έχουν

Αφηρημένο

Ιστορικό

Multi-στοχευμένες αντιαγγειογενετικές αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (MATKIs) έχει μελετηθεί σε πολλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) για τη θεραπεία του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC ). Επιδιώκουμε να συνοψίσει τα πιο up-to-ημερομηνία αποδεικτικά στοιχεία και να εκτελέσει μια έγκαιρη μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι

Οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων αναζητήθηκαν για τις επιλέξιμες μελέτες. Ορίσαμε την πειραματική βραχίονα ως ομάδα MATKI που περιέχουν και το βραχίονα ελέγχου ως MATKI χωρίς ομάδα. Τα εξαγόμενα δεδομένα σχετικά με τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τα ποσοστά ελέγχου της ασθένειας (DCR), επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) συνενώθηκαν. Υποομάδα και αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν.

συμπεριλήφθηκαν

Αποτελέσματα

Είκοσι ΙΙ /ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης που συμμετείχαν συνολικά 10.834 συμμετέχοντες. Συνολικά, MATKI περιέχουν ομάδα συνδέθηκε με σημαντική ανώτερη ORR (OR 1,29, 95% CI 1,08 έως 1,55,

P

= 0.006) και παρατεταμένη PFS (HR 0,83, 0,78 – 0,90,

P

= 0.005) σε σύγκριση με το MATKI χωρίς ομάδα. Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές βελτιώσεις στην DCR (OR 1,08, 1,00 – 1,17,

P

= 0.054) ή OS (HR 0,97, 0,93 – 1,01, P = 0,106) παρατηρήθηκαν. Οι αναλύσεις υποομάδων έδειξαν ότι τα οφέλη ήταν κυρίως παρουσιάζονται σε συγκεντρωτικά αποτελέσματα μελετών εγγραφή ασθενείς που είχαν προηγουμένως αγωγή, οι μελέτες δεν περιορίζει να εγγραφούν μη πλακώδους NSCLC, και μελέτες που χρησιμοποιούν MATKIs σε συνδυασμό με τα σχήματα ελέγχου ως πειραματικές θεραπείες.

συμπεράσματα

Αυτό το up-to-ημερομηνία μετα-ανάλυση έδειξε ότι MATKIs έκανε αύξηση ORR και να παρατείνει PFS, χωρίς σημαντική βελτίωση στην DCR και το λειτουργικό σύστημα. Τα πλεονεκτήματα της MATKIs ήταν πιο εμφανής σε ασθενείς που έλαβαν MATKI σε συνδυασμό με το πρότυπο θεραπείες και σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως δοκιμάσει χημειοθεραπεία. Προτείνουμε περαιτέρω συζήτηση ως προς τα κριτήρια ένταξης των μελλοντικών μελετών σχετικά με MATKIs σχετικά με ιστολογία

Παράθεση:. Liang W, Γου Χ, το Χονγκ S, Zhang Υ, Kang S, Fang W, et al. (2014) Multi-Targeted Αναστολείς Αντιαγγειογενής κινάσης τυροσίνης σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μετα-αναλύσεις των 20 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και αναλύσεις υποομάδων. PLoS ONE 9 (10): e109757. doi: 10.1371 /journal.pone.0109757

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17 Απρ 2014? Αποδεκτές: 8 Σεπτεμβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 16 Οκτωβρίου 2014

Copyright: © 2014 Liang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα στοιχεία είναι διαθέσιμα από το PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης Πρόγραμμα της Κίνας Μοριακής ταξινόμησης και εξατομικευμένη διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα (αριθμοί επιχορήγηση: 2012AA02A502) και ο ρόλος της παρακολούθησης κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων και της ανθεκτικότητας στα φάρμακα που σχετίζονται με μοριακό στη θεραπευτική πρόβλεψη, την αξιολόγηση και τον μηχανισμό της φαρμακευτικής αντίστασης σε EGFR μεταλλαγμένο προχωρημένο NSCLC ασθενείς που λαμβάνουν EGFR- ΤΚΙ (αριθμοί επιχορήγησης: Wu Jieping ταμεία 320.6750.1316). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο, με περίπου 85% των ασθενών διαγιγνώσκονται με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [1]. Τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC λογαριασμούς για το 80% των ασθενών? για τους ασθενείς αυτούς το πρότυπο φροντίδας είναι συστηματική χημειοθεραπεία [2]. Ανεξάρτητα από την εμφάνιση νέων παραγόντων, ωστόσο, η χημειοθεραπεία προσφέρει μόνο οριακό όφελος στη συνολική επιβίωση [3].

Μια άλλη επιλογή θεραπείας είναι να αναστέλλει την αγγειογένεση, μια περίπλοκη διαδικασία που ρυθμίζεται από την κυτταρική νύξεις, πολλαπλές μεσολάβηση υποδοχέων δικτύων σηματοδότησης, και μια σειρά από προ- και αντιαγγειογόνο παράγοντες [4], [5]. Αντιαγγειογενετικές θεραπεία έχει σχεδιαστεί για να ελαχιστοποιήσει την απόκτηση των θρεπτικών ουσιών και διάχυσης οξυγόνου να λιμοκτονήσουν όγκους. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι ένας κύριος μεσολαβητής της αγγειογένεσης που έχει μελετηθεί καλά. Επί του παρόντος, η μόνη αντιαγγειογενετικές παράγων εγκριθεί για ασθενείς με NSCLC είναι bevacizumab, ένα αντι-VEGF μονοκλωνικό αντίσωμα [6]. Ωστόσο, πολλοί άλλοι παράγοντες είναι αντιαγγειογενετικές υπό κλινική ανάπτυξη.

υποδοχέα VEGF (VEGFR) παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στα μονοπάτια που αφορούν την αγγειογένεση. Multi-στοχευμένες αντιαγγειογόνο αναστολείς κινάσης τυροσίνης (MATKIs) είναι νέες παράγοντες που στοχεύουν VEGFR-εξαρτώμενη αγγειογένεση όγκου και ταυτόχρονα αναστέλλουν κάποιες άλλες βασικές οδούς, όπως αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF), αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών (FGF), επιδερμικό αυξητικό παράγοντα και συνεργάτης τους υποδοχείς. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι αυτοί οι αναστολείς μικρού μορίου είναι activitive σε μια ευρεία ποικιλία καρκίνων [7]. MATKIs θα μπορούσε να καλύψει σε μια μοναδική θέση για θεραπευτική του καρκίνου, ειδικά στις δυτικές χώρες, όπου ένας σχετικά μικρός πληθυσμός είναι κατάλληλο για τη λήψη στοχευμένων θεραπειών που κατευθύνουν γνωστό γονίδιο μεταβολές [8]. Πρόσφατα, αυτά τα παρόμοια MATKIs έδειξαν υποσχόμενα πλεονεκτήματα στη θεραπεία του προχωρημένου [9] NSCLC. Μια προηγούμενη μετα-ανάλυση πρότεινε ότι μια αγωγή χημειοθεραπείας σε συνδυασμό με MATKIs έχουν ειδικές πλεονεκτήματα έναντι μόνο χημειοθεραπεία στο PFS και ORR, αλλά όχι στο OS [10]. Ωστόσο, συμμετέχουν μόνο έξι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) και τρεις παράγοντες. Από τότε, πολλά νέα αποτελέσματα από τη φάση ΙΙ /ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν αναφερθεί. Έτσι, επιδιώξαμε να εκτελέσει μια έγκαιρη μετα-ανάλυση για να συνοψίσουμε όλα τα αποδεικτικά στοιχεία, συμπεριλαμβανομένων των επικαιροποιημένων εκθέσεων. Επιπλέον, τα άφθονα στοιχεία που μας επέτρεψε να πραγματοποιήσει αναλύσεις κάποια υποομάδα.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

PubMed, EMBASE, η Cochrane Library, καθώς και η ASCO και ESMO βάσεις δεδομένων από Ιανουάριος 2005-Ιανουάριος 2014 ερευνήθηκαν για τις επιλέξιμες μελέτες. Οι όροι αναζήτησης ήταν ο συνδυασμός «καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου» με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: «αναστολείς πολλαπλών στόχων αντιαγγειογένεση τυροσίνης κινάσης» ή «sorafenib», «sunitinib», «cediranib», «βανδετανίμπη», «motesanib», » nintedanib «,» pazopanib «ή» axitinib «. Οι κατάλογοι αναφοράς που περιλαμβάνονται μελέτες και πρόσφατες αξιολογήσεις ελέγχθηκαν με το χέρι ως συμπλήρωμα. εφαρμόστηκε καμία γλώσσα περιορισμός

Κριτήρια επιλεξιμότητας

Για μια μελέτη που πρέπει να περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση, θα πρέπει να πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:. 1) φάσης ΙΙ ή ΙΙΙ RCT? 2) μελέτες που συνέκριναν τουλάχιστον ένα MATKI περιέχουν θεραπευτική αγωγή που MATKI χωρίς σχήματα και τυχόν θεραπείες γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC? 3) μελέτες που αναφέρουν τουλάχιστον ένα τελικά σημεία ανταπόκριση ή την επιβίωση. Σε περιπτώσεις αναφορών επικάλυψης, συμπεριλάβαμε μόνο τα τελευταία αποτελέσματα. Δοκιμές θα αποκλειστεί αν δεν ήταν σύμφωνα με τα κριτήρια επιλεξιμότητας

τελικά σημεία

Οι κυριότερες παραμέτρους για αυτό το μετα-ανάλυση ήταν η συνολική επιβίωση (OS?. Ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την χρόνο του θανάτου), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS? ορίζεται ως ο χρόνος της τυχαιοποίησης έως τη στιγμή της εξέλιξης της νόσου ή θανάτου), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR, το ποσοστό των ασθενών των οποίων η καλύτερη ανταπόκριση ήταν πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση, σύμφωνα με το RECIST 1.1 κριτήρια) και το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (DCR, το ποσοστό των ασθενών των οποίων η καλύτερη ανταπόκριση ήταν πλήρης ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσο, σύμφωνα με RECIST 1.1 κριτήρια), καθώς και ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ).

Αξιολόγηση και ποιότητα δεδομένων εξόρυξη

Η ποιότητα της κάθε επιλέξιμης μελέτη αξιολογήθηκε σύμφωνα με το σκορ Jadad [11]. Baseline κλινικά χαρακτηριστικά, ο συνολικός αριθμός των εγγεγραμμένων ασθενών, ο αριθμός των ασθενών που παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση, μερική ανταπόκριση ή σταθερή νόσο, αναλογία κινδύνου (HR) του μέσου OS και PFS εξήχθησαν από δύο ερευνητές ανεξάρτητα. Αποκλίσεις συζητήθηκαν από τους δύο ερευνητές για την επίτευξη συναίνεσης. Σε περίπτωση έλλειψης δεδομένων, ήρθαμε σε επαφή με τα πρωτογενή ερευνητές μέσω e-mail.

Στατιστική Ανάλυση

Ορίσαμε το πειραματικό βραχίονα ως MATKI ομάδα που περιέχει και το βραχίονα ελέγχου, όπως MATKI χωρίς ομάδα. Συγκεντρωτικά αναλογίες κινδύνου (HR) για τα αποτελέσματα επιβίωση (PFS και OS) και συγκεντρώθηκαν αναλογία πιθανοτήτων (OR) για διχοτομική δεδομένων (ORR, DCR και τοξικότητες) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο Inverse Διακύμανση και Mantel-Haenszel αλγόριθμος. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε με ένα δάσος πλοκή και τη στατιστική ασυνέπεια (Ι

2). Μια I

2 του 25%, 50% και 75% θεωρήθηκε ότι το κατώφλι του ήπια, μέτρια και σοβαρή στατιστική ετερογένεια αντίστοιχα. Ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε στην περίπτωση της ύπαρξης του δυναμικού ετερογένειας? Ωστόσο, τόσο σταθερού αποτελέσματος και τυχαία μοντέλο αποτελέσματα ελέγχθηκαν. Όλοι οι υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA 11.0 (StataA Corp, College Station, TX). Η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη γραμμή της θεραπείας (1

ου-line έναντι 2

ND- /3

ου-line /συντήρησης), συμμετέχουν ιστολογικό τύπο (unselective πληθυσμού έναντι επιλεκτική πληθυσμού για τη μη -squamous καρκίνωμα), το πρότυπο σύγκρισης (MATKI + τυπική θεραπεία /τυπική θεραπεία έναντι MATKI /τυπική θεραπεία), αντίστοιχα. δοκιμές αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν για την αξιολόγηση των διαφορών μεταξύ των υποομάδων. αναλύσεις ευαισθησίας πραγματοποιήθηκαν. Γραφικές παραστάσεις χοάνη δημιουργήθηκαν για να επιθεωρήσετε οπτικά για μεροληψία δημοσίευσης. Οι στατιστικές μέθοδοι για την ανίχνευση οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία ήταν η δοκιμή βαθμό συσχέτισης των Begg και Mazumdar και η δοκιμή ασυμμετρία παλινδρόμησης του Egger [12], [13]. Για όλες τις αναλύσεις, η P & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Επιλογή και χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται Σπουδών

Έξι παράγοντες (βανδετανίμπη, sunitinib, cediranib, sorafenib, motesanib και. nintedanib) θα μπορούσαν να αναλυθούν ενώ τα στοιχεία δίκη για τους υπόλοιπους υπαλλήλους που παραμένουν ανώριμα. Μετά από έλεγχο, 20 φάσης ΙΙ /ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες (7 για βανδετανίμπη, 2 για το sunitinib, 3 για cediranib, 5 για sorafenib, 2 για motesanib, και 1 για nintedanib) στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 10.834 συμμετέχοντες [14] – [33]. Το σχήμα 1 έδειξε το διάγραμμα ροής του επιλογής μελέτης. Οι ορισμοί όλων τελικά σημεία που μελετήθηκαν ήταν συνεπείς μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες. Μεταξύ όλες τις μελέτες, το 10 δοκιμές εγγραφή ασθενείς που προηγουμένως υποβληθεί σε χημειοθεραπεία, ενώ το άλλο 10 περιελάμβανε ασθενείς χημειο-αφελής. Επιπλέον, πέντε μελέτες περιόρισε την επιλέξιμη ιστολογικό τύπο να μη πλακώδους καρκινώματος [18], [20], [31] – [33]. Η μελέτη του 2007 από Heymach et al. [24] περιείχε δύο ομάδες δόσης (100 mg /d και 300 mg /d) και τη μελέτη του 2008 από Heymach et al. [27] περιείχε δύο πειραματικές αγωγές, ήταν ως εκ τούτου χωρίζεται σε δύο ξεχωριστούς βραχίονες για όλες τις αναλύσεις. Ομοίως, η μελέτη Blumenschein [32] χωρίστηκε σε δύο σκέλη: motesanib 125 mg βραχίονα και motesanib 75 mg βραχίονα αντίστοιχα. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά τόσο του περιλαμβάνονται παράγοντες και μελέτες.

Η

Μετα-ανάλυση των MATKI σχημάτων που περιείχαν έναντι MATKI χωρίς Σχήματα

Σε σύγκριση με MATKI- ελεύθερη ομάδα, MATKI-ομάδα που περιέχει συσχετίστηκε με σημαντικά ανώτερη ORR (OR 1,29, 95% CI 1,08 έως 1,55,

P

= 0.006? Εικ. 2Α) και πλέον PFS (HR 0.83, 95% CI 0,78 έως 0.90,

P

= 0,005? Σχ. 2C). Ωστόσο, δεν υπάρχει σημαντική βελτίωση DCR (OR 1,08, 95% CI 1,00 έως 1,17,

P

= 0,054? Εικ. 2Β) και OS (HR 0.97, 95% CI 0,93 έως 1,01, P = 0,106? Εικ παρατηρήθηκε. 2D). Το Σχήμα 2 παρουσιάζει όλα τα αποτελέσματα των συνολικών μετα-αναλύσεις

Α, ORR.? Β, DCR? C, PFS? D, OS.

Η

Αναλύσεις υποομάδας, Ευαισθησία Αναλύσεις και Δημοσίευση Bias

Όταν στρωματοποίηση των ασθενών ανάλογα με την ιστορία της χημειοθεραπείας, παρατηρήσαμε ότι τα μεγαλύτερα οφέλη της MATKIs στο ORR και DCR παρουσιάστηκαν σε ασθενείς ο οποίος απέτυχε η προηγούμενη χημειοθεραπεία από εκείνους που δεν έχουν καμία προηγούμενη χημειοθεραπεία για όλες τις εκβάσεις (2

ND- /3

vs. RD-line /συντήρησης 1

ου-line: ORR, OR 1.547 έναντι 1.116, P

αλληλεπίδρασης = 0,08? DCR, OR 1.183 έναντι 0.956, P

αλληλεπίδρασης = 0,003? PFS, HR 0,817 έναντι 0,848, P

αλληλεπίδρασης = 0,60? OS, HR 0,965 έναντι 0,97, P

αλληλεπίδρασης = 0,92) (μεγαλύτερο ή υποδεικνύεται καλύτερη ORR ή DCR, ενώ τα μικρότερα HR έδειξε καλύτερη PFS ή OS). Από την άποψη της ιστολογίας, τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα των μελετών που περιλαμβάνει όγκους όλων των ιστολογικών τύπων (χωρίς να περιορίζονται σε μη πλακώδους NSCLC) έδειξε μια ευνοϊκή τάση σε σύγκριση με τις μελέτες επιλεκτικά εγγράφονται μη πλακώδους καρκινώματος ειδικά σε ORR και PFS (unselective πληθυσμός vs. επιλεκτική πληθυσμού: ORR, OR 1.375 έναντι 1.140, P

αλληλεπίδρασης = 0,33? DCR, OR 1.077 έναντι 1.081, P

αλληλεπίδρασης = 0,97? PFS, HR 0.811 έναντι 0.899, P

αλληλεπίδρασης = 0,21 ? OS, HR 0,965 έναντι 0,966, P

αλληλεπίδρασης = 0,98). Βρήκαμε ότι οι μελέτες των οποίων πειραματικά όπλα διερευνηθεί σχήματα προσθέτοντας MATKIs στα σχήματα στο σκέλος ελέγχου που συνδέονται με μεγαλύτερα οφέλη για την PFS (HR 0,798 έναντι 0,998, P

αλληλεπίδρασης = 0,03). Επιπλέον, η σημασία της βελτίωσης DCR (OR 1.095, 95% CI 1,016 έως 1,180,

P

= 0,018) και τα οφέλη OS (HR 0,951, 95% CI 0,907 έως 0,998, P = 0,042) βρέθηκαν να είναι στατιστικά σημαντική, τα οποία διέφεραν από τα συνολικά αποτελέσματα και τα αποτελέσματα των άλλων υποομάδων. Αντίθετα, εμείς δεν παρατηρούμε κανένα όφελος από μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα των MATKI με τις τυποποιημένες αγωγές στα σκέλη ελέγχου. Όλα τα αποτελέσματα της υποομάδας αναλύσεων (συμπεριλαμβανομένων δοκιμή αλληλεπίδρασης) που απεικονίζεται στο Σχήμα 3 και συνοψίζονται στον Πίνακα S1

Α, ORR.? Β, DCR? C, PFS? D, OS.

Η

Θα διεξαχθεί μια ανάλυση ευαισθησίας χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (Πίνακας S1). Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση ευαισθησίας για να εξετάσει τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα μετά την αφαίρεση μία μελέτη από τους Lee et al. [30], διότι σε σύγκριση vindetanib με το εικονικό φάρμακο που διέφερε σημαντικά από όλες τις άλλες που περιλαμβάνονται δοκιμές. Τα συμπεράσματα σχετικά με όλα τα αποτελέσματα δεν μεταβλήθηκαν σε αναλύσεις ευαισθησίας. Όσον αφορά την προκατάληψη δημοσίευση, καμία σημαντική προκατάληψη παρατηρήθηκε στις αναλύσεις όλων των παραμέτρων μέσω του τεστ τόσο Begg και δοκιμή Egger του (P & gt? 0,05).

Συζητήσεις

Τα μονοπάτια της αγγειογένεσης, τα οποία διαδραματίζουν ένα κρίσιμο ρόλο στη θρέψη τόσο των όγκων και των μεταστατικών βλαβών, έχουν στόχο ως θεραπευτική επιλογή. Bevacizumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύεται με VEGF, είναι το μόνο φάρμακο που έχει εγκριθεί αντιαγγειογόνο για τη θεραπεία του NSCLC αφού έδειξε συνολική βελτίωση επιβίωσης όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία [6]. Μια εναλλακτική προσέγγιση είναι να κλείσει τις λειτουργίες VEGFR. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς αρκετές πολλαπλών-στόχων κινάσης τυροσίνης (MATKIs) που στοχεύουν VEGFR καθώς και άλλων βασικών οδών που αφορούν την αγγειογένεση και του πολλαπλασιασμού των όγκων που αναπτύσσονται. Σε ορισμένες συμπαγείς όγκους, όπως καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, MAKTIs μείωσε το φορτίο του όγκου και παρατείνει τη συνολική επιβίωση [7]. Αρκετοί από αυτούς τους παράγοντες έχουν αξιολογηθεί σε μία σειρά φάσης ΙΙ /ΙΙΙ κλινικές δοκιμές για τους ασθενείς με NSCLC. Μια προηγούμενη μετα-ανάλυση έδειξε ότι τα σχήματα χημειοθεραπείας συν MATKIs ήταν ανώτερα μόνο χημειοθεραπεία στο PFS και ORR, αλλά όχι στο OS [10]. Ωστόσο, αυτή η μετα-ανάλυση συμμετέχουν μόνο έξι τυχαιοποιημένες μελέτες και τρεις παράγοντες (sorafenib, sunitinib και cediranib). Υπήρξαν πάνω από δέκα νέες μελέτες που δημοσιεύθηκαν μετά. Έτσι, πιστεύεται ότι είναι απαραίτητο για την ενημέρωση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας τη νέα στοιχεία και να εξερευνήσετε κάποια νέα πληροφορία.

Σύμφωνα με τα τρέχοντα αποτελέσματα, σχήματα που περιείχαν sorafenib, sunitinib, cediranib, βανδετανίμπη, motesanib ή nintedanib είχε σημαντικές βελτιώσεις για την ORR και PFS αποτελέσματα, σε σύγκριση με σχήματα χωρίς αυτούς τους παράγοντες. Σε αντίθεση, τα οφέλη σε DCR και το OS δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Από ORR είναι ένα μέρος της DCR, εμείς εικάζουν ότι ο βασικός λόγος για την διαφορά των συναφών οφελών μεταξύ ORR και DCR ήταν ότι MATKIs απέτυχε να παραδώσει οποιοδήποτε πρόσθετο όφελος σε ασθενείς που παρουσιάζονται πρωτογενή ανθεκτικότητα στους συνήθεις θεραπείες (χημειοθεραπείες ή TKIs). Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από τα ευρήματά μας σε αναλύσεις υποομάδων: MATKIs απέτυχε να επιτύχει κάποια βελτίωση κατά τη χρήση και μόνο. Τα τρέχοντα αποτελέσματα θα μπορούσαν να εξηγηθούν από μια ευρέως αποδεκτή υπόθεση ότι το αντι-αγγειογόνοι παράγοντες μπορεί παροδικά ομαλοποιήσει την ανώμαλη δομή και λειτουργία των αγγείων του όγκου ώστε να είναι πιο αποτελεσματική για τη διανομή φαρμάκων [34]. Ως εκ τούτου, MATKIs θα μπορούσε να «διάσωσης» αυτούς που πραγματικά ανταποκρίνονται στη χημειοθεραπεία, αλλά υποφέρει από την προσβασιμότητα των ναρκωτικών? αυτό τελικά μεταφράζεται σε σημαντικά βελτιωμένη συγκεντρώνονται ORR? Ωστόσο ασθενείς που ήταν μη ανταποκρινόμενοι παρέμεινε η ίδια κατάσταση, επομένως, δεν υπήρχε σημαντική αύξηση στην DCR. Μια άλλη υπόθεση που προέρχονται από αυτά τα αποτελέσματα ήταν ότι η ρύθμιση της οδού της VEGFR μπορεί να παίξει έναν πιο σημαντικό ρόλο από την αναστολή άλλων στόχων (EGFR, PDGFR, κλπ) στη χρήση του MATKIs όταν δεν επιλογή για ειδικές ασθενείς διεξήχθη. Είναι άφησε να εννοηθεί ότι MATKIs ίσως χρειαστεί να εργαστούν σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες κατά του πολλαπλασιασμού.

Όσον αφορά τα αποτελέσματα της επιβίωσης, η βελτίωση της PFS της MATKIs απέτυχε να μεταφραστεί σε συνολικά οφέλη επιβίωσης. Με την προοπτική σχεδιασμού της δοκιμής, αυτό θα μπορούσε να αποδοθεί στη σύγχυση επιπτώσεις από προκαταλήψεις των μετέπειτα θεραπείες. Αυτή η κερδοσκοπία υποστηρίχθηκε από την τρέχουσα υποομάδα αναλύσεις που έδειξαν ότι οι δίκες που σπουδάζουν η συντήρηση /2

ου-line /3

Ρυθμίσεις RD-line έχουν μεγαλύτερη μεγέθη των παροχών σε σύγκριση με εκείνους που μελετούν την 1

ου-line Ρυθμίσεις. Αυτά τα στοιχεία τονίζονται τα πλεονεκτήματα της χρήσης MATKIs και υπογράμμισε την ανάγκη για εξισορρόπηση μετά τη δίκη θεραπείες στις μελλοντικές μελέτες.

Από αυξημένο κίνδυνο αιμόπτυση σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων τεκμηριώνεται κατά τη διάρκεια των πρώτες δοκιμές, η bevacizumab ενδείκνυται μόνο για μη πλακώδους NSCLC [35]. Παρομοίως, μέρος του δοκιμές σε MATKIs αποκλείστηκαν οι ασθενείς με καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων. Μέσα από αναλύσεις υποομάδων, παρατηρήσαμε ότι αυτές οι μελέτες δεν αποκάλυψαν κάποια πλεονεκτήματα MATKI σχήματα που περιέχουν πάνω από MATKI χωρίς σχήματα. Ωστόσο, σημαντικές διαφορές παρουσιάστηκαν κατά τη συγκέντρωση των μελετών που προσλαμβάνονται όλα ιστολογικών τύπων (συμπεριλαμβανομένων καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων). Είναι τουλάχιστον πρότεινε ότι οι μη-πλακώδες NSCLC μπορεί να μην το στοχευμένες υποπληθυσμό που ωφελεί περισσότερο από MATKIs. Μία διερευνητική ανάλυση αποκάλυψε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ομαδοποιήθηκαν αιμορραγία στηρίζεται σε δύο μελέτες, συμπεριλαμβανομένων όλων των ιστολογικών τύπων, ενώ η συχνότητα εμφάνισης ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων με βάση τις άλλες δύο μελέτες συμπεριλαμβανομένων μόνο μη πλακώδους NSCLC (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματά μας δεν παρέχουν άμεση αποδεικτικά στοιχεία, πρότειναν ότι οι ασθενείς με καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων θα μπορούσαν να επωφεληθούν περισσότερο από MATKI αλλά μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία σε σύγκριση με μη-πλακώδες NSCLC. Ωστόσο, ορισμένες πρόσφατες αναφορές ισχυρίστηκαν ότι ο κίνδυνος αιμορραγίας μεταξύ πλακώδους NSCLC όταν χρησιμοποιούν αντι-αγγειογόνους παράγοντες ήταν αποδεκτή [36]. Ως εκ τούτου, τα κριτήρια ένταξης, από την άποψη της ιστολογίας, απαιτούν περαιτέρω συζήτηση για μελλοντικές μελέτες για MATKIs. Φυσικά, θα πρέπει να προταθεί η άμεση σύγκριση των συνδεδεμένων ιστολογία κίνδυνο αιμορραγίας να διευκρινιστεί αυτό το θέμα.

Αυτή είναι η πιο up-to-ημερομηνία ολοκληρωμένη ανάλυση για τη σύγκριση της MATKI περιέχουν σε MATKI χωρίς σχήματα, επιβεβαιώνοντας την αλήθεια αποτελεσματικότητα της MATKIs. Παρ ‘όλα αυτά, υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί. Πρώτον, η μετα-ανάλυση μπορεί να υποφέρουν από σημαντική κλινική ετερογένεια. Υπήρχαν διάφορα χημειοθεραπευτικά σχήματα και μοτίβα που εμπλέκονται, αλλά ήμασταν σε θέση να αξιολογήσει την αντίστοιχη επίδραση των διαφορετικών MATKIs ή ρυθμίσεις θεραπεία, δεδομένου τρέχοντα στοιχεία δεν ήταν επαρκή για να σχεδιάσετε οποιοδήποτε στερεό συμπέρασμα για κάθε υποσύνολο. Δεύτερον, μόνο έξι παράγοντες που τελικά συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση επειδή οι μελέτες σχετικά με άλλους παράγοντες που βρίσκονταν σε εξέλιξη (https://clinicaltrials.gov). Τρίτον, ήμασταν σε θέση να διεξάγει την ανάλυση αυτή βασίζεται σε ατομικά στοιχεία του ασθενούς, η οποία θα μπορούσε σίγουρα να παρέχουν πιο αξιόπιστες πληροφορίες, ιδίως σε αναλύσεις υποομάδων. Για να είμαστε σίγουροι, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να συμπληρώσει τις πληροφορίες.

Εν κατακλείδι, τα σχήματα που αποτελείται από πολλαπλών-στόχων αντιαγγειογενετικές TKIs ήταν ανώτερες από αυτές χωρίς αυτούς τους παράγοντες από την άποψη της ORR και PFS σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικά οφέλη σε DCR ή OS. Επιπλέον, υποομάδα αναλύσεις που μας έδωσε κάποιες συμβουλές για τη βελτίωση μελλοντικές μελέτες και την κλινική εφαρμογή της MATKIs.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Περίληψη της Αναλύσεις υποομάδας Αποτελέσματα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109757.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1. .

PRISMA λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0109757.s002

(PDF)

Διάγραμμα S1.

PRISMA διάγραμμα ροής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109757.s003

(PDF)