Αφηρημένο

Στόχος

Για να περιγράψει τα χαρακτηριστικά του τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (RCT) για τα ναρκωτικά με καρκίνο που πραγματοποιήθηκαν στην Ισπανία μεταξύ 1999 και 2003, με βάση τα πρωτόκολλα τους.

μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης κοόρτης για τον εντοπισμό των πρωτοκόλλων των RCT για τα ναρκωτικά του καρκίνου εγκριθεί από την Agencia Española del Medicamento y Productos Σανιτάριος (AEMPS) (ισπανικό Οργανισμό φαρμάκων και Ιατρικών συσκευών) κατά τη διάρκεια του 1999-2003. Μια περιγραφική ανάλυση ολοκληρώθηκε και αξιολογήθηκαν η συσχέτιση μεταξύ των μεταβλητών με βάση τη ρύθμιση της μελέτης και της χορηγίας.

Αποτελέσματα

Εμείς εντόπισε συνολικά 303 πρωτοκόλλων, η οποία περιελάμβανε 176.835 δυνητικά επιλέξιμες ασθενείς. Τρία τέταρτα των μελετών διεθνώς με βάση το 61,7% ήταν φάσης ΙΙΙ, και το 76,2% ήταν χορηγία από τις φαρμακευτικές εταιρείες. Τα πιο συχνά αξιολογούνται τα αποτελέσματα ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης (24,7%), η συνολική επιβίωση (20,7%), και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (14,5%). Όλων των πρωτοκόλλων, 10,6% προορίζεται να περιλαμβάνει περισσότερα από 1000 ασθενείς (μέσος όρος: 2442, SD: 2724). Σε σύγκριση με τα αντίστοιχα εθνικά, μελέτες διεθνώς με βάση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (p & lt? 0.001) και ήταν πιο πιθανό να εφαρμόσουν κεντρική τυχαιοποίηση (p & lt? 0.001), τύφλωση της παρέμβασης (p & lt? 0.001), και την επιβίωση ως κύριο αποτέλεσμα (p & lt? 0.001). Επιπλέον, μελέτες οι περισσότεροι διεθνώς με βάση χρηματοδοτήθηκαν από τις φαρμακευτικές εταιρείες (p & lt? 0,01). Σε ένα υψηλό ποσοστό των πρωτοκόλλων, οι διαθέσιμες πληροφορίες δεν ήταν αρκετά σαφής για να αξιολογήσει την εγκυρότητα της κάθε δοκιμής. Σε σύγκριση με άλλες ευρωπαϊκές χώρες, το ποσοστό των ισπανικών πρωτοκόλλων αντικαρκινικά φάρμακα που πρωτοκολλήθηκε στη www.clinicaltrials.gov (7%) ήταν χαμηλότερο.

Συμπέρασμα

τυχαιοποιημένες μελέτες για τα ναρκωτικά με καρκίνο που πραγματοποιήθηκαν στην Ισπανία μεταξύ 1999 και 2003 είχαν περισσότερες πιθανότητες να προωθηθούν από τις φαρμακευτικές εταιρείες και όχι από μη κερδοσκοπικές εθνικές ομάδες. Ο πρώην ήταν πιο συχνά μέρος των διεθνών μελετών, οι οποίες γενικά είχαν καλύτερη μεθοδολογική ποιότητα από τους εθνικούς. Υπάρχουν κάποιες πρωτοβουλίες σε όλο τον κόσμο βρίσκονται σε εξέλιξη με στόχο την αύξηση της διαφάνειας και της ποιότητας των μελλοντικών ερευνητικών

Παράθεση:. Bonfill Χ, Ballesteros Μ, Gich Ι, Serrano MA, García López F, G Urrutia (2013) Περιγραφή των πρωτοκόλλων για τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για τον Καρκίνο Ναρκωτικών πραγματοποίησε στην Ισπανία (1999-2003). PLoS ONE 8 (11): e79684. doi: 10.1371 /journal.pone.0079684

Επιμέλεια: Salomon Μ Stemmer, Davidoff Κέντρο, το Ισραήλ

Ελήφθη: 13 Ιουν, 2013? Αποδεκτές: 24 του Σεπτεμβρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 13 Νοεμβρίου, 2013

Copyright: © 2013 Bonfill et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Fondo de Investigación Sanitaria – Instituto de Salud Carlos III (αριθμός επιχορήγηση PI060649). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (RCTs) είναι η καλύτερη διαθέσιμη σχεδιασμός της μελέτης για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των παρεμβάσεων φροντίδας υγείας [1]. Επιπλέον, η διεξαγωγή RCT που αποτελεί ineludible προϋπόθεση των ρυθμιστικών οργανισμών για την έγκριση της εμπορευματοποίησης των νέων θεραπειών ή για την έγκριση νέων ενδείξεων ή χρήσεις για ένα συγκεκριμένο φάρμακο [2]. Είναι σημαντικό ότι τα κύρια χαρακτηριστικά του κάθε δοκιμή διαθέσιμα πριν διεξάγεται η μελέτη. Το μέτρο αυτό διευκολύνει την εξέταση του σχεδιασμού από ομότιμους και άλλους ειδικούς, ενθαρρύνει τη δημοσίευση, και προωθεί την πλήρη έκβαση αναφορά [3]. Προκειμένου να επιτευχθεί αυτός ο στόχος, ορισμένα ιδρύματα, όπως η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας [4], η συνεργασία Cochrane [5], και η Διεθνής Επιτροπή του Medical Journal Συντάκτες προτείνουμε μελλοντικούς καταχώριση όλων των RCT που σε προσιτές στο κοινό μητρώα [6].

Κάθε RCT πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με ένα αντίστοιχο πρωτόκολλο, το οποίο πρέπει να καθορίσετε το σκεπτικό της μελέτης, τη μεθοδολογία, την εφοδιαστική, και ηθικά ζητήματα, μεταξύ άλλων πτυχών. Ως εκ τούτου, τα πρωτόκολλα παρέχουν το προσχέδιο για το σχεδιασμό όλων των σταδίων της μελέτης, από την πρόσληψη συμμετέχοντα στα αποτελέσματα της διάδοσης [7,8]. Στις περισσότερες χώρες, πρωτόκολλα και άλλα συμπληρωματικά έγγραφα πρέπει να εγκριθεί από μια ηθική επιτροπή έρευνας προτού να μπορέσει να διεξαχθεί κλινικές δοκιμές.

Στην Ισπανία, όλοι οι RCT που πρέπει να λάβει άδεια από την Agencia Española del Medicamento y Productos Σανιτάριος (AEMPS) (Ισπανικό Οργανισμό Φαρμάκων και Ιατρικών Συσκευών) και να εγγραφεί στο AEMPS κλινική δοκιμή μητρώου. Αυτό το μητρώο είναι μια πρωτοποριακή πρωτοβουλία σε όλο τον κόσμο [9-12] που επιτρέπει την αξιολόγηση των διαφόρων πτυχών που σχετίζονται με την ποιότητα των RCT.

Ο στόχος της μελέτης μας ήταν να αναλύσει τις διάφορες πτυχές των RCT για τα ναρκωτικά του καρκίνου με άδεια στην Ισπανία. Σε αυτό το άρθρο, θα περιγράψουμε τα κύρια συμπεράσματά μας βασίζονται στις πληροφορίες που διατίθενται στα πρωτόκολλα από την περίοδο μεταξύ 1999 και 2003. Προσδιόρισε επίσης όλες τις δημοσιεύσεις που προέρχονται από αυτές τις μελέτες με τη διενέργεια ηλεκτρονικών ερευνών σε βιβλιογραφικές βάσεις δεδομένων και σε επαφή με χορηγούς ή τους ερευνητές. Λεπτομέρειες για το έργο αυτό θα πρέπει να παρέχονται στις προσεχείς εργασίες που επικεντρώνονται στην προκατάληψη διάδοσης και άλλα θέματα που σχετίζονται με την μεθοδολογική ποιότητα.

Υλικά και Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια παρατηρητική αναδρομική μελέτη, η οποία περιελάμβανε όλα τα πρωτόκολλα για τυχαιοποιημένες μελέτες για τα ναρκωτικά του καρκίνου εγκριθεί από την AEMPS μεταξύ των ετών 1999 και 2003. επιλεγμένα η περίοδος αυτή να δοθεί επαρκής χρόνος για την πιθανή ολοκλήρωση της μελέτης και τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων. Μόνο τυχαιοποιημένες μελέτες με ομάδα ελέγχου και επαρκή τυχαιοποίηση, ανεξάρτητα από το στάδιο της μελέτης (ΙΙ έως IV), συμπεριλήφθηκαν.

Εντοπίσαμε τυχαιοποιημένες μελέτες για τον καρκίνο των ναρκωτικών από τη βάση δεδομένων AEMPS αξιολογώντας όλους τους τίτλους καταχωρηθεί εντός της περιόδου του ενδιαφέροντος. Στη συνέχεια αξιολογούνται με μη αυτόματο τρόπο, εάν είναι διαθέσιμο, αντίστοιχα πρωτόκολλά τους και εξάγονται πληροφορίες σχετικά με το σχεδιασμό, οι συμμετέχοντες, οι παρεμβάσεις και τα μέτρα αποτέλεσμα, μεταξύ άλλων μεταβλητών. Τα στοιχεία αυτά εξετάστηκαν, επεξεργασία, και στη συνέχεια εισήλθε σε μια βάση δεδομένων. Επιπλέον, εντοπίσαμε τυχαιοποιημένες μελέτες που έχουν καταχωρηθεί στο ClinicalTrials.gov και προσδιορίζεται αν πρωτόκολλά τους περιλαμβάνονται τα 20 στοιχεία που απαιτούνται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας [13].

Χρησιμοποιήσαμε μέτρα κεντρικής τάσης (μέσα μαζικής ενημέρωσης και διάμεση τιμή) και τη διασπορά (τυπική απόκλιση και το εύρος) στην περιγραφική ανάλυση των ποσοτικών μεταβλητών, καθώς και αναλογίες για τον ποιοτικό μεταβλητές. τεστ chi-τετράγωνο του Pearson για τις κατηγορικές μεταβλητές χ

2 χρησιμοποιήθηκε για να αναλύσει πιθανές συσχετίσεις μεταξύ των μεταβλητών. Η στατιστική σημαντικότητα θεωρήθηκε για την p-τιμές ≤0.05.

Από αυτό το ερευνητικό πρόγραμμα δεν περιλάμβανε ασθενείς ή τη χρήση των κλινικών δεδομένων, δεν είχαμε ζητήσει την έγκριση σχηματισμό επιτροπής δεοντολογίας του οργάνου μας, η οποία είναι σε συμφωνία με Η ισπανική νομοθεσία σχετικά με τη βιοϊατρική έρευνα (Ley 14/2007).

Αποτελέσματα

Εντοπίσαμε 303 πρωτόκολλα για τυχαιοποιημένες μελέτες που είχαν εγκριθεί κατά την περίοδο του ενδιαφέροντος. Συνολικά, αυτές οι RCTs προγραμματίζεται να συμπεριλάβει 176.835 ασθενείς με καρκίνο. Οι πιο συχνά μελετηθεί περιοχές του όγκου ήταν: μαστού σε 70 μελέτες (23,1%), του πνεύμονα σε 50 (16,5%), ορθοκολικό σε 20 (6,6%), των ωοθηκών σε 19 (6,3%), του προστάτη σε 18 (5,9%), λέμφωμα σε 16 (5,3%), κεφαλής και λαιμού σε 12 (4,0%), και άλλες θέσεις σε 79 (26,0%). Δεκαεννέα μελέτες αξιολόγησαν τη θεραπεία των συμπτωμάτων του καρκίνου που σχετίζονται με (6,3%), χωρίς ιδιαίτερη σημασία στη θέση του όγκου. Τα κύρια χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται RCT που φαίνονται στον πίνακα 1.

Η Ρύθμιση (%)

Η

Μεταβλητό

Η Εθνική (67)

International ( 236)

Σύνολο

P

*

Έτος authorization199913 (19,4) 44 (18,6) 570.90200014 (20,8) 54 (22,8) 68200115 (22,3) 48 (20,3) 63200212 (17,9) 34 (14,4 ) 46200313 (19,4) 56 (23,7) 69Type της hypothesisNon-inferiority13 (19,4) 39 (16,5) 520.58 NSSuperiority54 (80,5) 197 (83,4) 251Sample size0-10019 (28,3) 28 (11,8) 470,00101 – 50037 (55.2) 116 (49.1 ) 153.501 με 10.005 (7,4) 62 (26,2) 67More από 10015 (7,4) 27 (11,4) 32No δεδομένων1 (1.4) 3 (1.2) 4Type της sponsorAcademic37 (55,2) 35 (14,8) 720.00Pharmaceutical industry30 (44,7) 201 (85,1) 231RCT phasePhase II26 (38,8) 67 (28,3) 930.00Phase III 29 (43,2) 158 (66,9) 187Phase IV12 (17,9) 11 (4,6) 23Groups των comparisonDifferent φαρμακευτικών προϊόντων 35 (52,2) 141 (59,7) 1760.36Different συνδυασμούς ενός ενιαίου drug21 (31,3) 51 (21,6) τα προϊόντα 72Medicinal έναντι παρατήρηση ή placebo11 (16,4) 42 (17,7) 53Other0 (0) 2 (0.8) 2Type της randomizationCentralized45 (67,1) 201 (85,1) 2460.00Non-centralized6 (8.9) 8 (3.3) 14No data16 (23,8) 27 (11,4) 43Type της maskingOpen-label56 (83,5) 149 (63,1) 2050.00Blind11 (16,4) 87 (36,8) 98Primary outcomeResponse rate29 (43,9) 46 (19,4) 750.00Overall survival3 (4,5) 50 (21,1) 53Progression -δωρεάν survival3 (4,5) 33 (13,9) 36Disease χωρίς survival8 (12,1) 19 (8,0) 27Time να progression3 (4,5) 11 (4,6) 14Time να ανεπάρκεια2 θεραπείας (3,0) 10 (4,2) 12Symptom έλεγχο2 (3.0) 7 (3.0 ) 9Safety /toxicity5 (7,6) 3 (1.3) 8Relative survival1 (1.5) 6 (2.5) 7Quality της ζωή1 (1,5) 3 (1.3) 4Other7 (10,6) 45 (19,0) 52No χαρακτήρα2 (3,0) 4 (1,7) 6Table 1. διαφορές από τη ρύθμιση (εθνικές έναντι διεθνών) από τα κύρια χαρακτηριστικά των πρωτοκόλλων εγκριθεί από την AEMPS μεταξύ 1999 και 2003.

NS: μη σημαντική * επίπεδο σημαντικότητας CSV Λήψη CSV

Ο μέσος αριθμός των πρωτοκόλλων RCT που εγκρίνονται κατ ‘έτος ήταν 60,6 (εύρος 46-69), χωρίς συγκεκριμένη τάση κατά την περίοδο που μελετήθηκαν. Υπήρξαν περισσότερες μελέτες φάσης ΙΙΙ (61,7%) από ό, τι φάσης ΙΙ (30,6%) ή τη φάση IV (7,5%) μελέτες. Από όλα τα πρωτόκολλα, 67 (22,1%) αντιστοιχούσε σε αποκλειστικά εθνικές μελέτες (με μέσο όρο 10,6 κέντρων αναμένεται να συμμετάσχουν) σε σύγκριση με 236 (77,8%) διεθνείς μελέτες.

Οι περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες (76,2%) βρίσκονταν υπό την αιγίδα φαρμακευτικές εταιρείες, ενώ το υπόλοιπο 23,8% είχε μη εμπορικούς χορηγούς. Εμπορικής χορηγίας ήταν πιο σημαντική μεταξύ των διεθνών σπουδών (85,1%) από ό, τι μεταξύ των εθνικών μελετών (44,7%) (p = 0.00). Δοκιμαζόμενα φάρμακα που απαιτούν προϊόντος υπό κλινική έρευνα προσόντα, τα οποία είναι νέα φάρμακα που δεν έχουν άδεια στην Ισπανία και το οποίο περιέχει δραστική ουσία που δεν περιλαμβάνεται σε κανένα από τα εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα στην Ισπανία, ήταν οι πιο κοινές μελέτες (40,5%). Υπήρχαν, επίσης, τυχαιοποιημένες μελέτες σχετικά με τα φάρμακα με άδεια κυκλοφορίας που χρησιμοποιούνται είτε σε συνθήκες διαφορετικές από εκείνες που ήδη εγκεκριμένου (δόση, την οδό, κλπ) (18,5%), μια νέα ένδειξη (14,5%), ή στους ίδιους όρους χρήσης που επιτρέπεται (14,1%). Το υπόλοιπο των RCT που προορίζονται για την αξιολόγηση νέων ενδείξεων, της δοσολογίας και η οδός χορήγησης (& lt? 1%). Στο 11,5% των πρωτοκόλλων, το καθεστώς αδειοδότησης του δοκιμαζόμενου φαρμακευτικού προϊόντος δεν δηλώθηκε. Τυχαιοποίηση ήταν συγκεντρωμένα σε 81,2% των μελετών, ενώ καμία λεπτομερείς πληροφορίες για το θέμα αυτό ήταν διαθέσιμα για 14,2%. Μόνο το 32,3% των μελετών είχε κάποια συγκάλυψη της παρέμβασης (μονά ή διπλά-τυφλή), ενώ το 67,7% είχε ένα ανοικτό σχεδιασμό. Τυχαιοποιημένες μελέτες με μια υπόθεση υπεροχή (82,8%) ήταν πιο συχνές από ό, τι εκείνοι με μια υπόθεση μη κατωτερότητας (17,2%).

Σε γενικές γραμμές, οι ανέλυσε τα πρωτόκολλα που αναφέρονται σε 641 ομάδες θεραπείας, συμπεριλαμβανομένων μελετών με 2 συγκριτικές ομάδες (83,2%), 3 συγκριτικές ομάδες (10,8%), καθώς και μεταξύ 4 και 6 συγκριτική ομάδες (6,0%). Όσον αφορά το είδος της σύγκρισης, 176 (58,1%) RCT που συνέκρινε διάφορα φάρμακα ή θεραπευτικές αγωγές (Α vs Β? Α + Β vs C + D), 72 (23,8%) σε σύγκριση διαφορετικούς συνδυασμούς ενός μόνο φαρμάκου (A + B vs Α) , και 53 (18,0%) σε σύγκριση με μόνο φάρμακο ή συνδυασμό φαρμάκων κατά την παρατήρηση ή εικονικό φάρμακο. Μία μελέτη συνέκρινε διαφορετικές ώρες έναρξης μιας ενιαίας μεταχείρισης.

Συνολικά, 611 δοκιμαζόμενα φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν, που αντιστοιχούν σε 166 διαφορετικές δραστικές ουσίες, τόσο αντινεοπλασματικά και μη αντινεοπλασματική. Οι πιο συχνά αξιολογείται αντινεοπλασματικών παραγόντων ήταν σισπλατίνη (5,7%), docetaxel (5,7%), 5-φθοριοουρακίλη (4,2%), καρβοπλατίνη (4,2%), και paclitaxel (4,2%), καθώς και αγωγές με πολλαπλά φάρμακα (σε 178 περιπτώσεις). Οι πιο συχνά μελετηθεί μη αντινεοπλασματικών παραγόντων ήταν δεξαμεθαζόνη (1,4%), η εποετίνη άλφα (1,1%), πρεδνιζόνη (0,9%), και aprepitan (0,6%).

Οι πιο συχνά αξιολογείται πρωτογενή αποτελέσματα ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης (24,8%), η συνολική επιβίωση (20,7%), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (14,2%), η επίπτωση του καρκίνου (10,2%), την ελεύθερη νόσου επιβίωση (8,9 %), χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας (6,6%), τον έλεγχο των συμπτωμάτων (3,9%), η ασφάλεια /τοξικότητα (3,0%), την ποιότητα ζωής (1,3%), και άλλων αποτελεσμάτων (3,9%). Το κύριο αποτέλεσμα ήταν ασαφές σε 3,6% των πρωτοκόλλων

Ο μέσος όρος των αναμενόμενων ασθενών ανά δοκιμή σύμφωνα με τα πρωτόκολλα ήταν 591 (SD: 1169)., Που κυμαίνονται μεταξύ 15 και 15.000 (μέσος όρος: 328). Έως 500 ασθενείς ήταν να συμπεριληφθούν στο 66,8% των μελετών, μεταξύ 501 και 1000 σε 22,1%, και περισσότερο από 1001 σε 10,6% (ιδιαίτερα μελέτες για τον καρκίνο του μαστού). Το μέγεθος του δείγματος δεν δικαιολογείται σε 4 πρωτόκολλα.

Σε σύγκριση με τις εθνικές μελέτες, διεθνείς μελέτες είχαν περισσότερες πιθανότητες να περιλαμβάνουν μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων, έχουν φαρμακευτικές εταιρείες ως χορηγοί, είναι μελέτες φάσης ΙΙΙ, να εφαρμόσουν κεντρική τυχαιοποίηση, μάσκα την παρέμβαση, και χρησιμοποιήστε την επιβίωση ως πρωταρχικό αποτέλεσμα (βλέπε πίνακα 1 για τη σύγκριση μεταξύ εθνικής και διεθνούς RCTs).

από τις 246 τυχαιοποιημένες μελέτες εγκρίθηκαν κατά την περίοδο μεταξύ 2000 και 2003, 35 (7%) καταγράφηκαν σε ClinicalTrials. gov. Όλα τα στοιχεία που συνιστάται από τον ΠΟΥ περιλήφθηκαν στο 70% των πρωτοκόλλων.

Συζήτηση

Ο καρκίνος είναι η κλινική περιοχή στην οποία ο μεγαλύτερος αριθμός των RCT για τα φάρμακα που διεξάγονται σε όλο τον κόσμο [14]. Στην Ισπανία, ο αριθμός των δοκιμών σε αυτόν τον τομέα αντιπροσωπεύει περίπου το ένα τρίτο του συνόλου των RCT που [15] και για περίπου το ένα τέταρτο των εγγεγραμμένων στο ClinicalTrials.gov [16]. Ως εκ τούτου, έχει μεγάλο ενδιαφέρον να περιγράψει λεπτομερώς τα χαρακτηριστικά των RCT αναπτυχθεί στον τομέα της ογκολογίας. Αυτό, με τη σειρά του, θα προωθήσει μια ανάλυση κάποιων μέτρων που θα μπορούσαν να βελτιώσουν την ποιότητά τους και την κλινική σημασία.

πρωτόκολλα RCT επιτρέπουν επιτροπές δεοντολογίας και τις ρυθμιστικές αρχές να αξιολογούν τις επιστημονικές, ηθικές και διοικητικές παράμετροι της μελέτης. Αποτελούν τη βάση για τις πληροφορίες που παρέχονται στους συμμετέχοντες και τους ερευνητές οδηγό και τους χορηγούς, όπως οι δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν. Επιπλέον, οι τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου επιτρέπουν την παρακολούθηση των σχετικών αλλαγές που εισήχθησαν ως τυχαιοποιημένες μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη [7].

Αυτό το έγγραφο περιγράφει τις αρχικές πρωτόκολλα των RCT στην Ογκολογία προσδιορίζονται στο μελλοντικό μητρώο του AEMPS υποβάλλονται και με άδεια στην Ισπανία μεταξύ 1999 και 2003. Τα στοιχεία που περιέχονται στα πρωτόκολλα RCT που είναι πιο πλήρη από εκείνα που βρίσκονται σε υφιστάμενα διεθνή μητρώα . Ωστόσο, λίγες μόνο μελέτες που χρησιμοποιούν τα δεδομένα των πρωτοκόλλων RCT έχουν δημοσιευθεί μέχρι σήμερα, και εστιάζουν κυρίως σε πτυχές που πρέπει να βελτιωθούν, προκειμένου να αυξηθεί η καταλληλότητα και η δυνατότητα εφαρμογής των πρωτοκόλλων [15,17].

Ένα σχετικό εύρημα της μελέτης μας είναι ότι οι μισοί από τους εξουσιοδοτημένους RCT που μελετήθηκαν νέων μορίων ή νέες ενδείξεις προηγουμένως εγκριθεί τα φάρμακα. Αυτό το μοτίβο έχει αυξηθεί την πάροδο του χρόνου σε διάφορες χώρες [15,18], η οποία δηλώνει τον υψηλό βαθμό καινοτομίας και εμπορικό ενδιαφέρον σε αυτό το σημαντικό κλινικό χώρο.

Περίπου τα τρία τέταρτα (77,8%) των RCT που προσδιορίζονται στην παρούσα μελέτη διεθνώς που βασίζονται, οι περισσότερες εκ των οποίων χρηματοδοτείται από φαρμακευτικές εταιρείες. Ωστόσο, δεν είναι πάντοτε δυνατόν να ανιχνευθούν μη ρητή, εμπορικά, έμμεσες χορηγίες [19]. Σχεδιάζουμε να διερευνήσει το θέμα αυτό στο εγγύς μέλλον. Όπως ήταν αναμενόμενο, οι διεθνείς τυχαιοποιημένες μελέτες είχαν μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος (το ένα τρίτο περιλαμβάνονται πάνω από 500 συμμετέχοντες, σε σύγκριση με 15,0% στις εθνικές μελέτες με βάση).

Φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένες μελέτες είχαν περισσότερες πιθανότητες να είναι διεθνώς με βάση ό, τι σε εθνικό επίπεδο με βάση. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από ένα μεγαλύτερο ποσοστό των μελετών που χρηματοδοτείται από φαρμακευτικές εταιρείες, οι οποίες διεξάγονται για κανονιστικούς σκοπούς των νέων δοκιμαζόμενων φαρμακευτικών προϊόντων, και ότι απαιτείται μια πιο απαιτητική μεθοδολογική προσέγγιση. Από την άλλη πλευρά, η σχετικά υψηλότερη αναλογία δοκιμές φάσης IV μεταξύ των εθνικών μελετών αντανακλά ενδεχομένως τη διαφορετική φύση των RCT που προωθούνται από συνεταιριστικές ομάδες. Αυτές οι RCT που είναι περισσότερο επικεντρωμένη στο συγκριτικό αποτελεσματικότητα των θεραπειών που έχουν ήδη εγκριθεί ή /και στη διερεύνηση πτυχών του κλινικού ενδιαφέροντος που δεν έχουν κατ ‘ανάγκη εμπορικό σκοπό. Η ερμηνεία αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι οι διεθνείς μελέτες ως επί το πλείστον δοκιμαστεί υποθέσεις υπεροχή για τα νέα δοκιμαζόμενα φάρμακα.

Μερικοί συγγραφείς αναφέρουν ότι τα νέα θεραπείες δεν είναι πάντα καλύτερα από ό, τι τα συμβατικά [20-22] και ότι RCT που χρηματοδοτείται από τη φαρμακευτική βιομηχανία είναι πιο πιθανό να αναφέρουν την επιτυχία της θεραπείας, σε σύγκριση με ένα ήδη υπάρχον παρέμβασης [23 ]. Επιπλέον, η κλινική σημασία του παρατηρούμενη επίδραση είναι συχνά περιορισμένη [24]. Αυτή τη στιγμή διεξάγει μια μελέτη για να καθορίσει ποιο είναι το ποσοστό των προσδιορισμένων μελετών αξιολόγηση μιας νέας επιτυχίας της θεραπείας έκθεση παρέμβασης, καθώς και τη σχέση, αν υπάρχει, με τον χορηγό της μελέτης. Αυτό θα είναι το αντικείμενο της προσεχούς χαρτί. Επιπλέον, οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσει την επίδραση ότι οι νέες θεραπείες έχουν σχετικά με την κλινική διαχείριση του καρκίνου σε κλινικό περιβάλλον όσον αφορά τα οφέλη για τους ασθενείς.

Όσον αφορά την ποιότητα των RCT, διεθνείς τυχαιοποιημένες μελέτες με κεντρική τυχαιοποίηση και εκτυφλωτικά σχετίστηκαν με υψηλότερα πρότυπα στο σχεδιασμό τους, σε σύγκριση με τις εθνικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Σε αντίθεση, τα ακαδημαϊκά τυχαιοποιημένες μελέτες με κανένα δηλωθεί εμπορικό ενδιαφέρον ή υποστήριξη φαινόταν να διεξάγεται με χαμηλότερο μεθοδολογική αυστηρότητα, πιθανώς λόγω οικονομικών ή υλικοτεχνική περιορισμούς. Η έλλειψη των στοιχείων που βρέθηκαν στο τμήμα μεθόδων των πρωτοκόλλων αυτών των RCT που υποδεικνύει ότι οι ερευνητές χωρίς εμπορική υποστήριξη δεν ήταν τόσο εξοικειωμένοι με την ισχύουσα νομοθεσία για το σχεδιασμό τυχαιοποιημένες μελέτες με τους ομολόγους τους στις φαρμακευτικές εταιρείες. Στην πραγματικότητα, η μεταβλητότητα ως προς το περιεχόμενο του πρωτοκόλλου και την ποιότητα που συναντήσαμε περιορίζεται ανάλυση

μας

Μόνο το 7,0% των RCT που προσδιορίζονται στην παρούσα μελέτη καταγράφηκαν σε ClinicalTrials.gov, το οποίο είναι χαμηλότερο από ό, τι έχει δει σε άλλες ευρωπαϊκές χώρες. Το γεγονός ότι κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου υποψήφιους μητρώου των δοκιμών σε ClinicalTrials.gov ήταν υποχρεωτική μόνο για τις δοκιμές που διεξάγονται στις ΗΠΑ μπορεί να εξηγήσει το χαμηλό αυτό ποσοστό. Επιπλέον, δεν ήταν μέχρι το έτος 2005, που η Διεθνής Επιτροπή του Medical Journals Συντάκτες ζήτησε υποψήφιους μητρώου των δοκιμών απαίτηση για δημοσίευση [6]. Πολύ λιγότερο πιθανό, ωστόσο, είναι ότι ορισμένοι πρωτόκολλα καταχωρήθηκαν σε δημόσιες βάσεις δεδομένων που δεν είχαν διερευνηθεί στην παρούσα μελέτη. Επιπλέον, ο ετήσιος μέσος όρος των ισπανικών τυχαιοποιημένες μελέτες καρκίνου εγγραφεί στο ClinicalTrials.gov κατά την υπό μελέτη περίοδο (33,2) είναι πολύ χαμηλότερες από αυτές των χωρών όπως η Γερμανία (53,0), η Γαλλία (56,5), ή τον Καναδά (117,5), που θα μπορούσαν να δείχνουν ένα μικρότερο ερευνητική δραστηριότητα στην Ισπανία, στην περιοχή του καρκίνου ή χαμηλότερη τιμή εγγραφής των πρωτοκόλλων στην εν λόγω πλατφόρμα.

η μελέτη μας είναι πρωτοπόρος, με την έννοια ότι περιγράφει εξαντλητικά τα κύρια χαρακτηριστικά των RCT για καρκίνο που πραγματοποιήθηκαν στην Ισπανία . Ωστόσο, έχει μερικά πιθανούς περιορισμούς. Πρώτον, τα κριτήρια επιλογής είχε ως αποτέλεσμα τον αποκλεισμό της φάσης Ι και ΙΙ των κλινικών δοκιμών χωρίς ομάδα ελέγχου ή τυχαίας κατανομής, το οποίο είναι ένα κοινό σχέδιο στον τομέα της Ογκολογίας (π.χ. μελέτες εύρεσης δόσης). Αυτό θα μπορούσε να υποτιμούν τον πραγματικό αριθμό των κλινικών δοκιμών για τον καρκίνο με άδεια στην Ισπανία. Ωστόσο, εστιάσαμε στην φάση ΙΙΙ και IV RCT που επειδή έχουν ένα υψηλότερο πιθανό αντίκτυπο κλινική. Επιπλέον, ήμασταν σε θέση να μελετήσει δοκιμές φαρμάκων μόνο επειδή κατά τη διάρκεια της χρονικής περιόδου που αναλύθηκαν, η AEMPS είχε μόνο νομολογίας πάνω από αυτό το είδος των δοκιμών.

Επιπλέον, είχαμε μόνο την πλήρη πρόσβαση στα αρχικά εγκριθεί πρωτόκολλα αλλά όχι για τις τροπολογίες, τελικές εκθέσεις, κ.λπ. Αυτό δεν μας επιτρέπουν να ανιχνεύει πιθανές αλλαγές στα πρωτόκολλα ή άλλους απρόβλεπτα που μπορεί να έχουν συμβεί όπως διεξήχθησαν οι μελέτες. Μας εμπόδισε επίσης από διασταύρωση προσκόλληση στο πρωτόκολλο (π.χ. ο αριθμός των ασθενών που περιλαμβάνονται, ή τα συμμετέχοντα κέντρα).

Η δουλειά μας ενισχύει τη χρησιμότητα του κάνει το μητρώο όλων των εγκεκριμένων μελετών υποχρεωτική δημόσια πρόσβαση σε μητρώα [25]. Η εκστρατεία AllTrials [26], που ξεκίνησε το 2012 με την ευρεία διεθνή υποστήριξη, ζητεί την καταχώριση όλων των RCT που στα δημόσια μητρώα, η οποία με τη σειρά της μπορεί να διασφαλίσει την ελεύθερη πρόσβαση σε όλες τις σχετικές πληροφορίες της μελέτης και των αποτελεσμάτων, συμπεριλαμβανομένων των ατομικών δεδομένων των ασθενών και όχι μόνο περιλήψεις ή συγκεντρωτικά δεδομένα.

Επίσης, ο νέος κανονισμός της Ευρωπαϊκής Ένωσης σχετικά με τις κλινικές δοκιμές επί του παρόντος υπό συζήτηση προσδιορίζει τα βασικά στοιχεία που πρέπει να περιλαμβάνονται σε ένα πρωτόκολλο RCT βάση τις κατευθυντήριες γραμμές ICH (19, 20, 21). Ο κανονισμός αυτός υποστηρίζει την ελεύθερη πρόσβαση στις σχετικές πληροφορίες των πρωτοκόλλων, καθώς και σε όλες τις σχετικές τροποποιήσεις και τροπολογίες. Ωστόσο, ορισμένοι συγγραφείς έχουν ήδη εκφράσει ανησυχίες σχετικά με τους πιθανούς περιορισμούς του νέου κανονισμού [27]. Επιπλέον, η πρόσφατα δημοσιευμένη δήλωση ΠΝΕΥΜΑ πρωτοβουλία το 2013 παρέχει μια πιο λεπτομερή κατευθυντήρια γραμμή καθορίζοντας το αναμενόμενο περιεχόμενο του πρωτοκόλλου RCT [28] που τελικά θα συμβάλει στη βελτίωση της ποιότητας των πρωτοκόλλων RCT από μη-κερδοσκοπική χορηγούς.

Εν κατακλείδι , η πρόσβαση στις πληροφορίες που περιέχονται σε πρωτόκολλα δοκιμής επιτρέπουν την περιγραφή και την ανάλυση της έρευνας που διεξάγεται σε ένα συγκεκριμένο τομέα. Στην περίπτωση της ισπανικής ογκολογικών τυχαιοποιημένες μελέτες, ήταν πολύ πιο πιθανό προωθείται από τις φαρμακευτικές εταιρείες από ό, τι οι μη κερδοσκοπικοί εθνικές ομάδες. Ο πρώην ήταν συχνά μέρος των διεθνών μελετών, οι οποίες σε γενικές γραμμές είχαν καλύτερη μεθοδολογική ποιότητα από ό, τι τα εθνικά. Υπάρχουν κάποιες πρωτοβουλίες σε όλο τον κόσμο βρίσκονται σε εξέλιξη με στόχο να κάνουν όλη τη διαδικασία και τα δεδομένα που σχετίζονται με τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών πιο σαφή και προσιτό, το οποίο θα πρέπει να αυξήσει τη διαφάνεια και την ποιότητα της μελλοντικής έρευνας.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελαν να αναγνωρίσουν Hector Pardo από την Cochrane Centre Ιβηροαμερικανική για τη βοήθειά του στην έκδοση της τελικής έκδοσης του παρόντος άρθρου. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω Mariví Λαμπραντόρ για τη βοήθειά της με την εξόρυξη δεδομένων.