεία ήταν είτε πάνω από 60% κατά Karnofsky σκορ απόδοση ή λιγότερο από 2 με βάση τη βαθμολογία των επιδόσεων Eastern Cooperative Oncology Group.

Η

GEM /ΕΡΠ δόθηκαν ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την APC σε όλα μελέτες που ανέφεραν τις σχετικές πληροφορίες. ΕΡΠ χορηγήθηκε στη συνιστώμενη δοσολογία των 100 mg /ημέρα σε 10 μελέτες, 100-150 mg /ημέρα σε τρεις μελέτες και 150 mg /ημέρα στις υπόλοιπες τρεις αυτές. Οι δόσεις του GEM κυμαινόταν από την ως επί το πλείστον χρησιμοποιείται και συνέστησε 1000 mg /m

2 του δοκιμαζόμενου 2500 mg /m

2. «Εβδομαδιαία για τις πρώτες 3 εβδομάδες σε ένα κύκλο 4 εβδομάδων» είναι η σχετικά συχνή λειτουργία του διαστήματος χορήγησης. απαντήσεις όγκου και οι βαθμοί των ανεπιθύμητων ενεργειών αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους και τα κριτήρια του National Cancer Institute Κοινής Ορολογίας, αντίστοιχα, σε όλες τις μελέτες που καθορίζονται αυτά τα ζητήματα.

Στόχος Response Rate

ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης αναφέρθηκαν σε 12 μελέτες [6], [21] – [24], [26], [32] – [37], που κυμαίνονται από 0% έως 28,6%, με σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια (

P

= 0.003,

I

2 = 37,8%). Το συνδυασμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης υπολογίζεται από το μοντέλο τυχαίων δράσεων ήταν 12,9% (95% CI 9,4% -17,5%) (Σχήμα 2)

Legends: Ομάδα Α: αναδρομική μικρές μελέτες?. Ομάδα Β: υποψήφιους μικρές μελέτες? Ομάδα Γ:. Μελλοντικούς μεγάλες μελέτες

Η

Οι αναλύσεις υποομάδων διεξήχθησαν για να διερευνήσει τις πιθανές πηγές ετερογένειας σύμφωνα με την GEM ΕΡΠ δοσολογία, σχεδιασμός /μελέτη και τα μεγέθη των δειγμάτων. Ως αποτέλεσμα, η ετερογένεια που υπέστη εντός περισσότερες υποομάδες (Πίνακας 2). Στο ΕΡΠ 100 mg /ημέρα συν GEM 1000 mg /m

2 ομάδα (δηλαδή τις συνιστώμενες δόσεις για τη χρήση συνδυασμό αυτών), τα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης κυμάνθηκε από 8,6% έως 25,9% [26], [32], [34], [36]. Είναι ενδιαφέρον ότι η ετερογένεια μειώθηκε σημαντικά εντός των υποομάδων ορίζεται από το σχεδιασμό της μελέτης και το μέγεθος του δείγματος, δηλαδή αναδρομική μικρές μελέτες, υποψήφιους μικρές μελέτες και τις προοπτικές μεγάλες μελέτες. Τα συνδυασμένα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης για τις τρεις υποομάδες ήταν 14,8%, 16,9% και 9,1%, αντίστοιχα (Σχήμα 2, Πίνακας 2).

Η

Νόσος Rate Ελέγχου

ποσοστά καταπολέμησης της νόσου ήταν αναφέρθηκαν σε 12 μελέτες [6], [21] – [24], [26], [32] – [37], που κυμαίνονται από 25,0% έως 83,3%. Σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε μεταξύ των μελετών (

P

= 0,038,

2

= 31,6%). Το συνδυασμένο ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν 55,3% (95% CI 50,3% -60,1%) (Σχήμα 3)

Legends: Ομάδα Α: αναδρομική μικρές μελέτες?. Ομάδα Β: υποψήφιους μικρές μελέτες? Ομάδα Γ:. Μελλοντικούς μεγάλες μελέτες

Η

Τα αποτελέσματα της αναλύσεις υποομάδων (Πίνακας 2) έδειξε ότι η ετερογένεια μεταξύ των μελετών δεν μπορεί να εξηγηθεί ικανοποιητικά με δόσεις ή μεθοδολογικά χαρακτηριστικά. Στο ΕΡΠ 100 mg /ημέρα συν GEM 1000 mg /m

2 ομάδα, τα ποσοστά ελέγχου της νόσου κυμαίνεται από 34,6% έως 58,5%. Και πάλι, όμως, τα αποτελέσματα που παράγονται από μεγάλες προοπτικές μελέτες ήταν αρκετά συνεπής, με συνολικό ποσοστό ελέγχου της νόσου του 57,0% (95% CI 53,4% -60,5%? Τεστ ετερογένειας:

P

= 0.340,

έχω

2 = 0,) (Σχήμα 2, Πίνακας 2).

επιβίωση χωρίς εξέλιξη ή Time-To-εξέλιξη

χωρίς εξέλιξη επιβιώσεις αναφέρθηκαν σε 10 μελέτες [21] – [26], [34], [35], [37], [38], η διάμεση τιμή της οποίας κυμαίνεται από 2,0 να 9,6 μήνες (κυρίως λιγότερο από 5 μήνες). Time-to-εξέλιξης αναφέρθηκε σε δύο μελέτες [6], [32], οι μέσες τιμές είναι 5 και 5,5 μήνες αντίστοιχα.

Επιβίωση

Δεκατρείς μελέτες [6], [21 ] – [26], [32], [34] – [37], [39] ανέφεραν στοιχεία σχετικά με τη συνολική επιβίωση των ασθενών GEM /ERL-θεραπεία, με ένα μέσο όρο 5 έως 12,5 μήνες. Μια μελέτη ανέφερε ένα ποσοστό επιβίωσης 6 μηνών από το 53% [37]. ποσοστά επιβίωσης ενός έτους αναφέρθηκαν σε επτά μελέτες [6], [21], [22], [32], [34], [35], [37], που κυμαίνονται από 20% έως 51% (ως επί το πλείστον κάτω από 35% ), χωρίς σημαντική ετερογένεια μεταξύ τους (

P

= 0,120, I

2 = 27,7%). Το συνδυασμένο ποσοστό με το μοντέλο τυχαίας αποτέλεσμα ήταν 27,9% (95% CI 23,0% -33,3%) (Σχήμα 4).

Η

Τοξικότητα

Τα στοιχεία σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες του GEM /θεραπεία ΕΡΠ ήταν διαθέσιμα σε 14 μελέτες [6], [21] – [26], [32] – [34], [36] – [38], [40]. Συνολικά, 45 είδη των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούν τα διάφορα συστήματα του ανθρώπινου σώματος έχουν αναφερθεί (για περισσότερες λεπτομέρειες, δείτε το Παράρτημα S2). Τρεις μελέτες ανέφεραν τα συνολικά ποσοστά ανεπιθύμητων συμβαμάτων [21], [22], [36], η οποία ήταν περίπου 96,3% (Πίνακας 3). Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών θα μπορούσε να είναι τόσο υψηλές όσο το 62,9%. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (ορίζεται από τον αριθμό των μελετών με σχετικών δεδομένων) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι αιματολογικές (αναιμία [30,6%], λευκοπενία [71,2%], ουδετεροπενία [32,9%], θρομβοκυτταροπενία [32,4%]), δερματολογικές (εξάνθημα [57.9 %]), του γαστρεντερικού (διάρροια [47,0%], έμετος [35,8%], στοματίτιδα [24,8%]), ηπατοχολική (φάρμακο που προκαλείται από βλάβη του ήπατος) και μερικοί μη ειδικά σύνδρομα όπως εξασθένιση /κόπωση (33,7%) και πυρετός (29,0%) (Πίνακας 3). Άλλα σοβαρά ή κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται οι θάνατοι σχετίζονται με τη θεραπεία (2,1%), διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα (1,4%) και το σύνδρομο της νόσου μοιάζουν με διάμεση πνευμονική (2,5%), αν και ήταν χαμηλή σε συχνότητα εμφάνισης και αναφέρθηκαν από λίγες μελέτες.

Σύγκριση του GEM /ΕΡΠ με GEM μόνος

Μεταξύ των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών που προσδιορίζονται, μόνο Moore et al [21] εξετάζεται το όφελος που θεσπίστηκε με την προσθήκη του ΕΡΠ για GEM. Οι αντικειμενικές ποσοστά ανταπόκρισης σε GEM /ΕΡΠ και GEM /χέρια του εικονικού φαρμάκου ήταν 8,6% και 8,0%, αντίστοιχα, και τα ποσοστά ελέγχου της νόσου ήταν 57,5% και 49,2%, αντίστοιχα, και οι δύο διαφορές στατιστικά ασήμαντη. Ωστόσο, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (3,75 έναντι 3,55 μηνών, HR = 0,77, 95% CI 0,64 – 0,92), η συνολική επιβίωση (6,24 έναντι 5,91 μηνών, HR = 0,82, 95% CI 0,69 – 0,99) και 1-ετής επιβίωση ποσοστό (23% έναντι 17%) ήταν σημαντικά καλύτερη σε GEM /ΕΡΠ βραχίονα σε σχέση με το GEM /σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Όσο για τοξικότητες, ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GEM /ΕΡΠ είχαν υψηλότερες συχνότητες εξάνθημα, διάρροια, λοιμώξεις και στοματίτιδα, αν όλα αυτά ήταν σε βαθμό 1/2. Επιπλέον, διάμεση πνευμονοπάθεια, όπως το σύνδρομο (7 έναντι 1) και των θανάτων που σχετίζονται με το πρωτόκολλο (6 έναντι 0) ήταν πολύ περισσότερο στο GEM /ΕΡΠ βραχίονα σε σχέση με το GEM /σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Παράγοντες πρόβλεψης της τα αποτελέσματα του GEM /ΕΡΠ θεραπεία

Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [21], [26] την αξιολόγηση της επίδρασης του GEM /ΕΡΠ προσπάθησε να εντοπίσει πιθανά προγνωστικοί παράγοντες για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με τη διεξαγωγή υποομάδα αναλύσεις σύμφωνα με τις διαφορετικές καταστάσεις ή τα επίπεδα αυτών των παραγόντων. Moore et al [21] διαπίστωσε ότι σε ασθενείς με ένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά GEM επεξεργασία /ΕΡΠ βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση μόνο με GEM, ενώ σε ασθενείς χωρίς χαρακτηριστικά η αποτελεσματικότητα της θεραπείας δεν ήταν σημαντική: ηλικία ≤65 (vs & gt ? 65), η βαθμολογία των επιδόσεων Eastern Cooperative Oncology Group = 2 (έναντι 0 ή 1), αρσενικό (vs γυναίκα), βαθμολογία πόνου ≤20 (vs & gt? 20) και μακρινό μεταστατικό (vs τοπικά προχωρημένο). Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας δεν διέφερε ανάλογα με την κατάσταση έκφρασης του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Van Custem et al [26] διαπίστωσε ότι η αποτελεσματικότητα του GEM /ΕΡΠ όσον αφορά τη συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά χειρότερη από ό, τι bevacizumab σε συνδυασμό με GEM /ΕΡΠ μεταξύ των ασθενών με αρχική τιμή της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης & gt? 1.4 (vs ≤1.4), βασική γαλακτικό αφυδρογονάση & gt? ανώτερο φυσιολογικό όριο (vs ≤ ανώτερο φυσιολογικό όριο) ή πρωτοπαθούς όγκου που βρίσκεται στην ουρά του παγκρέατος (vs σώμα ή το κεφάλι), αλλά δεν διαφέρουν πολύ ανάλογα με το φύλο, την ηλικία, τη φυλή, το σκορ κατά Karnofsky και άλλων εργαστηριακών δεικτών

Συζήτηση

Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση παρέχει μια περιεκτική επισκόπηση της τρέχουσας αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια και GEM /θεραπεία ΕΡΠ για την APC. Παρά το γεγονός ότι υπήρχε σημαντική ετερογένεια των συνολικών μετα-αναλύσεις ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και το ποσοστό ελέγχου της νόσου, τα αποτελέσματα από τις μεγάλες προοπτικές μελέτες ήταν συνεπής, η οποία ενίσχυσε την ευρωστία της σύναψης μας.

GEM κάποτε χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία για APC. Όπως αναφέρθηκε από προηγούμενες μελέτες, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με GEM μόνη κυμαινόταν από 4,4% έως 23,8%, και το ποσοστό ελέγχου της νόσου θα μπορούσε να είναι έως και 48,4% [8], [10], [12]. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ή time-to-εξέλιξης με GEM είναι περίπου 2,2 έως 4 μήνες, κυρίως γύρω από 3 έως 4 μήνες, και η αντίστοιχη συνολική επιβίωση είναι περίπου 5,4 έως 8,2 μήνες, ως επί το πλείστον 5,4 έως 7 μήνες, με 1 έτος ποσοστό επιβίωσης 18% σε 37,2% [8], [9], [41].

Σύμφωνα με αυτή την συστηματική ανασκόπηση, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης στο GEM /ERL-ασθενείς που έλαβαν APC κυμαίνεται από 0 έως το 28,6% , με τη σταθμισμένη εκτίμηση του 9,1% βασίζεται σε τρεις μεγάλες προοπτικές μελέτες. Το ποσοστό ελέγχου της νόσου αναφέρθηκαν από τις υπάρχουσες μελέτες κυμαίνονταν από 25% έως 71%, ως επί το πλείστον γύρω στο 50% -60%, με σταθμισμένο εκτίμηση του 55,3%, το οποίο είναι σύμφωνο με τα αποτελέσματα από τις τρεις μεγάλες προοπτικές μελέτες. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ή time-to-εξέλιξη μετά GEM /ΕΡΠ είναι περίπου 2,0 έως 9,6 μήνες, ως επί το πλείστον 3-5 μήνες, και η συνολική επιβίωση κυμαίνονταν 5 έως 12,5 μήνες, με τα ποσοστά επιβίωσης 1-χρόνου που κυμαίνονται από 20% -51% (σταθμισμένος μέσος όρος 27,9%).

με βάση τα παραπάνω δεδομένα, φαίνεται ότι το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας με την GEM /ΕΡΠ και εκείνων με GEM από μόνη της δεν είναι πολύ διαφορετικό από κάθε άλλο. Αυτό είναι σύμφωνο με τη μελέτη των Moore et al που άμεσα σύγκριση GEM /ΕΡΠ με GEM μόνο και δεν διαπίστωσε σημαντικές διαφορές όσον αφορά το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και το ποσοστό ελέγχου της νόσου. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης δεν ήταν μια καλή ένδειξη για το πιο σημαντικό κλινικό αποτέλεσμα, δηλαδή την επιβίωση. Για παράδειγμα, το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών με ένα σχετικά χαμηλό ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης θα μπορούσε να είναι αρκετά υψηλό [42], [43].

Σύμφωνα με τις σειρές που αναφέρθηκαν από τις υπάρχουσες μελέτες, όπως αναφέρεται ανωτέρω, η εξέλιξη -δωρεάν επιβίωση /time-to-εξέλιξης και τη συνολική επιβίωση με την GEM /ΕΡΠ φάνηκε να είναι ελαφρώς καλύτερα από ό, τι τα άτομα με μονοθεραπεία GEM. Αυτό είναι επίσης σύμφωνο με τα αποτελέσματα από την άμεση σύγκριση του GEM /ΕΡΠ με GEM μόνη που διεξήχθη από Moore et al, η οποία έδειξε ότι η ελεύθερη προόδου επιβίωση και τη συνολική επιβίωση μετά τη θεραπεία GEM /ΕΡΠ ήταν τόσο στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι τα άτομα με μόνη GEM [21], αν και τα απόλυτα βελτιώσεις στην διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση ήταν μόνο περίπου 0,2 και 0,3 μήνες αντίστοιχα. Ομοίως, το ποσοστό επιβίωσης 1-χρόνου των ασθενών που έλαβαν από GEM /ΕΡΠ ήταν ελαφρά, αλλά στατιστικά σημαντικά υψηλότερη από ότι μετά από μονοθεραπεία GEM [21].

Για τους κλινικούς ιατρούς και τους ασθενείς που αντιμετωπίζουν με τις επιλογές του GEM /ΕΡΠ ή GEM σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, θα ήταν ενδιαφέρον να γνωρίζουμε αν τα δύο είδη των θεραπειών είναι εξίσου αποτελεσματικά και ασφαλή. Σύμφωνα με τις δημοσιευμένες μελέτες που έχουν διερευνήσει την αποτελεσματικότητα του GEM καθώς και άλλες χημειοθεραπείες, τα αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης κυμάνθηκε από 6,9% έως 26,8%, ποσοστά ελέγχου της νόσου από 46% έως 70,4%, η συνολική επιβίωση 6,3 έως 9,5 μήνες και τα ποσοστά επιβίωσης 1-χρόνου από 21.4% -34.8%, το σύνολο των οποίων φαίνεται να είναι παρόμοια με την αποτελεσματικότητα του GEM /ΕΡΠ [9] – [12], [41], [44], [45]. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη με GEM συν άλλες χημειοθεραπείες κυμαινόταν 3,4 έως 5,8 μήνες [9], [11], φαινομενικά ελαφρώς καλύτερα από ότι με το GEM /ΕΡΠ. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν άμεσα σχέση με τα δύο είδη θεραπείας σε μια ενιαία δίκη. Μια αναδρομική ανάλυση ζευγάρι πολυπαραγοντική συνδυάζεται διεξήχθη από Stuebs et al σύγκριση GEM /ΕΡΠ με GEM σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη για τη θεραπεία της APC [36]. Έχουν παρατηρηθεί κανένα πλεονέκτημα μιας θεραπείας πάνω στο άλλο και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «οι δύο επιλογές θεραπείας μπορεί να εφαρμοστεί με ασφάλεια και αποτελεσματικά με ένα μέτριο προφίλ τοξικότητας ως θεραπεία πρώτης γραμμής».

Το ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών του GEM /ΕΡΠ είναι αρκετά υψηλή, η οποία δεν προκαλεί έκπληξη στο χώρο της χημειοθεραπείας του καρκίνου. Η μόνη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη [21] συγκρίνοντας GEM /ΕΡΠ με GEM μόνο διαπίστωσαν ότι υπήρχαν περισσότεροι θάνατοι σχετίζονται με τη θεραπεία και το σύνδρομο διάμεση πνευμονοπάθεια, όπως στο GEM /ΕΡΠ βραχίονα (αν και η συχνότητα εμφάνισης είναι χαμηλή), δικαιολογούν την στενή παρακολούθηση . Είναι ενδιαφέρον ότι, μερικές μελέτες έχουν βρει ότι η σοβαρότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σχετίστηκαν με πρόγνωση. Για παράδειγμα, Moore et al και Aranda et al επιβεβαιώθηκε προοπτικά ότι οι ασθενείς με βαθμό ≥2 εξάνθημα είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη και τη συνολική επιβίωση από ό, τι τα άτομα με βαθμό & lt? 2 εξάνθημα? το ποσοστό αντικειμενικής ποσοστό απόκρισης και τον έλεγχο της νόσου ήταν επίσης πολύ υψηλότερη σε ασθενείς με βαθμό ≥2 εξάνθημα [21], [22]. Αυτό έδειξε ότι η παρουσία των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν μπορεί πάντα να είναι ένα κακό πράγμα.

Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση έχει κάποιους περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, τα έγγραφα πλήρους κειμένου δεν θα μπορούσε να προσδιοριστεί για τις 7 (44%) των περιελάμβανε μελέτες [24], [25], [33], [36] – [39], η οποία μας αποκλείεται από την απόκτηση πληρέστερες πληροφορίες σχετικά με την θεραπευτικές αγωγές και τα κλινικά αποτελέσματα και από τη διεξαγωγή πιο σε βάθος ανάλυση. Δεύτερον, εμείς δεν διεξάγει σταθμισμένο μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων στις ανεπιθύμητες ενέργειες. Παρ ‘όλα αυτά, πιστεύουμε ότι συνολικά τα συμπεράσματά μας δεν θα επηρεαστεί πολύ από τα δύο ζητήματα, λαμβάνοντας υπόψη το σχετικά μεγάλο σύνολο δεδομένων που έχουμε συντάξει και τα συνεπή αποτελέσματα από μεγάλες προοπτικές μελέτες. Το τρίτο περιορισμός έχει να κάνει με τις πιθανές προγνωστικοί παράγοντες για GEM θεραπεία /ΕΡΠ. Παρόλο που διαπιστώθηκε ότι ορισμένοι παράγοντες μπορεί να προβλέψει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας GEM /ΕΡΠ, αποδείξεις για το θέμα αυτό ήταν σπάνιο, ασυνεπής και βασίστηκαν σε υποομάδα αναλύσεις που δεν ασχολούνται με τη δυνατότητα των «ψευδώς θετικά» έθεσε πολλαπλές δοκιμές. Επιπλέον, κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες, τη διατροφή και την ψυχική καταστάσεις των ασθενών θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει τα αποτελέσματα του GEM θεραπείας /ΕΡΠ? Ωστόσο, λόγω της έλλειψης σχετικών στοιχείων από τις αρχικές μελέτες που περιλαμβάνονται, ήμασταν σε θέση να εξετάσει τους ρόλους που θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν από τις μελλοντικές μελέτες.

Εν κατακλείδι, GEM /ΕΡΠ αντιπροσωπεύουν μια νέα επιλογή για τη θεραπεία της APC, με ήπια αλλά κλινικά σημαντική πρόσθετο αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το GEM μόνο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται είναι γενικά αποδεκτή, αν και προσεκτική διαχείριση είναι απαραίτητη για αρκετές σημαντικές και συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Προγνωστικά και προγνωστικοί παράγοντες για δύο αποτελέσματα αποτελεσματικότητα και τοξικότητα μπορεί να δικαιολογείται να μελετηθεί περαιτέρω.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Παράρτημα S1.

Λεπτομερής στρατηγική αναζήτησης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0057528.s001

(DOCX)

Παράρτημα S2.

Όλα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας με γεμσιταβίνη /erlotinib για προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος.

doi: 10.1371 /journal.pone.0057528.s002

(DOCX)