Το μονοπάτι μεταγωγής σήματος Wnt ονομάστηκε μετά από το γονίδιο χωρίς φτερά, το ομόλογο γονίδιο Drosophila του πρώτου γονιδίου Wnt θηλαστικών χαρακτηρίζεται, int-1, που ανακαλύφθηκε από τον

Roeland Nusse

και Harol Varmus το 1982. Τα πρώτα συνδετήρες Εκκρινόμενο Wnt έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν οδούς μεταγωγής σήματος και αλλαγές σκανδάλη στη γονιδιακή έκφραση, τη συμπεριφορά των κυττάρων, προσκόλληση, και την πολικότητα. Σε είδη θηλαστικών, Wnt πρωτεΐνες περιλαμβάνουν μία οικογένεια 19 εντόνως διατηρημένη μόρια σηματοδότησης. Σηματοδότηση Wnt έχει περιγραφεί σε τουλάχιστον τρεις οδούς, με την καλύτερη κατανοητή canon- iCal μονοπάτι, στο οποίο συνδετήρες Wnt συνδέονται με δύο διακεκριμένους οικογενειών υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας, ο Frizzled (Fz) της οικογένειας των υποδοχέων και η πρωτεΐνη υποδοχέα που σχετίζονται με LDL ( LRP) οικογένεια, και ενεργοποιούν γονίδια στόχους μέσω σταθεροποίησης β-κατενίνης στον πυρήνα.

Wnt πρωτεΐνες μπορούν επίσης σηματοδοτήσει ενεργοποιώντας καλμοδουλίνη κινάσης II και της πρωτεϊνικής κινάσης C (γνωστό ως μονοπάτι Wnt /Ca2 +), η οποία περιλαμβάνει την αύξηση του ενδοκυτταρικού Ca2 +, ή Jun Ν-τερματικής κινάσης (JNK) (γνωστή ως μονοπάτι επίπεδη κύτταρο πολικότητα), η οποία ελέγχει κυτταροσκελετικές αναδιατάξεις και κυτταρική πολικότητα Wnt πρωτεΐνες εκκρίνονται γλυκοπρωτεΐνες περίπου 40 kDa, με ένα μεγάλο αριθμό διατηρημένων υπολειμμάτων κυστεΐνης. Παράγονται από διαφορετικούς τύπους κυττάρων, και σε ανθρώπους 19 Wnt πρωτεΐνες σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί. Διαπιστώθηκε ότι κυστεΐνη παλμιτοϋλίωσης είναι απαραίτητη για την λειτουργία των πρωτεϊνών Wnt, και αναφέρεται ότι Porcupine (Porc), που απαιτείται στο Wnt-κύτταρα που εκκρίνουν, δείχνει ομολογία με ακυλοτρανσφεράσες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Στο σύνολό τους, φαίνεται ότι Porc μπορεί να είναι το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για cys-σηματοδότηση Wnt σε βλαστικά κύτταρα και πνεύμονα Teine παλμιτοϋλίωση των πρωτεϊνών Wnt. Επιπλέον, μελέτες σε Drosophila έδειξε ότι οι επτά διαμεμβρανικές πρωτεΐνες Wntless (WLS) και ομαλότητα διακόπτεται (Εύη) είναι απαραίτητα για την Wnt έκκριση. Σε περίπτωση απουσίας του WLS /Evi, κάτοικος πρωτίστως στη συσκευή Golgi, Wnts κατακρατούνται μέσα στα κύτταρα Wnt παράγουν. Επιπλέον, εξωκυττάρια πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης (HSPGs) μπορεί επίσης να διαδραματίσει ένα ρόλο στη μεταφορά ή σταθεροποίηση των πρωτεϊνών Wnt.

; Υποδοχής και μεταγωγή των Wnt σήματα περιλαμβάνουν την αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών Wnt με τα μέλη της δύο ξεχωριστές οικογένειες υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας, ο Frizzled (Fz) γονίδιο οικογένεια και η οικογένεια (LRP) LDL υποδοχέα που σχετίζονται με πρωτεΐνη. Fz πρωτεΐνες δεσμεύονται Wnts μέσω εξωκυτταρικών Ν- τερματικό πλούσια σε κυστεΐνη περιοχή (CRD), και τα περισσότερα Wnt πρωτεΐνες μπορεί να συνδέονται προς πολλαπλές Fz υποδοχείς και αντιστρόφως .. Δέκα ανθρώπινη Fz πρωτεΐνες έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι σήμερα, και η γενική δομή τους είναι παρόμοια με ότι επτά-διαμεμβράνης G υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη, υποδηλώνοντας ότι Fz πρωτεΐνες μπορεί να χρησιμοποιεί ετεροτριμερών πρωτεΐνες G για να μετάγουν σήματα Wnt. Μια ενιαία-pass διαμεμβρανικό μόριο της οικογένειας LRP, που προσδιορίζονται ως LRP5 ή 6, είναι επίσης αναγκαία για την σηματοδότηση. Φαίνεται ότι την επιφανειακή έκφραση των δύο οικογενειών υποδοχέων είναι υποχρεωμένη να κινήσει το σήμα Wnt, αν και δεν έχει ακόμη επικυρωθεί σχηματισμό τριμερή συμπλέγματα με μόρια Wnt με Fz και LRP5 /6. Επιπλέον, δύο υποδοχείς κινάσης τυροσίνης, Derailed και Ror2, έχει αποδειχθεί ότι δεσμεύουν Wnts. Εκτροχιαστεί δεσμεύει Wnts μέσω εξωκυττάριας WIF (ανασταλτικός παράγοντας Wnt) τομέα του, και Ror2 δεσμεύει Wnts μέσω ενός μοτίβου Wnt δεσμευτική CRD. Σηματοδοτώντας γεγονότα κατάντη αυτών των εναλλακτικών Wnt υποδοχείς παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ασαφής.

Εκκρίνεται ανασταλτικές πρωτεΐνες μπορεί να απομονώσει συνδέτες Wnt από τους υποδοχείς τους. Μεταξύ αυτών είναι οι εκκρίνονται κατσαρωμένα σχετίζονται πρωτεΐνες (SFRPs) και το Wnt ανασταλτικό παράγοντα-1 (WIF-1). Η οικογένεια του ανθρώπου SFRP αποτελείται από πέντε μέλη, που το καθένα περιέχει μια περιοχή CRD. Η βιολογία του SFRPs είναι, ωστόσο, σύνθετη, και σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορούν να δρουν ως αγωνιστές Wnt. WIF-1 δεν έχει καμία ομολογία αλληλουχίας με SFRPs αλλά περιέχει ένα μοναδικό εξελικτικά συντηρημένη WIF τομέα και αυξητικού παράγοντα πέντε επιδερμικό (EGF) επαναλήψεις. Μια τρίτη κατηγορία εξωκυττάριας αναστολέα Wnt αντιπροσωπεύεται από την οικογένεια Dickkopf (DKK), η οποία ανταγωνίζεται Wnt σηματοδοτικό μονοπάτι μέσω αδρανοποίησης της επιφάνειας υποδοχέων LRP5 /6.

Όταν σηματοδότηση Wnt είναι στην «κατάσταση εκτός λειτουργίας», του κυτταροπλάσματος η β-κατενίνη είναι φωσφορυλιωμένη από την κινασών σερίνης /θρεονίνης κινάσης καζεΐνης Ι (CKI) και ΟδΚ3β σε τέσσερα Ν-τερματικά υπολείμματα. Οι πρωτεΐνες ικριώματα Axin και APC διαμεσολαβούν την αλληλεπίδραση μεταξύ των κινασών και β-κατενίνης. Αυτές οι πρωτεΐνες σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα αποικοδόμηση β-κατενίνης που επιτρέπει φωσφορυλιωμένη β-κατενίνης να αναγνωριστεί από β-TrCP και ακολούθως στοχεύονται για ουβικιτινίωση και την υποβάθμιση του πρωτεασώματος. Στον πυρήνα, τα /πρωτεΐνες που δεσμεύονται με DNA TCF σχηματίζουν ένα σύμπλοκο με Groucho και να δρουν ως καταστολείς των γονιδίων στόχων Wnt όταν το σήμα Wnt είναι απούσα.

Groucho μπορούν να αλληλεπιδρούν με αποακετυλασών ιστόνης, η οποία καθιστά το διαθλαστικό DNA για να μεταγραφική ενεργοποίηση. Μετά αλληλεπίδραση του Wnt συνδετήρων με τους υποδοχείς τους, το σύμπλοκο συν-υποδοχέα Fz /LRP ενεργοποιεί το κανονικό μονοπάτι σηματοδότησης. Fz μπορεί φυσικά να αλληλεπιδράσει με Dishevelled (ϋνΙ), μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη που λειτουργεί προς την αντίθετη κατεύθυνση του β-κατενίνης και της κινάσης της GSΚ3β. Στη συνέχεια, η αξίνη πρωτεΐνη ικρίωμα μετατοπίζεται στη μεμβράνη, όπου αλληλεπιδρά με είτε την ενδοκυτταρική ουρά του LRP ή με Fz δεσμεύεται ϋνΙ. Αφαίρεση αξίνη από το συγκρότημα καταστροφή προωθεί τη σταθεροποίηση της β-κατενίνης. Το «on» και «off» κράτη της Wnt σηματοδότησης ελέγχου κατάστασης φωσφορυλίωσης της ϋνΙ πρωτεΐνης. Παραμένει ασαφές, ωστόσο, αν η δέσμευση της Wnt να Fz ρυθμίζει άμεση Fz-ϋνΙ αλληλεπίδρασης και πώς φωσφορυλιωμένη ϋνΙ λειτουργίες κατά τη διάρκεια της μεταγωγής σήματος Wnt. Με τη βοήθεια του BCL9 σταθεροποιημένο β-κατενίνης εισέρχεται στον πυρήνα και ανταγωνίζεται με Groucho για πρόσδεση σε TCF /LEF, στρατολογεί Pygopus, και μετατρέπει το repres-Wnt TCF Σηματοδοσίας σε βλαστικά κύτταρα και πολύπλοκα Lung sor σε ένα μεταγραφικό σύμπλοκο ενεργοποιητή. έχουν ταυτοποιηθεί ένας μεγάλος αριθμός σηματοδότηση Wnt γονιδίων στόχων, συμπεριλαμβανομένων των c-myc, κυκλίνη D1, ΜΜΡ-7, και WISP,.

Το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμό, και όταν ενεργοποιούνται ανωμάλως, συμβάλλει τα περισσότερα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα που χαρακτηρίζουν τους κακοήθεις όγκους, συμπεριλαμβανομένης της φοροδιαφυγής απόπτωσης, εισβολή των ιστών και τη μετάσταση, την αυτάρκεια των σημάτων ανάπτυξης, έλλειψη ευαισθησίας σε αναστολείς της ανάπτυξης, και υπέστη την αγγειογένεση.

Διαβάστε περισσότερα για την Έρευνα του Καρκίνου

Η