Αφηρημένο

Σκοπός

Ο ρόλος της ινσουλίνης glargine ως παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο είναι αμφιλεγόμενη σε ανθρώπινες μελέτες. Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και της εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι

Όλες οι μελέτες παρατήρησης και τυχαιοποιημένες εντοπίστηκαν ελεγχόμενες μελέτες που εξετάζουν τη σχέση της ινσουλίνης glargine και τον κίνδυνο καρκίνου στο PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library και τη βάση δεδομένων κινεζική Βιοϊατρική Ιατρική Λογοτεχνία, μέχρι το Μάρτιο του 2012. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν με ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων. Η εμπιστοσύνη στις εκτιμήσεις των λαμβανόμενων αποτελεσμάτων (ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων) εκτιμήθηκε με τη χρήση της βαθμολόγησης των συστάσεων Αξιολόγησης, Ανάπτυξης, και την προσέγγιση αξιολόγησης.

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο των 11 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 448.928 μελέτης θέματα και 19.128 ασθενείς με καρκίνο τελικά προσδιορίζονται για την μετα-ανάλυση. Η ινσουλίνη glargine χρήσης συσχετίστηκε με χαμηλότερες πιθανότητες εμφάνισης καρκίνου σε σύγκριση με τη χρήση μη-ινσουλίνης glargine (OR 0,81, 95% CI 0,68 έως 0,98, P = 0,03? Πολύ χαμηλής ποιότητας στοιχεία). Η ινσουλίνη glargine δεν αυξάνει τις πιθανότητες εμφάνισης καρκίνου του μαστού (OR 0.99, 95% CI 0,68 έως 1,46, P = 0,966? Πολύ χαμηλής ποιότητας στοιχεία). Σε σύγκριση με μη-ινσουλίνη glargine, καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ ινσουλίνης glargine και του καρκίνου του προστάτη, καρκίνο του παγκρέατος και του καρκίνου του αναπνευστικού συστήματος. χρήση της ινσουλίνης glargine συσχετίστηκε με χαμηλότερες πιθανότητες των άλλων site-specific καρκίνο.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα από τη μετα-ανάλυση δεν υποστηρίζουν τη σχέση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και αυξημένου κινδύνου καρκίνου και η εμπιστοσύνη στις εκτιμήσεις των επιπτώσεων είναι πολύ χαμηλή. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να εξετάσει τη σχέση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ιδιαίτερα του καρκίνου του μαστού

Παράθεση:. Tang Χ, Yang L, Ο Ζ, Liu J (2012) την ινσουλίνη glargine και του καρκίνου του κινδύνου σε ασθενείς με διαβήτη : Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (12): e51814. doi: 10.1371 /journal.pone.0051814

Επιμέλεια: Hamid Reza Baradaran, Τεχεράνη Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών, Ιράν (Ισλαμική Δημοκρατία του)

Ελήφθη: 23, Αύγ, 2012? Αποδεκτές: 6 Νοεμβρίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 19 Δεκεμβρίου 2012

Copyright: © 2012 Tang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Δεν υπάρχει τρέχουσα εξωτερικές πηγές χρηματοδότησης για τη μελέτη αυτή

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο σακχαρώδης διαβήτης έχει καταστεί ένα σημαντικό πρόβλημα της υγειονομικής περίθαλψης σε ολόκληρη την. κόσμος. Από μια έρευνα της Διεθνούς Ομοσπονδίας Διαβήτη, υπάρχουν 366 εκατ άτομα με διαβήτη το 2011, ενώ ο συνολικός αριθμός αναμένεται να αυξηθεί σε 552 εκατομμύρια μέχρι το 2030 [1]. Τύπος λογαριασμών διαβήτης 1 για 5% -10% του συνόλου των περιπτώσεων του διαβήτη και των λογαριασμών του διαβήτη τύπου 2 για το 90% -95% [2]. Ο διαβήτης είναι μια προοδευτική διαταραχή και συνδέεται με σοβαρές επιπλοκές και αυξημένη θνησιμότητα. Ο πιο σημαντικός στόχος στην θεραπεία των ασθενών με διαβήτη είναι να μειώσει τον κίνδυνο διαβητικών επιπλοκών. θεραπεία μείωσης της γλυκόζης είναι το πρώτο βήμα για την πρόληψη διαβητικών επιπλοκών και τη μείωση της θνησιμότητας. Ο διαβήτης τύπου 1 απαιτεί θεραπεία με ινσουλίνη στην αρχή. Για τους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, οι περισσότεροι ασθενείς αρχικά θεραπεία με από του στόματος hypoglyceimic παράγοντες, αλλά κάθε διαθέσιμη από του στόματος παράγων υπογλυκαιμικά έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα στη μείωση της γλυκόζης λόγω της προοδευτικής απώλειας λειτουργίας παγκρεατικών β-κυττάρων και μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Ως εκ τούτου, οι μισοί από τους ασθενείς χρειάζονται τελικά θεραπεία με ινσουλίνη για να επιτευχθούν οι ιδανικές γλυκαιμικό στόχους ελέγχου.

Η ινσουλίνη glargine, ένα μακράς δράσης ανασυνδυασμένο ανάλογο ανθρώπινης ινσουλίνης μόνο με ένεση μία φορά την ημέρα, προκαλεί μια ομαλή μεταβολικό αποτέλεσμα που διαρκεί για τουλάχιστον 24 ώρες χωρίς έντονη αιχμή [3]. Διαφέρει από την ανθρώπινη ινσουλίνη με αντικατάσταση ασπαραγίνης με γλυκίνη στη θέση 21 της Α-αλυσίδας και με καρβοξυ-τερματική επέκταση του Β-αλυσίδας κατά 2 κατάλοιπα αργινίνης. Η ινσουλίνη glargine συνιστάται σε ασθενείς με διαβήτη που προσπαθούν να βελτιώσουν τον γλυκαιμικό έλεγχο, αποφεύγοντας σοβαρές και νυχτερινή υπογλυκαιμία και παρέχει ένα ασφαλέστερο βασική παροχή ινσουλίνης από την ουδέτερη πρωταμινική Hagedorn ινσουλίνης λόγω της ομαλής μεταβολικό αποτέλεσμα που διαρκεί για τουλάχιστον 24 ώρες χωρίς έντονη κορυφή [4]. Ωστόσο, το 2009, τέσσερα αξιόλογα έγγραφα [5] – [8] που συνδέονται με την ινσουλίνη glargine με ένα υποτιθέμενο αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν ταυτόχρονα δημοσιεύθηκε στο Diabetologia, η οποία προκάλεσε μια άνευ προηγουμένου διαμάχη σχετικά με το προφίλ κινδύνου του καρκίνου της ινσουλίνης glargine [9]. Αυτές οι τέσσερις μελέτες παρατήρησης έχουν επίσης δημιουργούνται αντιφατικά αποτελέσματα και οδήγησε σε σημαντική ανασφάλεια των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη glargine. Στη συνέχεια αργότερα, δεν απροσδόκητα, πολλοί ερευνητές άρχισαν να διερευνούν τις βάσεις δεδομένων τους για να αναζητήσουν ενδείξεις για την πιθανή σχέση της ινσουλίνης glargine και αυξημένη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές χρησίμευσε μόνο για να διαιωνίσει την αλυσιτελούς [10].

Μερικές δεδομένων in vitro έδειξαν ότι η μιτογόνος δραστικότητα της ινσουλίνης glargine ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη, η τακτική της ινσουλίνης και άλλων ανάλογο της ινσουλίνης in vitro [11] , [12]. Αυτό μπορεί αντιπροσωπεύει μία πιθανή μηχανισμός συμβάλλει στην εξέλιξη του καρκίνου. Άλλοι έδειξαν ότι η μιτογόνος δραστικότητα της ινσουλίνης glargine ήταν παρόμοια με την ανθρώπινη ινσουλίνη [13] – [15]

Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί εάν η χρήση της ινσουλίνης glargine αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου..

Υλικά και μέθοδοι

για την αποφυγή μεροληψίας οι μέθοδοι για post hoc ανάλυση των κριτηρίων και της ένταξης καθορίστηκαν εκ των προτέρων και το πρωτόκολλο που ορίζεται. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την ποιότητα των εκθέσεων της μετα-ανάλυσης (PRISMA, άλκες) κατευθυντήριες γραμμές [16], [17].

Αναζήτηση στρατηγική και μελέτη επιλογής

Όλες οι μελέτες (από η αρχή της ευρετηρίασης για κάθε βάση δεδομένων έως τις 12 Μαρτίου, 2012) την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της ινσουλίνης glargine και του κινδύνου καρκίνου αρχικά αναζήτηση χρησιμοποιώντας το «ινσουλίνη glargine», «Lantus», «όγκος», «όγκους», «καρκίνος», «καρκίνους «» νεόπλασμα «,» νεοπλάσματα »και« κακοήθεια »(συμπληρωματικά στοιχεία S1) από πέντε ηλεκτρονικές μηχανές αναζήτησης: PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library και τη βάση δεδομένων κινεζική Βιοϊατρική Ιατρική Λογοτεχνία από δύο ανεξάρτητους ερευνητές (LY και ZH). Επιπλέον, χειροκίνητη αναζήτηση άλλων πόρων (συμπεριλαμβανομένων των αναφορών από επιλεγμένες μελέτες) και την αναζήτηση στο Google Scholar Πραγματοποιήθηκαν επίσης να εντοπιστούν περισσότερα σχετικά άρθρα. επιβλήθηκε καμία γλώσσα περιορισμός

Μια μελέτη συμπεριλήφθηκε στη μετα-ανάλυση, αν πληρούνται τα εξής κριτήρια ένταξης:. 1) όλες τις μελέτες παρατήρησης και τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) την αξιολόγηση της σχέσης της ινσουλίνης glargine και τον κίνδυνο καρκίνου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη? 2) μελέτες παρατήρησης με ινσουλίνη glargine και μη-ινσουλίνη glargine και της έκθεσης, καθώς και για τυχαιοποιημένες μελέτες ινσουλίνη glargine ήταν ο βραχίονας μεταχείρισης και της μη-ινσουλίνη glargine ήταν το συγκριτικό? 3) δημοσιεύονται σε έγκριτα επιστημονικά περιοδικά σε μορφή πλήρους κειμένου. 4) παρέχει οποιαδήποτε από τις εξής αποτελέσματα:. Συνολική συχνότητα και /ή τοπο-ειδική καρκίνος καρκίνους επίπτωση συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του γαστρεντερικού, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο ουροδόχου κύστης, καρκίνο του αναπνευστικού συστήματος και του καρκίνου του ήπατος και των χοληφόρων

Οι ερευνητές καθορίζεται ανεξάρτητα κάθε επιλέξιμο άρθρο για να συμπεριληφθούν στη μετα-ανάλυση και επίλυση διαφωνιών με τη συζήτηση ή τη συναίνεση ενός τρίτου κριτικός (XT). Αν το ίδιο αποτέλεσμα δημοσιεύθηκε σε πολλές εκθέσεις, μόνο η πιο πρόσφατη μελέτη που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση.

εξόρυξης δεδομένων και την ποιότητα

αξιολόγηση

Οι δύο ερευνητές ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα από τον καθένα που περιλαμβάνονται άρθρο. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση ή που αφορούν το τρίτο ερευνητή. Οι ακόλουθες πληροφορίες που αντλούνται για Επώνυμο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα όπου αποκτήθηκε τα δεδομένα, το σχεδιασμό της μελέτης, το φύλο, την ηλικία του συμμετέχοντος στο μελέτησε την έναρξη χορήγησης ινσουλίνης, τον πληθυσμό της μελέτης, το είδος της σύγκρισης, η διάρκεια της παρακολούθησης, διαγνωστική μέθοδος του καρκίνου και των αποτελεσμάτων.

Οι δύο ερευνητές αξιολόγησαν την εμπιστοσύνη στις εκτιμήσεις του αποτελέσματος του σώματος των αποδείξεων (ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων) με αποτέλεσμα και παράγονται τα προφίλ σχέδιο αποδείξεις ανάλογα με τον βαθμό (Κατάταξη των αξιολόγησης Συστάσεις, Ανάπτυξης και) το σύστημα αξιολόγησης (https://www.gradeworkinggroup.org? τελευταία πρόσβαση 29 του Μαρτίου, 2012) [18], [19]. Οι ολοκληρώθηκε περιλήψεις στοιχεία και εκτιμήσεις ΤΑΞΗ συζητήθηκαν από όλους τους ερευνητές. Η εμπιστοσύνη στην εκτίμηση του αποτελέσματος κατηγοριοποιούνται σε 4 επίπεδα: υψηλή, μέτρια, χαμηλή και πολύ χαμηλή [20]. RCT που να αξιολογήσετε το υψηλότερο στο σύστημα βαθμό και μελέτες παρατήρησης χαμηλό ποσοστό. Πέντε λόγοι που να αξιολογήσετε τα κάτω την εμπιστοσύνη στην εκτίμηση της επίδρασης περιλαμβάνουν κίνδυνο μεροληψίας, ανακρίβειας, Έμμεση, ασυνέπεια, προκατάληψη δημοσίευση. Τρεις λόγοι που να αξιολογήσετε την ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων περιλαμβάνουν κλίση δόσης-απόκρισης, το μέγεθος της επίδρασης, και τα θέματα των υπολειμματικών εύλογη σύγχυση. περιλήψεις αποδεικτικά στοιχεία ήταν προετοιμασμένοι για κάθε αποτέλεσμα με τη χρήση του GRADEpro 3.6 (Πανεπιστήμιο McMaster, Hamilton, Ontario, Canada).

Η στατιστική ανάλυση

Εμείς εκτελείται η ποσοτική ανάλυση των επιμέρους στοιχείων της μελέτης με τη χρήση τυποποιημένων στατιστικών διαδικασιών που προβλέπονται στο STATA 12.0 (STATA, College Station, TX, USA). Οι αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) για κάθε έκβαση υπολογίστηκαν με τη χρήση τυχαίων δράσεων μοντέλα. Στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square (αποτελέσματα που ορίζεται ως ετερογενές για μια τιμή P & lt? 0.10) [21], και ποσοτικά μέσω του I

2 Στατιστική [22]. Αξία του I

2 στατιστικό στοιχείο ίσο με το 0% υποδηλώνει καμία παρατηρούμενη ετερογένεια και ότι & gt? 50% δηλώνει σημαντική ετερογένεια. Πιθανή προκατάληψη δημοσίευση εξετάστηκε με δοκιμή Begg και ανάλυση των δοκιμών Egger του. Δύο όψεων δοκιμές χρησιμοποιήθηκαν με την τιμή Ρ & lt?. 0.05 θεωρούνται στατιστικά σημαντικές, εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά

Ως κύρια ανάλυση, την περίληψη ή με το αντίστοιχο 95% CI της συνολικής καρκίνου για τους χρήστες ινσουλίνης glargine έναντι μη -glargine χρήστες ινσουλίνη εκτιμήθηκε. Στη συνέχεια, η ανάλυση υποομάδων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με συγκριτές (συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπου χρήστες ινσουλίνη, άλλοι χρήστες ανάλογα ινσουλίνης και ινσουλίνης ισοφανική χρήστες). Πραγματοποιήσαμε ανάλυση ευαισθησίας, περιορίζοντας σε μελέτες παρατήρησης και περιορίζοντας σε μελέτες που αποκλείονται οι ασθενείς με ιστορικό οποιουδήποτε καρκίνου πριν από την έναρξη ομάδα. Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση ευαισθησίας ανάλογα με το είδος των μελετών παρατήρησης και τη διαφορετική προέλευση των δεδομένων σχετικά με τη χρήση της θεραπείας με ινσουλίνη glargine. Σε δευτερογενείς αναλύσεις, οι εκτιμήσεις του site-specific καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του γαστρεντερικού, του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, τον καρκίνο του αναπνευστικού συστήματος και του καρκίνου του ήπατος και των χοληφόρων, υπολογίστηκαν για τους χρήστες ινσουλίνης glargine έναντι χρήστες glargine μη ινσουλινοεξαρτώμενος . Αναλύσεις ευαισθησίας έγιναν στον καρκίνο του μαστού, περιορίζοντας σε μελέτες παρατήρησης και περιορίζοντας σε μελέτες που αποκλείονται οι ασθενείς με ιστορικό καρκίνου πριν από την έναρξη ομάδα.

Αποτελέσματα

συγκεκριμένων μελετών

Μια λεπτομερής διάγραμμα ροής της επιλογής μελέτης για την μετα-ανάλυση παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Ένα σύνολο 608 δυνητικά σχετικές μελέτες ταυτοποιήθηκαν μέσω της στρατηγικής αναζήτησης που απαριθμούνται στο προηγούμενο τμήμα. Μετά την εύρεση διπλότυπων και την αναθεώρηση τους τίτλους, περιλήψεις και τα πλήρη κείμενα, 11 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 448, 928 άτομα της μελέτης και 19, 128 ασθενείς με καρκίνο τελικά προσδιορίζονται για την μετα-ανάλυση [7], [8], [23] – [31] . Ο σχεδιασμός της μελέτης αποτελείτο από 1 RCT [31] και 10 μελέτες παρατήρησης (μελέτη 1-μαρτύρων [30] και 9 μελέτες κοόρτης [7], [8], [23] – [29]). Τα δεδομένα που ελήφθησαν από δέκα χώρες: Ολλανδία, Γαλλία, Ηνωμένο Βασίλειο, ΗΠΑ, τη Σουηδία, την Κίνα, την Ιταλία, τον Καναδά, τη Γερμανία και τη Σκωτία. Η μελέτη από Mannucci et al [30] χρησιμοποιείται αυτο-αναφερθεί και το αρχείο συνταγή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της θεραπείας με ινσουλίνη glargine, άλλοι χρησιμοποίησαν δεδομένα ρεκόρ συνταγή [7], [8], [23] – [29], [31]. Μόνο 8 μελέτες [7], [8], [23], [24], [26] – [29] προσαρμοσμένο για συγχυτικούς παράγοντες, όπως η ηλικία, το φύλο, τον τύπο του διαβήτη, συνοδά νοσήματα και παράλληλου φαρμάκου (Πίνακας 1). Μια μελέτη [26] που αποκλείονται οι ασθενείς με ιστορικό καρκίνου του μαστού αναφέρθηκαν μόνο τη σύνδεση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, αλλά δεν αναφέρει σχετικό κίνδυνο της ινσουλίνης glargine και τη συνολική του καρκίνου. Δύο μελέτες [7], [27] συμπεριλήφθηκαν ορισμένοι ασθενείς με ιστορικό καρκίνου πριν από την έναρξη ομάδα. Τα κύρια χαρακτηριστικά κατά την έναρξη των μελετών που περιλαμβάνονται αναφέρονται στον Πίνακα 1. Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τα πορίσματα και την ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για την ινσουλίνη glargine σε σύγκριση με μη-glargine θεραπείας με ινσουλίνη.

ΜΟΕ, η βάση δεδομένων κινεζική Βιοϊατρική Ιατρική Λογοτεχνία .

Απλή αναζήτηση

ποσοτικά ευρήματα

Η ινσουλίνη glargine και τη συνολική επίπτωση του καρκίνου.

Δέκα μελέτες [7], [8], [23] – [25], [27] – [31] [6], [7], [14] – [16], [18] – [22] ανέφεραν σχετικό κίνδυνο της ινσουλίνης glargine και τη συνολική του καρκίνου. Μια συγκεντρωτική εκτίμηση των 10 μελέτες έδειξαν ότι οι χρήστες ινσουλίνης glargine είχαν σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό των συνολικών καρκίνου σε σύγκριση με μη-glargine χρήστες ινσουλίνης (OR 0,81, 95% CI 0,68 έως 0,98, P = 0.03, Σχήμα 2). Σε απόλυτους αριθμούς, περίπου 44 ανά 1000 ασθενείς θα πέσουν καρκίνου για μη glargine χρηστών και τη χρήση της ινσουλίνης glargine μπορεί να μειώσει αυτό από 1 έως 14 ανά 1000 ασθενείς. Υπήρξε στατιστικά σημαντική ετερογένεια (P = 0.000, I

2 = 93,0%). Η συνολική βαθμολογία για την ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν πολύ χαμηλή (Πίνακας 2).

Η

Στη συνέχεια πραγματοποιήσαμε μια προκαθορισμένη ανάλυση μίας υποομάδας με βάση σύγκρισης (συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπινου χρήστες ινσουλίνης, άλλοι χρήστες ανάλογα ινσουλίνης και των χρηστών ισοφανική ινσουλίνη). Σε σύγκριση με άλλα ανάλογα ινσουλίνης, η χρήση ινσουλίνης glargine συσχετίστηκε με χαμηλότερες πιθανότητες της συνολικής καρκίνου σε έναν τυχαίων δράσεων μοντέλο (OR 0.76, 95% CI 0,62 να 0,93, Ρ = 0.008), με σημαντική ετερογένεια (P = 0,003, I

2 = 79,0%). Το παρόμοιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε για τους χρήστες ινσουλίνης glargine έναντι της ανθρώπινης ινσουλίνης στους χρήστες (OR 0.64 95% CI 0,60 έως 0,68, P = 0.000? P για ετερογένεια = 0.410, I

2 = 0%). Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στη συνολική καρκίνου για τους χρήστες ινσουλίνης glargine έναντι των χρηστών, ισοφανικής ινσουλίνης (OR 0,67, 95% CI 0,43 έως 1,07, P = 0,091) σε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων, με σημαντική ετερογένεια (P = 0,02, I

2 = 81%). Για να επιβεβαιώσετε τη σταθερότητα της ένωσης της ινσουλίνης glargine και τη συνολική επίπτωση του καρκίνου, την ευαισθησία αναλύσεις διεξήχθησαν. Όταν περιορίζεται σε μελέτες παρατήρησης, η συνολική Ή ήταν 0,81 (95% CI 0,66 έως 0,98, P = 0,03), με σημαντική ετερογένεια (P = 0.000, I

2 = 94%). Όταν περιορίζεται σε μελέτες κοινωνικών ομάδων, συνολικής Ή ήταν 0,80 (95% CI 0,65 έως 0,98, P = 0,03), με σημαντική ετερογένεια (P = 0.000, I

2 = 95%). Αποκλεισμός των δύο μελετών από Morden et al. [27] και Colhoun et

al.

[7], στην οποία δεν είναι όλοι οι ασθενείς ήταν χωρίς ιστορικό καρκίνου πριν από την έναρξη ομάδα δεν αλλάζει την συγκεντρωτική εκτίμηση (OR 0,71, 95% CI 0,61 έως 0,83, P & lt ? 0,0001), με σημαντική ετερογένεια (P = 0.000, I

2 = 84%). Αποκλεισμός από μια μελέτη [30] που χρησιμοποιούνται αυτο-αναφερόμενα στοιχεία σε θεραπεία ινσουλίνης glargine δεν άλλαξε την συγκεντρωτική εκτίμηση (OR 0,81, 95% CI 0,66 έως 0,98, P = 0,03? P για ετερογένεια = 0.000, I

2 = 94%)

Η ινσουλίνη glargine και του καρκίνου site-specific συχνότητα

Οκτώ μελέτες [7], [23], [24], [26] -.. [29], [31] συμπεριλαμβανομένων των 284, 402 άτομα της μελέτης και 1, 364 ασθενείς με καρκίνο του μαστού ανέφερε την από καρκίνο του μαστού σε χρήστες ινσουλίνης glargine. Η συνολική ή για τις οκτώ μελέτες ήταν 0,99 (95% CI 0,68 έως 1,46, P = 0,966? Πολύ χαμηλής ποιότητας στοιχεία) σε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων για την ινσουλίνη glargine έναντι μη-ινσουλίνης glargine. Μια σημαντική ετερογένεια ανιχνεύθηκε (Ρ = 0,000, I

2 = 79,9%, Πίνακας 2 και Σχήμα 3). Σε στρωματοποιημένη αναλύσεις από τον σχεδιασμό της μελέτης [7], [23], [24], [26] – [29], οι πιθανότητες του καρκίνου του μαστού δεν ανυψώθηκε με τη χρήση ινσουλίνης glargine σε σύγκριση με μη-glargine χρήση ινσουλίνης σε μελέτες παρατήρησης (OR 1.02, 95% CI 0,68 έως 1,53, P = 0,92? p για ετερογένεια = 0.000, I

2 = 83%). Μετά την αφαίρεση δύο μελέτες από Morden

et al.

[27], και Colhoun

et al.

[7], στην οποία δεν είναι όλοι οι ασθενείς ήταν ελεύθεροι μιας ιστορίας οποιουδήποτε καρκίνου πριν από την έναρξη ομάδα, το συνολικό αποτέλεσμα παρέμεινε το ίδιο (OR 0,77, 95% CI 0,49 έως 1,21, P = 0,26), με σημαντική ετερογένεια (P = 0,002, I

2 = 73%).

η

ανάλυση των μελετών που ανέφερε ο κίνδυνος γαστρεντερικού καρκίνου, καρκίνου του παχέος εντέρου, ο καρκίνος του ήπατος και των χοληφόρων και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης στους χρήστες της ινσουλίνης glargine, τα συνολικά ΕΑΠ και αντιστοιχεί το 95% ΠΙ ήταν 0,70 (95% 0,51 έως 0,95, P = 0,023), 0,69 (95% 0,56 να 0,85, Ρ = 0,001), 0,51 (95% 0,37 να 0,70, Ρ = 0.000) και 0,60 (95% 0,37 να 0,99, Ρ = 0,046) σε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων, αντίστοιχα. Όταν διεξάγεται μετα-αναλύσεις σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και άλλων καρκίνων στη συγκεκριμένη τοποθεσία, δεν βρέθηκαν αποδεικτικά στοιχεία σε μια ένωση της ινσουλίνης glargine και του καρκίνου του προστάτη (OR 0,94, 95% CI 0,63 έως 1,42, P = 0,774), καρκίνο του παγκρέατος (OR 1.08, 95% CI 0,80 να 1,44, Ρ = 0.627), και του καρκίνου του αναπνευστικού συστήματος (OR 0.91, 95% CI 0,59 να 1,41, Ρ = 0,686). (Πίνακας 2)

Συζήτηση

Εκτίμηση του μετα-ανάλυση έδειξε ότι σε σύγκριση με μη-glargine χρήση ινσουλίνης, η χρήση της ινσουλίνης glargine συσχετίστηκε με 19% μειωμένο πιθανότητες της συνολικής καρκίνου σε ασθενείς με διαβήτης. Τα αποτελέσματα ήταν συνεπής στην ανάλυση των υποομάδων και ανάλυση ευαισθησίας.

Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν σε μια συνδυασμένη ανάλυση [32], της 31ης τυχαιοποιημένες μελέτες, παρά η συνοπτική ανάλυση των δεδομένων περιορίζεται από το μέγεθος του δείγματος και οι περισσότερες μελέτες που περιλαμβάνονται στο συνδυασμένη ανάλυση ήταν διάρκειας 6 μηνών. Πρόσφατα, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την ινσουλίνη glargine χρήση με τη συνήθη φροντίδα δόθηκε στη δημοσιότητα στη Νέα Αγγλία. Σε αυτή τη δοκιμή, συνολικά 12.537 άτομα με cardiovasclar παράγοντες κινδύνου καθώς και διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας, η διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, ή σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ινσουλίνη glargine ή τη συνήθη αγωγή και να λαμβάνει τα ω-3 λιπαρά οξέα ή εικονικό φάρμακο. Η δίκη διήρκεσε 6,2 χρόνια και τα δεδομένα τους δεν υποστηρίζουν τη σχέση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και του κινδύνου καρκίνου του περιστατικού [33]. Το 2002, μια μελέτη σε ζώα [34] η οποία διήρκεσε για 2 χρόνια έδειξαν ότι η ινσουλίνη glargine δεν έχουν συστημική καρκινογόνοι δυναμικό σε αρουραίους και ποντίκια. Μια πρόσφατη μελέτη [35] από τους ίδιους ερευνητές επαναξιολογεί το δυναμικό καρκινογένεσης της ινσουλίνης glargine έδειξε ότι ο κίνδυνος καρκίνου βρέθηκε να είναι μεγαλύτερη για τα ζώα που έλαβαν θεραπεία με ινσουλίνη glargine από ό, τι για τα ζώα μάρτυρα. Θεωρούσαν ότι η ινσουλίνη glargine δεν ήταν πιθανό να θέσουν σε κίνδυνο καρκίνου σε ανθρώπους και τα συμπεράσματα που απαιτούνται για να επιβεβαιωθεί από συνεχιζόμενες κλινικές μελέτες. Το συμπέρασμά τους είναι σύμφωνο με μας μετα-ανάλυση. Σε μια μελέτη [36] με χρήση ανθρώπινων θυλακιώδη καρκίνο του θυρεοειδούς κυτταρική σειρά FTC-133, η ινσουλίνη glargine εμφανίζεται παρόμοια μιτογονική δραστικότητα σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη. Σε αρκετές μελέτες [13] – [15] με τη χρήση μη-κακοήθη κύτταρα, η ινσουλίνη γλαργίνη έδειξε παρόμοια μιτογόνο δραστικότητα σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη. Αυτές οι μελέτες μπορεί να είναι ως απόδειξη για να υποστηρίξει τα αποτελέσματά μας. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι σε σύγκριση με μη-galrgin ινσουλίνης, glargin ινσουλίνης δεν αυξηθεί η συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου, αλλά μειώθηκαν οι πιθανότητες της συνολικής καρκίνου.

Σε σύγκριση με μη-ινσουλίνη glargine, η χρήση της ινσουλίνης glargine συσχετίστηκε με χαμηλότερες πιθανότητες του γαστρεντερικού καρκίνου, καρκίνου του παχέος εντέρου, του καρκίνου του ήπατος και των χοληφόρων και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ ινσουλίνης glargine και άλλο καρκίνο site-specific.

Η συσχέτιση της ινσουλίνης glargine και του καρκίνου του μαστού ήταν εξωφρενικά ασυνεπής σε διαφορετικές μελέτες. Τρεις από τις περιλαμβάνονται μελέτες [7], [23], [28] ανέφεραν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε χρήστες ινσουλίνης glargine, τρεις μελέτες [26], [27], [29], [31] έδειξε ότι glargine δεν ήταν σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού μέτρου και μία μελέτη [24] ανέφερε χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Suissa

et al.

[26] διαπίστωσαν ότι η χρήση της ινσουλίνης glargine δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 χρόνια, αλλά πιο μακροπρόθεσμη χρήση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο. Suissa

et al.

Θεωρούνται δύο μη αλληλοαναιρούνται μηχανισμούς της ινσουλίνης [26]. Ένας μηχανισμός περιλαμβάνει ένα διεγερτικό αποτέλεσμα της ινσουλίνης επί του ρυθμού ανάπτυξης του καρκίνου του μαστού που είναι παρόντες δεν είναι ακόμη ενός μεγέθους που μπορεί να διαγνωστεί. Ο μηχανισμός αυτός δημιουργεί μια σχετικά βραχυπρόθεσμη επίδραση (εμφανής σε κάτω των 2 ετών), παρόμοια με τα αποτελέσματα της μετεμμηνοπαυσιακής θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης στον κίνδυνο για καρκίνο του μαστού. Ο άλλος μηχανισμός περιλαμβάνει επίδραση στη διαδικασία σταδιακής καρκινογένεση (συσσώρευση γενετικές βλάβες με αποτέλεσμα μετασχηματισμού) όπου οι σχετικές υποδοχείς είναι επί του μαστικού επιθηλιακού κυττάρου. Η ινσουλίνη είναι η υπόθεση για την προώθηση της σταδιακής καρκινογένεση λόγω μακροχρόνιας έκθεσης. Αρκετές πειραματικές μελέτες [11], [12], [37] έδειξε ότι η ινσουλίνη γλαργίνη προήγαγαν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων αδενοκαρκινώματος μαστού in vitro. Τα στοιχεία αυτά θεωρείται ότι είναι μια εύλογη εξήγηση για την αυξημένη καρκίνο του μαστού. Ωστόσο, Staiger

et al.

Διαπίστωσε ότι δεν υπήρχε καμία απόδειξη ότι η ινσουλίνη glargine και την τακτική της ινσουλίνης διαφέρουν σε μιτογόνο ισχύ τους στην nomal και μετατράπηκε επιθηλιακών κυττάρων του μαστού [38]. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν στον καρκίνο του μαστού κυτταρική γραμμή MCF-7 κύτταρα που είχαν την υψηλότερη έκφραση του υποδοχέα IGT-Ι [39]. Επιπλέον, πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι η υπόθεση ότι η ινσουλίνη glargine είναι περισσότερο μιτογόνος από τους μη-ινσουλίνης glargine in vivo παραμένει αναπόδεικτη. Γι ‘αυτό και δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί το ενδεχόμενο ότι η ινσουλίνη glargine συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο. Μια πειραματική μελέτη [40] έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ glargine και ανθρώπινη ινσουλίνη όσον αφορά ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και την απόπτωση των ανθρώπινων παγκρεατικών καρκινικών κυττάρων. Σε μια μελέτη σε ζώα [41], οι ερευνητές βρήκαν ότι η ινσουλίνη glargine δεν αύξησε τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων σε σύγκριση με ισοφανική ινσουλίνη σε υγιή βλεννογόνο του κόλου διαβητικών αρουραίων. Αν και τα δεδομένα τους δεν μπορούν να επεκταθούν άμεσα στον άνθρωπο, όμως υποστήριξε αποτελέσματά μας ως αποδεικτικά στοιχεία.

Παρόμοια με αποτέλεσμα μας, Boyle et al. [42] και Du et al. [43] ανέφεραν ότι η χρήση της ινσουλίνης glargine δεν αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου. Υπάρχουν ορισμένες διαφορές ανάμεσα στην παρούσα μετα-ανάλυση και τις προηγούμενες. Κατ ‘αρχάς, η μελέτη από Boyle et al που περιελάμβανε μόνο 8 μελέτες είναι ένα χαρτί συνέδριο και το πλήρες κείμενο δεν έχει δημοσιευθεί μέχρι τώρα. Η μελέτη δεν τήρησε τη συσχέτιση μεταξύ ινσουλίνης glargine και site-specific συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Δεύτερον, η μελέτη από τον Du et al περιλαμβάνονται μόνο 7 μελέτες. Από αυτές περιλαμβάνονται μελέτες, δύο μελέτες περιελάμβαναν τον ίδιο πληθυσμό (η μελέτη από Ljung et al και τη μελέτη από Jonasson κ.ά.) και μία μελέτη [44] είναι μια μετα-ανάλυση, ενώ τα κριτήρια ένταξης του ήταν αρχικές μελέτες στο σχεδιασμό μελετών κοόρτης. Τέλος, αν και τόσο η παρούσα ανάλυση και τα προηγούμενα βρεθεί ότι η χρήση της ινσουλίνης glargine δεν αύξησε τη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου, όμως η παρούσα μελέτη ανέφερε μειωμένη συχνότητα εμφάνισης της συνολικής καρκίνου και κάποια site-specific καρκίνου (γαστρεντερικό καρκίνο, ορθοκολικό καρκίνο, ηπατοχολικό καρκίνου και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης).

Τα πλεονεκτήματα της κριτικής μας περιλαμβάνουν την ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση με μια ολοκληρωμένη στρατηγική αναζήτησης, αυστηρά κριτήρια ένταξης, οι εκτιμήσεις μεθοδολογική ποιότητα με τη χρήση του συστήματος βαθμό και λεπτομερή αξιολόγηση των παραγόντων που επηρεάζουν την εμπιστοσύνη στα αποτελέσματα σε όλη ερωτήσεις και σπουδές. Επιπλέον, με την ενσωμάτωση της πραγματικής αποδείξεις, μας μετα-ανάλυση επέτρεψε μια πιο αντικειμενική αξιολόγηση της βιβλιογραφίας από την επίλυση της αβεβαιότητας, όταν τα αρχικά δεδομένα της μελέτης δεν συμφωνούν.

θα πρέπει να θεωρείται Αρκετές πιθανούς περιορισμούς. Πρώτον, υπήρχε σημαντική ετερογένεια όσον αφορά την δημογραφικά στοιχεία του πληθυσμού, την ώρα παρακολούθησης, το σχεδιασμό της μελέτης, και η δόση της ινσουλίνης. Δεν είμαστε σε θέση να λογοδοτήσουν για τις διαφορές αυτές, παρά το γεγονός ότι η σωστή μετα-αναλυτική μεθοδολογία με τυχαία εφέ μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν και οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν ότι η διαφορετική ευαισθησία. Δεύτερον, ορισμένες από τις μελέτες που περιλαμβάνονται δεν έκανε διάκριση μεταξύ διαβήτη τύπου 1 και 2, το οποίο μπορεί να επηρεάσει κάθε αληθινή σχέση πληκτρολογείτε. Τρίτον, η μετφορμίνη θεωρήθηκε ως ένα προστατευτικό αντιδραστήριο κατά την ανάπτυξη ορισμένων μορφών καρκίνου [45], αλλά λίγες μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση ελέγχεται για την επίδραση της μετφορμίνης που μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Τέταρτον, η περίοδος παρακολούθησης των περισσότερων περιλαμβάνονται μελέτες είναι πολύ μικρή η οποία μπορεί να επηρεάσει πραγματικά αποτελέσματα. Πέμπτον, όλο και περισσότερες μελέτες έδειξαν ότι διαβητικά άτομα έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με μη-διαβητικά άτομα. Αλλά μόνο μία μελέτη που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση προσαρμοσμένο για τον διαβήτη, έτσι δεν είμαστε σε θέση να εκτελέσει περαιτέρω μια μετα-ανάλυση για να παρατηρήσει αν διαβήτη ίδια επηρεάσουν το αποτέλεσμα. Τέλος, η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του μαστού είναι διαφορετική για τα προεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις μελέτες δεν έκανε διάκριση μεταξύ προεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Εν κατακλείδι, η μετα-ανάλυση δεν παρέχει στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η χρήση ινσουλίνης glargine συνδέεται θετικά με τη συνολική καρκίνους και καρκίνους site-specific σε σύγκριση με μη-ινσουλίνη glargine . Φαίνεται ότι αυτά τα ευρήματα καθησυχάσει πιο glargine χρήστες. Ωστόσο, η συσχέτιση μεταξύ ινσουλίνης glargine και του καρκίνου του μαστού απαιτεί περαιτέρω έρευνες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

δεδομένων S1. στρατηγική αναζήτησης

Λογοτεχνία.

doi: 10.1371 /journal.pone.0051814.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε όλους τους συν-συγγραφείς για τις σημαντικές συνεισφορές. Όλοι οι συγγραφείς είναι σε συμφωνία με το περιεχόμενο του χειρογράφου.