Αφηρημένο

Κατά τα τελευταία λίγα χρόνια, οι τόποι ευαισθησία έχει προσδιοριστεί για καρκίνο της ουροδόχου κύστεως (UBC), μέσω μελετών συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία υποψήφιο γονίδιο και. Προγνωστική σημασία της οι περισσότεροι από αυτούς τους τόπους είναι ακόμα άγνωστη. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα του Nijmegen της ουροδόχου κύστης Μελέτης του Καρκίνου (NBCS) για να εκτελέσει μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση της προγνωστικής ενδιαφέρον όλων επιβεβαίωσε την ευαισθησία τόπους UBC. Λεπτομερή κλινικά δεδομένα σχετικά με τη διάγνωση, στάδιο, θεραπεία, και η πορεία της νόσου από μια σειρά βασισμένη στον πληθυσμό των 1.602 ασθενών UBC συλλέχθηκαν αναδρομικά με βάση την ιατρική έρευνα αρχείου. Kaplan-Meier επιβίωσης αναλύσεις και Cox αναλογική παλινδρόμηση κινδύνου έγιναν, και log-rank τεστ υπολογίζεται, για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ 12 επιβεβαίωσε παραλλαγές ευαισθησία UBC και υποτροπής και εξέλιξης σε μη-μυϊκό διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (NMIBC) ασθενείς. Μεταξύ των μυών-επεμβατική ή μεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης (MIBC) ασθενείς, σύνδεση αυτών των παραλλαγών με συνολική επιβίωση δοκιμάστηκε. Αναλύσεις υποομάδων από την επιθετικότητα του όγκου και την κατάσταση καπνίσματος πραγματοποιήθηκαν σε NMIBC ασθενείς. Στο σύνολο της ομάδας NMIBC (n = 1.269), μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs9642880 στο 8q24 και κίνδυνο εξέλιξης παρατηρήθηκε (GT εναντίον TT: HR = 1,08 (95% CI: 0,76 – 1,54), GG εναντίον ΤΤ: HR = 1.81 (95% CI: 1,23 – 2,66), P για την τάση = 2.6 × 10

-3). Σε αναλύσεις υποομάδων, πολλές άλλες παραλλαγές έδειξαν υποδηλώνουν, αν μη σημαντική, προγνωστική σημασία για υποτροπής και εξέλιξης σε NMIBC και επιβίωσης σε MIBC. Αυτή η μελέτη παρέχει ενδεικτικά στοιχεία ότι γενετικών τόπων που εμπλέκονται στο UBC αιτιολογία μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση της νόσου. Διαλεύκανση της παραλλαγής (ες) αιτιώδης θα μπορούσε να προωθήσει την κατανόηση του μηχανισμού της νόσου, θα μπορούσε να δείξει στους νέους θεραπευτικούς στόχους, και θα μπορούσε να βοηθήσει στη βελτίωση των προγνωστικών εργαλείων

Παράθεση:. Grotenhuis AJ, Dudek AM, Verhaegh GW , Witjes JA, Aben ΚΚ, van der Marel SL, et al. (2014) προγνωστική σημασία της ουροδόχου κύστης Καρκίνος Ευαισθησία Loci. PLoS ONE 9 (2): e89164. doi: 10.1371 /journal.pone.0089164

Επιμέλεια: Πέτρος Γ Μαύρο, University of British Columbia, Καναδάς

Ελήφθη: 26, Αυγ, 2013? Αποδεκτές: 16 Ιαν, 2014? Δημοσιεύθηκε: 25 Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Grotenhuis et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: ΑΓ. Ήταν υποστηρίζεται από μια ερευνητική επιχορήγηση επενδύσεων του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Radboud. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο ουροδόχου κύστης (UBC) είναι μια ετερογενής νόσος σε σχέση με την πρόγνωση της. Τα διαθέσιμα προγνωστικά εργαλεία που βασίζονται σε κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές, όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC) πίνακες κινδύνου και το μοντέλο βαθμολόγησης Λέσχη Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO), έχουν ανεπαρκή διακριτική ικανότητα να προβλέψουμε με ακρίβεια τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου και της προόδου στο επίπεδο του μεμονωμένου ασθενούς. [1] Το ίδιο ισχύει και για τα αποτελέσματα που περιλαμβάνουν μοριακών δεικτών. [2], [3] Επιπλέον ή καλύτερα δείκτες είναι σαφώς απαραίτητη για εξατομικευμένη υγειονομική περίθαλψη. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις για ένα ρόλο του (βλαστικής σειράς) γενετικών πολυμορφισμών σε πρόγνωση της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. [4] – [7] Ταυτοποίηση των εν λόγω γενετικές παραλλαγές μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση της πρόβλεψης έκβασης νόσου σε ασθενείς UBC. Ανακάλυψη αυτών των παραλλαγών μπορεί επίσης να παρέχουν ενδείξεις για τον υποκείμενο μηχανισμό της ουροθηλιακά καρκινογένεση και της εξέλιξης του καρκίνου, και έτσι δείχνουν το δρόμο σε νέες θεραπευτικούς στόχους.

Επαρκώς κινούνται και καλά σχεδιασμένες μελέτες για την προγνωστική και διαγνωστική αξία της βλαστικής σειράς γενετικών πολυμορφισμών στο UBC είναι σπάνιες. Chen

et al.

Εντοπίζονται και (εξωτερικά) επικύρωσε την επίδραση της γενετικής ποικιλότητας στο ηχητικό μονοπάτι σκαντζόχοιρος (

δηλαδή

, rs1233560 στο

ΕΛΕΡΠΕ

(ηχητική σκαντζόχοιρος) και rs11685068 στο

GLI2

(οικογένεια GLI δακτύλου ψευδαργύρου 2)) σχετικά με τον κίνδυνο της υποτροπής μετά την διουρηθρική εκτομή του όγκου (TURT) σε μη-μυϊκό διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (NMIBC) ασθενείς. [8] Η ίδια ερευνητική ομάδα ανακάλυψε συσχέτιση ενός πολυμορφισμού σε ένα από τα γονίδια βιογένεση microRNA (

δηλαδή,

rs197412 στο

DDX20

(DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) πολυπεπτίδιο κουτί 20)) με υποτροπή της νόσου στο ίδιο UBC υποομάδα, η οποία θα μπορούσε να αντιγραφεί σε ένα πρόσθετο σειρά ασθενή NMIBC. [9] Το υπόλοιπο των δημοσιευμένων ερευνών υποψήφιο γονίδιο για UBC πρόγνωση είναι μικρού μεγέθους και εξακολουθεί να περιμένει ανεξάρτητες επαναλήψεις για τον αποκλεισμό ψευδώς θετικών ευρημάτων. [10] – [12] Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) σε UBC πρόγνωση εξακολουθούν να λείπουν. Για UBC

ευαισθησία

, η στροφή προς μια αγνωστικιστής προσέγγιση GWAS έχει οδηγήσει στην επιτυχή ταυτοποίηση πολλών νέων, που ιδρύθηκε γενετικών πολυμορφισμών. [13] Για τους διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του ορθοκολικού, του παγκρέατος, του μαστού, του πνεύμονα, και καρκίνο του προστάτη, έχει δειχθεί ότι GWAS πιστοποιηθέν ευαισθησία των παραλλαγών που επίσης έχουν προγνωστική σημασία. [14] – [20] Πράγματι, σε μία από GWAS μας για επιδεκτικότητα UBC, βρήκαμε ότι ο Τ αλληλόμορφο των ταυτοποιημένων rs798766 παραλλαγή κινδύνου (

TACC3 /FGFR3

(μετασχηματισμό, όξινα συσπειρωμένης σπείρας που περιέχει πρωτεΐνη 3 /ινοβλαστών υποδοχέα αυξητικού παράγοντα 3) locus) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής, ειδικά μεταξύ των ασθενών με χαμηλής-βαθμίδας Ta όγκους. [21] Εδώ, είμαστε πλήρως αξιολογήσει την προγνωστική σημασία των 12 παραλλαγές σε 11 (σε μεγάλο βαθμό) να αναπαραχθεί UBC ευαισθησία τόπους. Η μελέτη μας δείχνει ότι δεν υπάρχει επικάλυψη στις γενετικές παραλλαγές υποκείμενες UBC αιτιολογία και πρόγνωση.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις αρχές που εκφράζονται στο δήλωση του Ελσίνκι. Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατάθεση και η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review του Radboud University Medical Center, Nijmegen, Ολλανδία.

πληθυσμό των ασθενών

Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε 1.602 ασθενείς με πρωτογενή UBC από την ουροδόχο κύστη μελέτης του Καρκίνου Nijmegen (NBCS). Η NBCS υπηρέτησε ως ολλανδικού πληθυσμού ανακάλυψη στην UBC GWAS με επικεφαλής τον ιατρικό κέντρο Radboud πανεπιστήμιο και να αποκωδικοποιήσει Genetics (Ρέικιαβικ, Ισλανδία). Η NBCS έχει περιγραφεί λεπτομερώς προηγουμένως. [13] Οι ασθενείς με προηγούμενη ή ταυτόχρονη (εντός τριών μηνών) διάγνωση του καρκίνου ανώτερου ουροποιητικού συστήματος, με βάση τις πληροφορίες από την Ολλανδία Αρχείο Καρκίνου (NCR), αποκλείστηκαν. Λεπτομερή κλινικά δεδομένα σχετικά με τη διάγνωση, στάδιο, θεραπεία, και την πορεία της νόσου (επανεμφάνιση και την εξέλιξη του όγκου) συλλέχθηκε αναδρομικά από μια ιατρική έρευνα αρχείου. Με βάση το στάδιο και την ιστολογική βαθμό, όλοι οι NMIBC ασθενείς ταξινομήθηκαν σε σχέση με την επιθετικότητα του όγκου (

δηλ.

, Κίνδυνο εξέλιξης). Τα άτομα με χαμηλό κίνδυνο εξέλιξης ορίστηκαν ως εκείνοι που έχουν το στάδιο TNM Ta σε συνδυασμό με την ΠΟΥ το 1973 της διαφοροποίησης βαθμού 1 ή 2, WHO /ISUP 2004 χαμηλής ποιότητας, ή Malmström (τροποποιημένο Bergkvist) βαθμού 1 ή 2α. Όλοι οι άλλοι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως έχοντες όγκους με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης (στάδιο CIS ή Τ1 ή που το 1973 βαθμού 3, WHO /ISUP 2004 υψηλής ποιότητας, ή Malmström (τροποποιημένο Bergkvist) βαθμού 2β ή 3). δεδομένα αυτο-αναφερθεί σχετικά με το καθεστώς του καπνίσματος ήταν διαθέσιμη με βάση ένα ερωτηματολόγιο τρόπο ζωής συμπληρώνεται από τους συμμετέχοντες κατά την ένταξη της μελέτης.

Η επιλογή των παραλλαγών και γονοτυπική

Οι πολυμορφισμοί δέκα UBC ευαισθησία μονού νουκλεοτιδίου (SNPs ) που εντοπίστηκαν μέσω GWAS για UBC κινδύνου και αναπαράγονται σε τουλάχιστον ένα ανεξάρτητο πληθυσμού, επιλέχθηκαν για αυτή τη μελέτη (βλέπε πίνακα 1 για λεπτομέρειες). Όλα αυτά τα SNPs γονότυπος μέσω της Illumina HumanCNV370-Duo BeadChip, εκτός από rs2736098 που γονότυπου με δοκιμασία Centaurus single-SNP (Nanogen). [22] Το γονιδίωμα-ευρεία του γονότυπου των SNPs στο NBCS, και σχετίζονται με τον έλεγχο της ποιότητας (QC) οι διαδικασίες που περιγράφονται λεπτομερώς πριν. [13] Το ποσοστό αντιστοιχίας μεταξύ των γονότυπων (ευαισθησία UBC) SNP μετράται με τη χρήση της πλατφόρμας Illumina και εκείνα που προέρχονται από μια δοκιμασία Centaurus single-SNP (Nanogen) είχε προηγουμένως βρέθηκε να είναι & gt? 99,5%. [13], [21], [23]

Η

Επιπλέον, η διαγραφή του mu γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης 1 (

GSTM1

) γονίδιο (null γονότυπου) και μια ετικέτα SNP για το Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2 (

NAT2

) φαινότυπο βραδείας ακετυλίωση (rs1495741) [24], και οι δύο με μια καθιερωμένη επιρροή στην UBC κινδύνου βασίζεται σε (μετα-ανάλυση) μελέτες υποψήφιων γονιδίων, περιελήφθησαν σε αυτό μελέτη (βλέπε πίνακα 1).

μεταβολής αριθμού αντιγράφων GSTM1

(CNV) κατάσταση προσδιορίστηκε με μία δοκιμασία Applied Biosystems TaqMan Αριθμός Αντιγραφή (Δοκιμασία ID: Hs02575461_cn). Η

NAT2

tagSNP ήταν γονότυπου μέσω της Illumina HumanCNV370-Duo BeadChip.

Όπως έχουμε συνειδητοποιήσει ότι οι 10 GWAS-προσδιορίζονται γενετικές παραλλαγές αξιολογήθηκαν δεν είναι κατ ‘ανάγκην οι παραλλαγές συνάφεια, αξιολογήσαμε επίσης γενετικές παραλλαγές σε μια περιοχή 200 kb επικεντρώνεται σε καθένα από τα SNPs ευαισθησία σε σχέση με κάθε μία από τις προγνωστικές παραμέτρους. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήσαμε γονιδίωμα-ευρεία μετρηθεί και τεκμαρτών δεδομένων SNP. Καταλογισμό έγινε χρησιμοποιώντας τα 1000 γονιδιώματος χαμηλής κάλυψης πιλότου απλοτύπων (κυκλοφόρησε τον Ιούνιο του 2010, 120 χρωμοσώματα) και των απλοτύπων HapMap3 (κυκλοφόρησε το Φεβρουάριο του 2009, του 1920 χρωμοσώματα) ως ένα συνδυασμένο πίνακα αναφοράς. [13] Μπορούμε έτσι να συμπεριλαμβάνονται αυτόματα τις δύο παραλλαγές ευαισθησία UBC (

δηλ.

, Rs2978974 (8q24.3) και rs17863783 (2q37.1)) που εντοπίστηκαν στο παρελθόν δημοσιευθεί προσπάθειες finemapping. [25], [26]

ορισμός Αποτέλεσμα

Στην υποομάδα NMIBC, η ένωση των 12 παραλλαγές με τις προγνωστικές παραμέτρους επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) και επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS ) ερευνήθηκε.

Ημερομηνία πρώτης υποτροπής

ορίστηκε ως ημερομηνία ιστολογική επιβεβαίωση ενός πρόσφατα βρέθηκαν κύστης ή στην προστατική ουρήθρα όγκου μετά από τουλάχιστον έναν όγκο αρνητική παρακολούθηση κυστεοσκόπηση ή δύο χειρουργικές συνεδρίες εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου.

Ημερομηνία πρώτης εξέλιξης

ορίστηκε ως ημερομηνία της πρώτης εμφάνισης του βαθμού προόδου, της εξέλιξης στάδιο, των τοπικών και /ή απομακρυσμένη μετάσταση, και /ή κυστεκτομή για θεραπεία ανθεκτικών ( «ανεξέλεγκτη») της νόσου. Βλέπε κείμενο S1 για μια πιο λεπτομερή περιγραφή των προγνωστικών ορισμών τελικού σημείου. NMIBC ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με άμεση ριζική κυστεκτομή μετά την αρχική διάγνωση θεωρήθηκαν δεν διατρέχουν κίνδυνο (ενδοκυστική) υποτροπή, και ως εκ τούτου αποκλείονται από περαιτέρω αναλύσεις. Σε περίπτωση μη επανάληψης /εξέλιξη, παρακολούθηση λογοκρίθηκε κατά την τελευταία ημερομηνία της ουρολογικής check-up. Μόνο τα πρώτα 5 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση NMIBC θεωρήθηκαν στις αναλύσεις προκειμένου να επικεντρωθεί στις πιο κλινικά σχετικές περιόδου για τις προγνωστικές παραμέτρους, αλλά και προκειμένου να μειώσουν την επίδραση των ανταγωνιστικών κινδύνων (ιδίως για τους ηλικιωμένους ασθενείς). RFS και PFS ορίστηκαν ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας της αρχικής TURT και την ημερομηνία της πρώτης εκδήλωσης (υποτροπή ή εξέλιξη, αντίστοιχα), ημερομηνία λογοκρισία, ή την ημερομηνία της πενταετούς παρακολούθησης, ανάλογα με το ποιο ήρθε πρώτο.

στην υποομάδα των μυών-επεμβατική (≥T2) ή μεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης (MIBC) ασθενείς, η σύνδεση μεταξύ των 12 παραλλαγές και τη συνολική επιβίωση (OS) αξιολογήθηκε. Για το σκοπό αυτό, οι πληροφορίες σχετικά με ζωτικής σημασίας κατάσταση ανακτήθηκε μέσω του NCR με ρεκόρ σύνδεση με το εθνικό ολλανδική βάση δεδομένων Δημοτικό προσωπικά αρχεία. Εάν οι ασθενείς ήταν ακόμα ζωντανοί στις 31 Δεκεμβρίου

ου, το 2011, η παρακολούθηση λογοκρίθηκε κατά την ημερομηνία αυτή. Και πάλι, η παρακολούθηση χρόνου θεωρείται περιορίστηκε στα πρώτα πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση. OS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας της αρχικής TURT και την ημερομηνία του θανάτου (από όλες τις αιτίες), ημερομηνία λογοκρισία, ή την ημερομηνία της πενταετούς παρακολούθησης, ανάλογα με το ποιο ήρθε πρώτο.

Η στατιστική ανάλυση

Kaplan-Meier επιβίωσης και Cox αναλύσεις παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου έγιναν και δοκιμές log-rank υπολογίζεται, για την αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ των 12 παραλλαγές και τις προαναφερθείσες προγνωστική τελικά σημεία. ανάλυση παλινδρόμησης πολυπαραγοντική Cox χρησιμοποιήθηκε για να ρυθμίσετε την αναλογία κινδύνου (HR) για την επίδραση της θεραπείας σε ασθενείς NMIBC, και για εκτεταμένη /μεταστάσεις (

δηλαδή

, πρωτοβάθμια Τ4 στάδιο (β) ή οποιαδήποτε Τ με Ν + /N ≥1 ή /και Μ1) έναντι εντοπισμένη νόσο (

δηλαδή

., πρωταρχικό στάδιο Τ2-T4a με N0 /NX και M0 /ΜΧ) κατά τη διάγνωση σε ασθενείς MIBC. Για την αξιολόγηση της υποομάδας ειδικά εφέ, μια στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με την επιθετικότητα του όγκου των NMIBC (

δηλαδή

, χαμηλό έναντι υψηλού κινδύνου εξέλιξης) και το κάπνισμα κατάσταση (

δηλαδή

, ποτέ εναντίον ποτέ τσιγάρο κάπνισμα) εκτελέστηκε.

Η συνεργασία με την πρόγνωση της νόσου αξιολογήθηκε με βάση ένα γονοτυπική μοντέλο με τον ομόζυγο γονότυπο από τα πιο κοινά (μεγάλες) αλληλόμορφο (με βάση τα δεδομένα μας) αποδίδεται ως κατηγορία αναφοράς. Για

GSTM1

μελετήσαμε την ένωση για τους ασθενείς με τη μηδενική γονότυπο σε σύγκριση με τους ασθενείς με τουλάχιστον ένα αντίγραφο του γονιδίου που υπάρχει, και για το

NAT2

αξιολογήσαμε τη συσχέτιση της αργής ακετυλιώσεως (rs1495741: ΑΑ) σε σύγκριση με ενδιάμεση /ταχείας ακετυλιώσεως (AG /GG). Η διόρθωση Bonferroni εφαρμόστηκε για να ρυθμίσετε το στατιστικό όριο σημασία για τους 12 δοκιμαστεί παραλλαγές (άλφα = 0.05 /12 = 4 × 10

-3) (με P-τιμές που προκύπτουν με βάση ένα (δύο όψεων) τεστ τάσης). Σε αυτό το επίπεδο άλφα και υποθέτοντας μια συχνότητα αλληλόμορφου κίνδυνο 0,20, η μελέτη μας είχε το 80% της ισχύος για την ανίχνευση ενός HR μεγαλύτερο από 1,35 και 1,89 για την επανάληψη (πενταετή κίνδυνο: 50%), και ένα ελάχιστο HR 1,57 και 2,36 για την εξέλιξη (κίνδυνος πέντε ετών: 20%), σύμφωνα με μια κυρίαρχη και υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας, αντίστοιχα (IBM SPSS SamplePower απελευθερώσει 3.01)

Εκτός από το single-SNP αναλύσεις, αξιολογήσαμε το σωρευτικό προγνωστική αξία. από τις παραλλαγές ευαισθησίας UBC με δοκιμή σύνδεσης με το σκορ γενετικού κινδύνου,

δηλαδή

, το συνολικό άθροισμα του αριθμού των αλληλομόρφων κινδύνου UBC (0,1,2) για κάθε SNP μεταξύ των ατόμων γονότυπος επιτυχία για όλες τις 12 παραλλαγές. Για

NAT2

και

GSTM1

, μετρήσαμε τον γονότυπο κινδύνου (0,1). Αθροιστική (πρόσθετο) συνεργασία με RFS και PFS στους NMIBC ασθενείς ελέγχθηκε με τη συμπερίληψη αυτής της βαθμολογίας γενετικού κινδύνου, όπως η συνεχής (ανεξάρτητη) μεταβλητή σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox (με ρύθμιση για τον τύπο της θεραπείας). Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του IBM SPSS Statistics για τα Windows 20 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

παραμέτρους σύνδεσης, για το τεκμαρτό SNP παραλλαγών που περιβάλλει τα SNPs κίνδυνο GWAS (σύμφωνα με ένα μοντέλο πρόσθετης κληρονομιά) ήταν που λαμβάνεται με αναλογικών κινδύνων κατά Cox παλινδρόμησης αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με ProbABEL v0.1-3 από την σουίτα GenABEL των προγραμμάτων. [27] Η Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου (

pacoxph

λειτουργία) που υλοποιούνται στο ProbABEL-πακέτο κάνει χρήση του πηγαίου κώδικα του πακέτου R «επιβίωσης», όπως εφαρμόζεται από τον Τ Lumley. Περιφερειακή οικόπεδα ένωση σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό LocusZoom. [28]

Αποτελέσματα

Μη μυών διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (NMIBC)

Μεταξύ του συνολικού πληθυσμού της μελέτης των 1.602 ασθενών UBC, 1.327 είχαν διαγνωστεί με NMIBC (στάδια Ta, T1, CIS). Τριάντα ασθενείς αποκλείστηκαν διότι είχαν προηγουμένως ή ταυτόχρονα διαγνωστεί με καρκίνο του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος. Επιπλέον, εννέα ασθενείς αποκλείστηκαν επειδή η υποτροπή και το καθεστώς εξέλιξη δεν θα μπορούσε να εκτιμηθεί έγκυρα με βάση την επανεξέταση αρχείου ιατρική. Τέλος, αποκλείσαμε 19 NMIBC ασθενείς που είχαν άμεση ριζική κυστεκτομή (βλέπε πίνακα S1 για τα χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου). Ο μέσος χρόνος μεταξύ της ημερομηνίας της αρχικής TURT και την ημερομηνία της τελευταίας ουρολογικών check-up επίσκεψη των υπόλοιπων 1.269 NMIBC ασθενών ήταν 5,3 (διατεταρτημοριακό εύρος (IQR): 03.07 – 08.07) έτη. Οι δημογραφικές και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά τόσο του NMIBC και η ομάδα MIBC παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Η

Σύλλογος UBC ευαισθησίας τόπους με υποτροπή της νόσου.

Ο διάμεσος χρόνος σε κίνδυνο για υποτροπή του 1269 περιλαμβάνονται NMIBC ασθενών ήταν 2,9 χρόνια. Κατά τα πρώτα 5 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση UBC, 601 (Kaplan-Meier 5-ετή κίνδυνο: 51,3%) NMIBC ασθενείς παρουσίασαν υποτροπή της νόσου. Κανένα από τα 12 γενετικές παραλλαγές που εξετάστηκαν έδειξαν μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με RFS στο Bonferroni προσαρμοσμένο ή ονομαστικό επίπεδο σημαντικότητας (P & lt? 0,05) (βλέπε Πίνακα 3)

Η

Σύλλογος UBC τόπους ευαισθησίας με τη νόσο. εξέλιξης.

Ο διάμεσος χρόνος σε κίνδυνο για την εξέλιξη των 1.269 NMIBC ασθενών ήταν 4,9 χρόνια. 195 NMIBC ασθενείς (Kaplan-Meier 5-ετή κίνδυνο: 17,2%) παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια των πέντε πρώτων ετών μετά την αρχική διάγνωση UBC. Μία από τις 12 γενετικές παραλλαγές,

δηλαδή

rs9642880 στο το

MYC

(v-myc γρίπης μυελοκυτομάτωσης ιικό ογκογονίδιο ομόλογο) θέση έδειξε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου (P για την τάση = 2.6 × 10

-3). Τα αποτελέσματα γονότυπο-ειδικό προτείνει μια υπολειπόμενο τρόπο δράσης (ΦΕΚ εναντίον TT: HR = 1,81 (95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1,23 – 2,66)), χωρίς ένδειξη διαφοράς στον κίνδυνο εξέλιξης μεταξύ GT ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες ΤΤ (βλέπε πίνακα 3 και Σχήμα 1). Με ένα αυστηρότερο ορισμό εξέλιξη,

δηλαδή

, μετάβαση από NMIBC (Ta /Τ1 /CIS) σε διηθητικό νόσο (≥T2) (60 εκδηλώσεις εντός 5 ετών από τη διάγνωση? Kaplan-Meier κινδύνου 5 ετών: 5,5%), η ένωση του rs9642880 έγινε ακόμα πιο έντονη και αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης παρατηρήθηκε μεταξύ των δύο ομόζυγα και ετερόζυγα φορείς του αλληλόμορφου G (GT vs TT: HR = 1,49 (95% CI: 0,72 – 3,08) και GG εναντίον TT: HR = 3,15 (95% CI: 1,50 – 6,61), P για την τάση = 1,32 × 10

-3). Επιπλέον, το αυστηρότερο ορισμό εξέλιξη αποκάλυψε ονομαστικής ενδείξεις για αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης μεταξύ των φορέων της rs710521 [G] αλληλόμορφο (AG έναντι ΑΑ: HR = 1,52 (95% CI: 0,89 – 2,61) και GG εναντίον ΑΑ: HR = 2.84 (95% CI: 1,24 – 6,51), P για την τάση = 0,01) σε ασθενείς NMIBC. Καμία από τις άλλες παραλλαγές κινδύνου ήταν ονομαστικά ή στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το χρόνο έως την εξέλιξη.

Kaplan-Meier οικόπεδο επιβίωση δείχνουν συσχέτιση μεταξύ rs9642880 γονότυπου και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) των μη μυϊκών διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (NMIBC ) ασθενείς.

η

η ανάλυση των υποομάδων σύμφωνα με την επιθετικότητα του όγκου.

για αρκετές από τις θέσεις ευαισθησίας, ο σύνδεσμος αιτιολογικός με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης ήταν προηγουμένως αναφερθεί ότι είναι ειδικό για (ή πιο γνωστά μεταξύ των ) η ομάδα με χαμηλό ή υψηλό κίνδυνο εξέλιξης. Ως εκ τούτου, αξιολογήσαμε επίσης εάν η συσχέτιση με υποτροπή της νόσου και την εξέλιξη για τα 12 γενετικές παραλλαγές κυμαίνεται μεταξύ αυτών των NMIBC υποομάδες. Έχουμε προσαρμοστεί για οποιοδήποτε υπόλοιπο μεταβλητότητα μεταχείριση εντός των δύο NMIBC υποομάδες. Μετά τον περιορισμό να NMIBC με γνωστού τύπου της αρχικής θεραπείας, 672 χαρακτηρίστηκαν ως «χαμηλού κινδύνου της εξέλιξης», και 534 ως «υψηλού κινδύνου εξέλιξης», ενώ για 12 περιπτώσεις επιθετικότητα δεν μπορεί να προσδιοριστεί. Πενταετής κίνδυνος υποτροπής είναι 48% και 52% μεταξύ των ασθενών με χαμηλού και υψηλού κινδύνου, αντίστοιχα (υποδεικνύοντας ότι η επιθετικότητα του όγκου δεν είναι μια καλή ταξινομητής για τον κίνδυνο της υποτροπής). Όσον αφορά την εξέλιξη, ο κίνδυνος των πέντε ετών κυμαίνεται μεταξύ 9% μεταξύ χαμηλού κινδύνου και 26% μεταξύ των ασθενών με υψηλό κίνδυνο. Η στρωματοποιημένη ανάλυση δεν έδειξε στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις σε οποιαδήποτε από τις υποομάδες, όχι για επανεμφάνιση και όχι για την εξέλιξη? κάποιοι που υποδηλώνουν τα ευρήματα του (οριακά) ονομαστικές σημασία βρέθηκαν (βλέπε πίνακα S2).

Επίδραση τροποποίηση από το κάπνισμα.

Λόγω της συμμετοχής τους στην αποτοξίνωση ξενοβιοτικών και καρκινογόνες ουσίες (συμπεριλαμβανομένων των συστατικών του καπνού των τσιγάρων, ο κύριος παράγοντας κινδύνου UBC), αξιολογήσαμε επίσης τη σύνδεση των

NAT2

κατάσταση ακετυλίωση,

GSTM1

CNV, και του rs11892031 SNP (στο UDP γλυκουρονοσυλ- 1 οικογένεια, πολυπεπτίδιο Μια σύνθετη τόπου (

UGT1A

) cluster) με NMIBC πρόγνωση ανάλογα με την κατάσταση του καπνίσματος (βλέπε πίνακα 4). Τα δεδομένα στην αυτο-αναφερθεί το κάπνισμα και το είδος της αρχικής θεραπείας ήταν διαθέσιμη για 1.035 ασθενείς NMIBC (852 και 183 ποτέ και ποτέ (τσιγάρο) καπνιστές, αντίστοιχα). Οι αναλύσεις αποκάλυψαν κάποια στοιχεία για αυξημένο κίνδυνο υποτροπής της νόσου σε

NAT2

αργή ακετυλιώσεως σε σύγκριση με τους ασθενείς με ένα ενδιάμεσο ή ταχεία κατάσταση ακετυλίωση ειδικά ανάμεσα ποτέ καπνιστές (rs1495741 AA εναντίον AG /GG: HR

adj . = 1,29 (1,04 – 1,61), P για την τάση = 0,02). Εκτός αυτού, μεταξύ των μη καπνιστές,

NAT2

αργή κατάσταση ακετυλίωση βρέθηκε να συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου σε σύγκριση με ενδιάμεση /ταχείας ακετυλιώσεως (HR

adj. = 0,42 (0,19 – 0,93), P για την τάση = 0,03). Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τροποποίηση ισχύ από το κάπνισμα βρέθηκε για τη συσχέτιση μεταξύ

GSTM1

CNV ή rs11892031 και NMIBC πρόγνωση.

Η

Είναι ενδιαφέρον, μια διερευνητική ανάλυση για την άλλη τόπους ευαισθησίας έδειξε συσχέτιση της rs798766 στο 4p16.3 (

TACC3-FGFR3

) θέση με τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου ειδικά ανάμεσα ποτέ κάπνισμα ασθενείς NMIBC (δεν είχαν καπνίσει ποτέ τσιγάρο: CT εναντίον CC:. HR

adj = 2.71 (95 % CI: 1,73 – 4,24) και ΤΤ έναντι CC: HR

adj = 2.43 (95% CI: 0,73 – 8,05), P για την τάση = 2.7 × 10

-5? ποτέ καπνιστές τσιγάρων:. CT vs . CC: HR

adj = 1.07 (95% CI: 0,86 – 1,32). και ΤΤ εναντίον CC:. HR

adj = 0,98 (95% CI: 0,63 – 1,52), P για την τάση = 0,75) (βλέπε πίνακα 4 και Σχήμα 2)

Kaplan-Meier για την επιβίωση δείχνουν συσχέτιση μεταξύ rs798766 γονότυπου και επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) σε Α) ποτέ καπνιστές τσιγάρων (Logrank P = 3,0 × 10

. – 5) και Β) ποτέ καπνιστές τσιγάρων (Logrank P = 0,84) με μη-μυϊκή διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (NMIBC).

Η

προγνωστική ανάλυση της βαθμολογίας γενετικού κινδύνου.

Εκτός από αξιολόγηση της προγνωστικής ενδιαφέρον της ευαισθησίας UBC παραλλαγές σε επίπεδο single-SNP, θα αξιολογηθούν σωρευτικά (πρόσθετο) επίδρασή τους στην NMIBC πρόγνωση από την ένωση δοκιμής με τον συνολικό αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου UBC (

δηλαδή

, η γενετική βαθμολογία κινδύνου). Μετά τον περιορισμό σε ασθενείς με πλήρη δεδομένα γονότυπου για όλες τις 12 παραλλαγές και είναι γνωστό το είδος της θεραπείας, οι ασθενείς 872 NMIBC (390 υποτροπή και 117 εκδηλώσεις εξέλιξη) συμπεριλήφθηκαν. Η πλειοψηφία των μη επιλέξιμων ασθενών για την ανάλυση αυτή ήταν επειδή λείπει ένας γονότυπος για τον rs2736098 SNP (Ν = 279: δεν περιλαμβάνεται στο προσδιορισμό του Κενταύρου [22]) ή το

GSTM1

CNV (N = 94? Ποσό ανεπαρκές DNA ή ανάλυση CNV απέτυχε). . Αυτή η ανάλυση έδειξε μια τάση προς μια ελαφρώς χειρότερα RFS (HR

adj = 1,05 (95% CI:. 1,00-1,10, P για την τάση = 0,05) με κάθε επιπλέον αλληλόμορφο κινδύνου που αυτό μεταφράζεται σε μια ~1,3- φορές και 1,6 φορές αυξημένο κίνδυνο υποτροπής μεταξύ των φορέων των 5 και 10 αλληλόμορφα κινδύνου (σε σύγκριση με τους ασθενείς με μηδενική αλληλόμορφα κινδύνου UBC), αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της βαθμολογίας γενετικού κινδύνου και PFS στους NMIBC ασθενείς (HR

adj = 0.99 (95% CI: 0,91 – 1,07), P για την τάση = 0,77)

διηθητικό και μεταστατικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (MIBC)

Η μελέτη για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης Nijmegen περιέχει. 275 ασθενείς MIBC. Δύο ασθενείς αποκλείστηκαν από την ανάλυση επειδή είχαν προηγουμένως ή ταυτόχρονα διαγνωστεί με καρκίνο του ανώτερου ουροποιητικού.

Σύλλογος UBC ευαισθησίας τόπων με τη συνολική επιβίωση.

Ο διάμεσος χρόνος σε κινδύνου για τη συνολική θάνατο των 273 ασθενών MIBC ήταν 6.8 (IQR: 3,1 – 11)) έτη. Κατά τα πρώτα 5 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση, 81 από τους ασθενείς MIBC (Kaplan-Meier 5-ετή κίνδυνο: 29,9%) έχασαν τη ζωή τους. Κανένα από τα 12 παραλλαγών αξιολογήθηκε βρέθηκε να σχετίζεται με το OS στο Bonferroni προσαρμοσμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (βλέπε Πίνακα 5).

GSTM1

CNV έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το OS στην ονομαστική P & lt? 0.05: HR = 1,70 (95% CI: 1,04 – 2,79) για τους ασθενείς με το null γονότυπο σε σχέση με όλους τους άλλους. Ο σύλλογος έχασε ονομαστική σημασία, ωστόσο, μετά την προσαρμογή για τη διαφορά επιβίωσης μεταξύ ασθενών με εκτεταμένη /μετάσταση και εντοπισμένο καρκίνο (βλέπε Πίνακα 5). Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν υποομάδα αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν.

Η

Περιφερειακή ένωση ανάλυση

Η αξιολόγηση της ένωσης (που μετράται και τεκμαρτές) γενετικές παραλλαγές μέσα σε μια περιοχή 200 kb επίκεντρο για καθένα από τα 10 GWAS-προσδιορίζονται ευαισθησία SNPs δεν αποκάλυψε σύνδεσης στο κατώφλι στατιστικής σημαντικότητας P & lt? 1 × 10

-4 (κατά μέσο όρο περίπου 500 παραλλαγές σε 200 περιοχή kb) για κάποιο από τα γενετικών δεικτών σε σχέση με τα τελικά σημεία RFS και PFS στη συνολική NMIBC υποομάδα (βλέπε Εικόνα S1 και S2) και OS στην υποομάδα MIBC

Για το

MYC

τόπο, rs9642880 δείχνει το δεύτερο ισχυρότερο σήμα σύνδεσης.? rs10094872 δείχνει μια ελαφρώς ισχυρότερο σήμα σύνδεσης με τον κίνδυνο NMIBC εξέλιξης (P = 1.8 × 10

-3? r

2 μεταξύ των δύο SNPs με βάση 1000G Pilot δεδομένων 1 CEU = 0,54). Μετά την προσαρμογή για το αποτέλεσμα του rs9642880, η ένωση των rs10094872 χάσει τη δύναμή άποψη του ΥΕ και η στατιστική σημαντικότητα (P = 0,25). Το ίδιο ισχύει και για τη σύνδεση των rs9642880 (P = 0,37), εξαρτάται από την επίδραση της rs10098472, υποδεικνύοντας ότι και οι δύο παραλλαγές αντιπροσωπεύουν το ίδιο σήμα σύνδεσης.

Συζήτηση

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η ίδια γονίδια ή γενετικές παραλλαγές μπορεί να εμπλακεί σε τόσο προδιάθεση του καρκίνου, την πρόγνωση της νόσου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Μέχρι στιγμής, αυτό το αλληλένδετο στο γενετικό επίπεδο είναι ιδιαίτερα παρατηρείται για γονίδια που εμπλέκονται σε γνωστές ογκογόνο οδούς όπως ξενοβιοτικών μεταβολισμό, την επιδιόρθωση του DNA, και τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου. [29], [30] Επιπλέον, αρκετές GWAS πιστοποιηθέν loci ευαισθησίας στον καρκίνο (αρκετές με ακόμη άγνωστου μηχανισμού) έχουν βρεθεί να παίζουν ρόλο στην πρόγνωση του καρκίνου. [14] – [21] Αυτή είναι η πρώτη ολοκληρωμένη αξιολόγηση της προγνωστικής ενδιαφέρον όλων επιβεβαίωσε την ευαισθησία τόπους UBC

Με βάση τη μελέτη αυτή, για ένα μόνο από την ευαισθησία διερευνηθεί UBC τόπους που μια ένωση με την πρόγνωση της νόσου ήταν. εντοπιστεί η οποία πέρασε το κατώφλι πολλαπλές δοκιμές. Αυτό το κύριο εύρημα έδειξε επίδραση του SNP rs9642880 στο MYC

τόπος για PFS στη συνολική ομάδα των ασθενών NMIBC. Οι ασθενείς με γονότυπο GG rs9642880 παρουσίασαν αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου σε σύγκριση με τους ασθενείς με το GT ή ΤΤ γονότυπο. Διάφορα αιτιολογικός μελέτες (συμπεριλαμβανομένης της αρχικής GWAS) έχουν δηλώσει επανειλημμένα ότι ο κίνδυνος της UBC αυξάνεται για τους μεταφορείς των rs9642880 [T] αλληλόμορφο, η οποία ήταν ιδιαίτερα έντονη για χαμηλής ποιότητας Ta όγκους. [23], [31] – [35] Αυτή η σύνδεση αιτιολογικός του rs9642880 [T] με μια λιγότερο επιθετική τύπου του UBC θα μπορούσε να εξηγήσει τον μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης σε φορείς του αλληλόμορφου. Ωστόσο, μπορούμε να παρατηρήσουμε τον μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης τόσο στο χαμηλό και υψηλό κίνδυνο υποομάδες εξέλιξης. Αυτό σημαίνει ότι μέσα σε αυτά τα rs9642880 στρώματα κινδύνου [T] παρέχει μια πρόσθετη ευεργετική επίδραση στην πορεία κλινική νόσο. Μελέτες σε άλλους τύπους καρκίνου δείχνουν σύνδεσης για άλλους (ανεξάρτητη) SNPs στο 8q24 χρωμοσωμική περιοχή με την επιθετικότητα της νόσου και /ή την κλινική έκβαση. [14], [36] – [41] Το γεγονός αυτό ενισχύει τη σημασία της διαλεύκανσης το μυστήριο αυτής της 8q24 τόπου, το λεγόμενο γονίδιο της ερήμου, η οποία φαίνεται να εμπλέκονται στην ευαισθησία και την κλινική πορεία της νόσου των πολλαπλών τύπων καρκίνου. Εκτός από την επικύρωση μιας ανεξάρτητης πληθυσμό ασθενών, απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση αν η σχέση που βρήκαμε είναι με τη μεσολάβηση ενός μεγάλου βεληνεκούς, ρυθμιστική δράση για τα 30 kb ανάντη βρίσκεται

MYC

πρωτο-ογκογονιδίου, ή μέσω άλλου βιολογικό μηχανισμό. [42], [43]

Προηγουμένως, σε μια από τις δημοσιεύσεις που βασίζονται σε GWAS μας για τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης, που περιγράψαμε καταστατικό της rs798766 [T] αλληλόμορφο (

TACC3 /FGFR3

τόπου ) με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής της νόσου μεταξύ των χαμηλών στάδιο περιπτώσεις NMIBC χαμηλής ποιότητας. [21] Κάνουμε παρατηρούμε μια παρόμοια τάση σε αυτό το χαρτί (χαμηλό κίνδυνο εξέλιξης της υποομάδας: CT εναντίον CC: HR

adj = 1,27 (95% CI:. 1,00 – 1,61), και ΤΤ έναντι CC: HR

adj = 1,18 (95% CI: 0,71 – 1,94), P για την τάση = 0,09). Ωστόσο, η συσχέτιση είναι λιγότερο έντονη και δεν περάσει το κατώφλι σημασία. Αυτή η διαφορά στις εκτιμήσεις αποτέλεσμα μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η ανάλυση αυτή και η προηγούμενη ανάλυση GWAS βασίζονται μόνο εν μέρει επικαλυπτόμενες σειρές ασθενών και να χρησιμοποιήσετε ένα ελαφρώς διαφορετικό ορισμό υποτροπή. Επίσης, στην τρέχουσα αξιολόγηση μας, έχουμε προσαρμοστεί για την ανεξάρτητη επίδραση της θεραπείας μεταξύ των στρωμάτων σύμφωνα με την επιθετικότητα του όγκου. Βασίζεται σε μια διερευνητική ανάλυση, βρήκαμε ενδείξεις ότι η σχέση μεταξύ rs798766 και NMIBC υποτροπής μπορεί να διαμεσολαβείται από το κάπνισμα, αλλά αυτό πρέπει να επιβεβαιωθεί από άλλες μελέτες.

Για διάφορους άλλους τόπους ευαισθησία, η μελέτη μας παρέχει ενδεικτικά μαρτυρία για μια συσχέτιση με UBC πρόγνωση, ειδικά σε αναλύσεις υποομάδων, οι οποίες θα μπορούσαν να αντανακλούν τις διαφορετικές μοριακές οδοί που παίζουν ρόλο σε διαφορετικούς υποτύπους της νόσου. Παρουσιάσαμε τα αποτελέσματα σύνδεσης σε αυτό το έγγραφο, αλλά δεν τα συζητήσουμε με περισσότερες λεπτομέρειες εδώ, όπως τα ευρήματα αυτά απαιτούν πρώτα την αντιγραφή σε ανεξάρτητες σειρές ασθενών UBC. Η αξιολόγηση μεταξύ των υποομάδων MIBC παρεμποδίζεται από το σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος. Μελλοντικές αναλύσεις θα πρέπει να γίνεται σε μεγαλύτερες σειρές ασθενών που επιτρέπουν αναλύσεις σε σχετικές ομάδες σε σχέση με το στάδιο της νόσου και της θεραπείας.

προγνωστική αξιολόγηση μας βασίζεται σε μια αθροιστική βαθμολογία γενετικού κινδύνου δείχνει ότι loci κίνδυνο UBC θα μπορούσαν να επηρεάσουν συλλογικά NMIBC υποτροπή. Το εύρημα αυτό μπορεί να οφείλεται στο σωρευτικό αποτέλεσμα των πολλαπλών μικρές αυξήσεις του κινδύνου υποτροπής που παρέχεται από αρκετές από τις παραλλαγές ευαισθησίας.

Όταν ταξινόμηση των ασθενών NMIBC σε δύο στρώματα κινδύνου σε σχέση με την επιθετικότητα του όγκου οδήγησε σε λογικές διακρίσεων στην κίνδυνο εξέλιξης στην ομάδα μας, φάνηκε να είναι μια κακή ταξινομητή για υποτροπή της νόσου. Η έλλειψη στοιχείων σχετικά με το μέγεθος του όγκου και του αριθμού ακριβή όγκο (δύο σημαντικοί προγνωστικοί υποτροπή στο μοντέλο κινδύνου EORTC, αλλά τα χαρακτηριστικά που δεν είναι καλά τεκμηριωμένες σε ιατρικά διαγράμματα) για ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών μας περιορίζονται σε δυνατότητες μας για τη βελτίωση προγνωστική ταξινόμηση των κινδύνων.