Αφηρημένο

Οι νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που αναπτύσσονται με βάση τα ευρήματα ότι αρκετές γενετικές ανωμαλίες καρκίνο του πνεύμονα υποκείμενο μη μικρού κυττάρου (NSCLC) θα μπορούσε να επηρεάσει χημειοευαισθησίας. Σε αυτή τη μελέτη, αξιολόγησε κατά πόσο πολυμορφισμοί στα γονίδια των νουκλεοτιδίων επισκευή εκτομής (NER) οδού, συμπεριλαμβανομένων ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC, RRM1, μπορεί να επηρεάσει την ανοχή της με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με NSCLC. Χρησιμοποιήσαμε ανιχνευτής AllGloTM για την αξιολόγηση του γονότυπου και πολυμορφισμών σε 388 στάδιο ΙΙΙΒ και IV ασθενείς με NSCLC αγωγή με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. MMS19L μπορεί να σχετίζεται με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας σε NSCLC, ειδικά για όλα βαθμό λευκοπενία (

P

= 0.020), όλα βαθμού ίκτερο (

P

= 0.037) και όλα βαθμό κρεατινίνης αύξηση (

P

= 0,013). Από την άποψη του βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες, MMS19L σχετιζόταν με συνολικό βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες (

P

= 0,024) και του βαθμού 3/4 θρομβοπενία (

P

= 0.035), ενώ RRM1 σχετιζόταν με συνολικό βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες (

P

= 0,047) και του βαθμού 3/4 έμετο (

P

= 0,046). ERCC5 σχετιζόταν με περισσότερες λοιμώξεις (

P

= 0,017). Βρήκαμε ότι ορισμένοι SNPs σε γονίδια οδού NER συσχετίστηκαν με την τοξικότητα που έλαβαν θεραπεία με διπλή χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, ειδικά για SNP της MMS19L, RRM1 και ERCC5

Παράθεση:. Zhang L, Gao G, Λι Χ, Ρεν S, Li Α, Xu J, et al. (2012) σύνδεσης μεταξύ ενός νουκλεοτιδίου πολυμορφισμοί (SNPs) και η τοξικότητα των προχωρημένο μη μικροκυτταρικό-Cell Lung Cancer ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία. PLoS ONE 7 (10): e48350. doi: 10.1371 /journal.pone.0048350

Επιμέλεια: Jose Luis Perez-Gracia, Πανεπιστημιακή Κλινική της Ναβάρα, Ισπανία

Ελήφθη: May 30, 2012? Αποδεκτές: 24 Σεπ 2012? Δημοσιεύθηκε: 31 Οκτώβρη, 2012

Copyright: © 2012 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση της μελέτης από τη Σαγκάη Επιστήμης και Τεχνολογίας Επιτροπή (Grant Νο 06DZ19502). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρών κυττάρων (NSCLC) είναι η κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους παγκοσμίως [1]. Χημειοθεραπεία βασισμένη στο λευκόχρυσο ζεύγος με οποιαδήποτε τρίτη γενιά κυτταροτοξικό παράγοντα (βινορελβίνη, γεμσιταβίνη, πακλιταξέλη, ντοσεταξέλη, πεμετρεξίδη), βελτίωσε την επιβίωση προχωρημένο NSCLC (στάδιο IIIB ή IV). Όταν σε σύγκριση με το κεφάλι-to-head σε μελέτες φάσης ΙΙΙ, αυτές οι διπλές έδειξαν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα, με διαφορές στην τοξικότητα.

Ένα σύνολο 1207 ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη ECOG 1594, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το 85 έως το 93 τοις εκατό των ασθενών ανέπτυξαν βαθμού 3 έως 5 τοξικότητα, στα 1183 αξιολογήσιμους ασθενείς. Οι κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας συνδυασμού ήταν μυελοκαταστολή, λοίμωξη, εμπύρετη ουδετεροπενία, καρδιακή τοξικότητα, νεφρική δυσλειτουργία, ναυτία /έμετος, διάρροια, υπερευαισθησία, αδυναμία, κλπ 15 σε 27 τοις εκατό των ασθενών αποσύρθηκαν από την χημειοθεραπεία εξαιτίας των παρενεργειών [2 ]. Συνολικά 1725 ασθενείς που συμμετείχαν στην JMDB (πεμετρεξίδη και σισπλατίνη, έναντι γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη) μελέτη φάσης ΙΙΙ. Αιματολογικές βαθμού 3/4 τοξικότητα σχετίζονται με τα ναρκωτικά (συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία) ήταν 25 τοις εκατό και 50 τοις εκατό, αντίστοιχα [3]. 39,9 με 48 τοις εκατό των ασθενών έμπειρο βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες σε φορολογικά 326 μελέτη, στην οποία εντάχθηκαν 1218 ασθενείς να συγκρίνετε docetaxel συν πλατίνα έναντι βινορελβίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη για προχωρημένο NSCLC ως θεραπεία πρώτης γραμμής [4].

σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητα μπορεί να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας με μείωση της δόσης πυκνότητας και δόσης έντασης, η οποία οδήγησε σε εκμετάλλευση θεραπεία, τροποποίηση της δόσης ή παράλειψη. Θανατηφόρος τοξικότητες χημειοθεραπεία δεν είναι συχνή, αλλά συμβαίνουν στην καθημερινή μας πρακτική [5]. Αν και κυτταροτοξική χημειοθεραπεία βελτιώνει την επιβίωση σε σύγκριση με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα σε προχωρημένο NSCLC, πλεονέκτημα μπορεί να παρεμποδίζεται από κλινικά σχετικές τοξικότητες [6].

Όσον αφορά την τοξικότητα, πολυμορφισμοί στα ένζυμα του φαρμάκου που μεταβολίζουν τα βρέθηκε να σχετίζεται με τη διακύμανση μεταξύ των ατόμων σε απόκριση σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο [7]. επισκευή νουκλεοτιδίων-εκτομής (NER) αντιπροσωπεύει ένα μονοπάτι που εμπλέκονται στην ανίχνευση και την αποκατάσταση των ζημιών βάσης του DNA, κυρίως εκείνων που προκαλούνται από έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η έκθεση σε χημικές ουσίες, υπερασπίζεται ενάντια κυτταροτοξικότητα [8].

Η χρήση της βλαστικής σειράς γενετικών παραλλαγές όπως πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) είναι μια εναλλακτική και συμπληρωματική προσέγγιση και έχει παραχθεί ελπιδοφόρα αποτελέσματα [9]. επισκευή νουκλεοτιδίων εκτομή (NER) είναι ο πρωταρχικός DNA οδού επιδιόρθωσης υπεύθυνη για την απομάκρυνση των προϊόντων προσθήκης σισπλατίνη DNA. Άλλες οδοί σισπλατίνη σχετίζονται περιλαμβάνουν την πρόσληψη του φαρμάκου, το μεταβολισμό, και εκροή, τη ρύθμιση των σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης [8].

Αρκετές μελέτες έχουν διαπιστώσει κάποια SNPs γονιδίων NER, όπως ERCC1, ΧΚΧΧ1, XPD και MDR1, μπορεί να σχετίζεται με σοβαρή τοξικότητα στο στάδιο ΙΙΙ και IV ασθενείς με NSCLC που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία [10] – [12]. Αλλά ανατίθενται κίνδυνο της χημειοθεραπείας του NSCLC από SNPs στην οδό NER δεν έχει οριστικά απαντηθεί. Πολλές άλλες SNPs, συμπεριλαμβανομένων ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC και RRM1 σχετίζονται με βλάβες στο DNA και την επισκευή, μπορεί να διαδραματίσει ένα σημαντικό ρόλο στην τοξικότητα σχετιζόμενη με τη θεραπεία. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αξιολογήσει κατά πόσον πολυμορφισμών στα γονίδια των NER οδού, συμπεριλαμβανομένων ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC και RRM1, που σχετίζονται με επηρεάζουν την ανοχή του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία στο στάδιο IIIB και IV ασθενείς με NSCLC. Έχουμε βρει κάποιες SNPs των γονιδίων NER μπορεί να σχετίζεται με σοβαρή τοξικότητα σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

Υλικά και Μέθοδοι

Θέματα

Οι ασθενείς ήταν χημειο -naive οργάνωσαν ΙΙΙΒ ή IV NSCLC, με ιστολογική ή κυτταρολογική επιβεβαίωση. Εν συντομία, οι ασθενείς είχαν (ECOG) κατάσταση Eastern Cooperative Oncology Group (PS) από το 0 έως 1 και επαρκή λειτουργία των αποθεματικών και των οργάνων του μυελού των οστών, όπως η αιμοσφαιρίνη & gt? 9 g /dl, ουδετερόφιλων & gt? 1.5 × 10

9 /L και ο αριθμός των αιμοπεταλίων ≥100 x 10

9 /L, η νεφρική λειτουργία (ποσοστό κάθαρση κρεατινίνης & gt? 50 ml /s) και της ηπατικής λειτουργίας (χολερυθρίνη & lt? 1,5 φορές το κανονικό ανώτατο όριο, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και αμινοτρανσφεράση της αλανίνης & lt?. 2.5 φορές το κανονικό ανώτατο όριο), ηλικίας άνω των 18 ετών

οι ασθενείς εξαιρέθηκαν από τη μελέτη για τη συμπτωματική εγκεφαλικές μεταστάσεις, συμπίεση του νωτιαίου μυελού, η ανεξέλεγκτη μαζική υπεζωκότα ή pericadial συλλογή και η προηγούμενη χημειοθεραπεία. Το πρωτόκολλο διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι και Καλή κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής και εγκρίθηκε από τις επιτροπές δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Tongji Συγγενείς Σαγκάη Πνευμονική Νοσοκομείο. Η συγκατάθεση γράφτηκε και λαμβάνονται από κάθε ασθενή πριν από την έναρξη οποιασδήποτε διαδικασίας που σχετίζονται με τη μελέτη. Το πρωτόκολλο διεξήχθη στη Σαγκάη Πνευμονική Νοσοκομείο. Αυτό ήταν ένα προοπτικά συλλογή των κλινικών δεδομένων και βιολογικών δειγμάτων και αργότερα η μελέτη σχεδιάστηκε. Η εγγραφή που ξεκίνησε τον Οκτώβριο του 2005 και ολοκληρώθηκε τον Μάρτιο του 2009.

Θεραπεία και κλινικές εκτιμήσεις

Οι ασθενείς έλαβαν ενδοφλέβιες δόσεις βινορελβίνη 25 mg /m

2 ή γεμσιταβίνη 1000 mg /m

2 κατά την ημέρα 1 και 8, ή docetaxel 75 mg /m

2 ή πακλιταξέλη 175 mg /m

2 την ημέρα 1 συν σισπλατίνη 75 mg /m

2 ή η καρβοπλατίνη AUC = 5 την ημέρα 1, κάθε 21 ημέρες ανά κύκλο, για μέγιστο χρονικό διάστημα έξι κύκλους, μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η χημειοθεραπεία δόθηκε μόνο με ουδετερόφιλων & gt? 1.5 × 10

9 /L, αριθμό αιμοπεταλίων ≥100 x 10

9 /L, ένα επίπεδο αιμοσφαιρίνης ≥90 g /L και & lt? Βαθμού 2 τοξικότητας μη-αιματολογίας. τροποποίηση της δόσης ήταν σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή NCCN και έγινε από το πρωτόκολλο, εν συντομία, εάν υπάρχουν περισσότερες από 3ου βαθμού τοξικότητας μη-αιματολογικές (εκτός από τη ναυτία και έμετο) και βαθμού 4 τοξικότητας αιματολογίας, ουδετεροπενία χωρίς εμπύρετη διαρκεί περισσότερο από 7 ημέρες, εμπύρετης ουδετεροπενίας ή λοίμωξης και /ή θρομβοπενία που σχετίζονται με αιμορραγία, η δόση των κυτταροτοξικών παραγόντων στον επόμενο κύκλο μειώθηκε κατά 25%. Τοξικότητες παρακολουθήθηκαν έως και 4 εβδομάδες μετά τη χημειοθεραπεία.

Τα κλινικά δεδομένα που λαμβάνονται διαγράμματα μορφή ασθενούς. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν με πλήρες ιατρικό ιστορικό και υποβλήθηκαν σε κλινική εξέταση και εργαστηριακή ανάλυση, συμπεριλαμβανομένης της ρουτίνας αιματολογικές και βιοχημικές αναλύσεις, ΤΝΜ σταδιοποίηση σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή NCCN, ακτινογραφίες θώρακα και αξονική τομογραφία (CT) του θώρακα και την κοιλιά. σπινθηρογράφημα οστών, αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία (MRI) που απαιτείται σύμφωνα με συμπτωματική ένδειξη. Αιματολογικές και βιοχημικές αναλύσεις επαναλαμβάνεται κάθε κύκλου ή πριν από τη χημειοθεραπεία για την 8η ημέρα της θεραπείας. Τοξικότητα που ταξινομούνται σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια τοξικότητας για ανεπιθύμητες ενέργειες Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας (NCI-CTC? Έκδοση 3.0) (CTCAE 3.0) σε κάθε κύκλο για κάθε ασθενή [13] και τις θεραπείες των ανεπιθύμητων ενεργειών έπρεπε να ακολουθήσουν CTCAE.

Συλλογή δείγματος και Γονοτυποποίηση SNP

Φλεβικό αίμα συλλέχθηκε από κάθε υποκείμενο σε σωλήνες που περιέχουν 50 mmol /l EDTA, κατά το χρόνο της εγγραφής, και γονιδιωματικό ϋΝΑ απομονώθηκε με το αίμα QIAmp DNA Mini kit (Qiagen, Germany), σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Γονοτυπική έγινε από τον ανιχνευτή AllGloTM (AlleLogic Biosciences, USA). Οι ανιχνευτές και εναύσματα σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό v2.0 Primer Express Oligo σχεδίασης. Οι αντιδράσεις PCR διεξήχθησαν σε Lightcycler 3.0 (Roche, Germany). Τα δεδομένα αναλύθηκαν με το λογισμικό 3.0 Roche Lightcycler. Κάθε μίγμα αντίδρασης PCR (25 μΙ) περιείχε 50 ng DNA, 250 ηΜ εκάστου προς τα εμπρός και αντίστροφο εκκινητή, 250 ηΜ εκάστου αλληλόμορφο ειδικού ανιχνευτή, και 12.5 μΙ TaqMan καθολική PCR Master Mix. Primer, οι αλληλουχίες ανιχνευτή και οι συνθήκες ενίσχυσης φαίνονται στο Παράρτημα Α, για κάθε SNP τουλάχιστον 20 τυχαία επιλεγμένα δείγματα DNA γονότυπος τουλάχιστον δύο φορές να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα. Επιπλέον, ελήφθησαν ένα άλλο σύνολο των τυχαίων δειγμάτων για την επαλήθευση των αποτελεσμάτων των SNP γονότυπο της αλληλουχίας του DNA (https://bioinfo.iconcologia.net/snpstats/start.htm). Πολυμορφισμοί αξιολογήθηκαν με τη χρήση των ανιχνευτών AllGloTM (Chaoshi Biolology Εταιρείας, Σαγκάη, αριθμός διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας: 60/23263).

Στατιστικές Αναλύσεις

Για να συγκρίνετε τα χαρακτηριστικά των ομάδων ασθενών με βάση τα έξι πιθανή γονότυπους των ERCC5, ERCC6, MMS19L, CCNH, XPC και RRM1, chi-square test χρησιμοποιήθηκε για να διαπιστωθεί διαφορές στις αναλογίες μεταξύ των ομάδων για τις κατηγορικές μεταβλητές. Η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστούν οι λόγοι πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Spearman ανάλυση συντελεστής συσχέτισης χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η συσχέτιση μεταξύ των διαφορετικών γονότυπων. Η ισορροπία υπόθεση Hardy-Weinberg αξιολογήθηκε με την τυποποιημένη μέθοδο του ταιριάζουν τα παρατηρήθηκε αριθμό των ατόμων στις διάφορες κατηγορίες του γονότυπου με τα αναμενόμενα υπό την ισορροπία Hardy-Weinberg για την εκτιμώμενη συχνότητα αλληλόμορφο και συγκρίνοντας την Pearson καλοσύνη-of-fit στατιστική με το chi -πλατεία διανομής με ένα βαθμό ελευθερίας. κατανομές γονότυπου συγκρίθηκαν με τη χρήση της πολλαπλής ανάλυσης του πίνακα πινακοποίηση. Για την αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών, οι ασθενείς βιώνουν όλα βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρήθηκαν «ανταποκρίθηκαν», και όλοι οι άλλοι ασθενείς θεωρήθηκαν «μη-ανταποκρινόμενοι». Τα ποσοστά ανταπόκρισης των ασθενών, σύμφωνα με γονότυπο συγκρίθηκαν σε δύο ξεχωριστές συγκρίσεις με σταυρό πίνακες πινακοποίηση, αξιολογούνται από την chi-square test. Meanwile, πολυπαραγοντική ανάλυση έγινε για να βρουν αν τα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, ECOG PS, ιστολογία, και σχήματα χημειοθεραπείας, επηρεάζουν την τοξικότητα. Σημαντικότητας ορίστηκε στο 5% και όλες οι αναφερόμενες τιμές είναι δύο-ουρά. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το πακέτο λογισμικού SPSS, έκδοση 17.0 (SPSS Inc, Chicago, IL).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Ασθενών

Απόλυτα 388 ασθενείς με κυτταρολογικά ή ιστολογικά επιβεβαιωμένη NSCLC είχαν προσληφθεί προοπτικά από τον Οκτώβριο του 2005 έως το Μάρτιο του 2009. Δεδομένου ότι οι SNPs που αξιολογήθηκαν στην παρούσα μελέτη ήταν σε ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. Τέλος, 365 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αυτή.

Τα βασικά χαρακτηριστικά που φαίνονται στον Πίνακα 1, όλοι οι άνθρωποι είναι Ασίας. 33,2% είχαν νόσο σταδίου IIIB, και 66,8% είχαν νόσο σταδίου IV. Η διάμεση ηλικία ήταν 60 έτη (εύρος 30-78), 68,8% ήταν άνδρες, το 36,2% ήταν κατά ECOG PS 1, 39,7% είχαν διαγνωστεί ως πλακώδες καρκίνωμα και 7,9% ως NOS-NSCLC. Υπήρχαν 169 μη καπνιστές (46,3%). Κανένας ασθενής δεν είχε λάβει την οριστική του θώρακα ακτινοθεραπεία, ενώ το 3,6% του ΙΙΙΒ στάδιο και 4,4% του σταδίου IV ασθενείς που εκπέμπεται ως παρηγορητική θεραπεία για την ανακούφιση των συμπτωμάτων που προκαλούνται από απόφραξη των αεραγωγών ή πόνο από μεταστάσεις στα οστά. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 18 μήνες (εύρος 8-66 μήνες) και 286 εκδηλώσεις θανάτου καταγράφηκαν κατά την τελευταία ημέρα του Μαΐου 2010.

Η

Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει την τρίτη γενιά συνδυασμένη χημειοθεραπεία, η πλατίνα με έδρα ή μη με βάση την πλατίνα. 97 έλαβαν σισπλατίνη /καρβοπλατίνη συν vinorelbine (βινορελβίνη -cisplatin /βινορελβίνη -carboplatin, NP ή NC), 191 είχαν σισπλατίνη /καρβοπλατίνη συν γεμσιταβίνη σχήματα (gemcitabine-σισπλατίνη /γεμσιταβίνη-καρβοπλατίνη, GP ή GC), και 52 δόθηκαν σισπλατίνη /καρβοπλατίνη συν σχήματα taxel /docetaxel (docetaxel-σισπλατίνη /docetaxel-καρβοπλατίνη, DP ή DC? taxel-σισπλατίνη /taxel-καρβοπλατίνη, PP ή PC). Το άλλο 25 έλαβαν μη-πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση την δυάδα με τη χημειοθεραπεία τρίτης γενιάς, όπως είναι η γεμσιταβίνη-βινορελβίνη ή γεμσιταβίνη-docetaxel. (Πίνακας 1).

γονότυπου Διανομή

Οι αλληλόμορφες συχνότητες (ERCC5 D1104H, ERCC6 M1097V, ERCC6 Q1413R, ERCC6 R1213G, MMS19L G811A, CCNH V270A, XPC Q940K, XPC R500W και RRM1 C37A) και η κατανομή όλων των πληροφοριών γονότυπο (άγριου τύπου, ετερόζυγα και ομόζυγα πολυμορφικών παραλλαγών) που παρατίθενται στον πίνακα 2. γονότυπου συχνότητες ήταν συνεπή με προηγούμενες εκθέσεις και ήταν σε συμφωνία με το μοντέλο ισορροπίας Hardy-Weinberg. Αιματολογική τοξικότητα ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η

τοξικότητα σχετιζόμενη με SNPs

Οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον έναν κύκλο χημειοθεραπείας και αναλύθηκαν για την τοξικότητα. προφίλ τοξικότητας και γενική διανομή ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες έλαβαν χώρα στο 27,6% των ασθενών, εντελώς. Μόνο το 2,7% των ασθενών δεν υπέστη καμία τοξικότητα. Μεταξύ των αιματολογικών τοξικότητα, λευκοπενία και η ουδετεροπενία ήταν οι μεγάλες ανεπιθύμητες ενέργειες, που καταγράφονται στο 63,3% και 41,9% των ασθενών, αντιστοίχως. Βαθμού 3/4 ουδετεροπενία παρουσιάστηκε στο 12,3% των ασθενών. Τρεις περιπτώσεις εμπύρετη ουδετεροπενία καταγράφηκαν. Αναιμία και θρομβοπενία παρατηρήθηκαν σε 49,9% και 25,2% των ασθενών, αντιστοίχως. Βαθμού 3/4 αναιμία και θρομβοπενία καταγράφηκαν σε 1,9% και 5,7% των ασθενών, αντίστοιχα. Οι κορυφαίοι 6 μη-αιματολογικές τοξικότητες ήταν γλουταμινικό πυροσταφυλική τρανσαμινάση αύξηση (41,4%), έμετος (24,9%), ίκτερο (23,3%), της κρεατινίνης αύξηση (12,6%), λοίμωξη (4,7%) και η διάρροια (3,6%), αντίστοιχα.

Η

Η συσχέτιση των SNPs σε NER με γενικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατίθενται στον πίνακα 4. Πίνακας 5 έδειξαν λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης της σχέσης μεταξύ των γονιδίων NER και συνολικού βαθμού ανεπιθύμητα συμβάντα ή βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η

Όπως φαίνεται στον πίνακα 5, SNPs της MMS19L μπορεί να έχουν κάποια ρόλους στην πρόβλεψη των ανεπιθύμητων ενεργειών της χημειοθεραπείας σε NSCLC, κυρίως λευκοπενία (OR = 2.939,

P

= 0.020), ίκτερος (OR = 1.262,

P

= 0,037) και της κρεατινίνης αύξηση (OR = 4.436,

P

= 0,013). Από την άποψη του βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες, SNPs της MMS19L και RRM1 έχουν την υψηλότερη προγνωστική ισχύ. SNPs της MMS19L είχαν σχέση με τη συνολική βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες (OR = 1.091,

P

= 0,024) και του βαθμού 3/4 θρομβοπενία (OR = 1.119,

P

= 0.035), ενώ SNPs του RRM1 είχαν σχέση με τη συνολική βαθμού 3/4 ανεπιθύμητες ενέργειες (OR = 5.159,

P

= 0,047) και με βαθμού 3/4 εμετό (OR = 2.319,

P

= 0,046 ). ERCC5 σχετιζόταν με περισσότερες λοιμώξεις (OR = 1.721, P = 0,017). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του SNP της ERCC6, XPC, CCNH και την τοξικότητα.

Η

Δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών και της τοξικότητας από τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης κατά ηλικία (OR = 0,990, P = 0,357), το φύλο (OR = 0.837, P = 0,464), το κάπνισμα (OR = 0,662, P = 0,073), ECOG PS (OR = 0.760, P = 0.286), το στάδιο της νόσου (OR = 1.027, P = 0,916), ιστολογία (OR = 1.454, P = 0.082), και χημειοθεραπεία σχήματα (OR = 0,875, P = 0,439) (Πίνακας 6).

Η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη , ερευνήσαμε αν SNPs σε γονίδια οδού NER συνδέθηκαν με τοξικότητες με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία αντιμετωπίζονται ασθενών με προχωρημένο NSCLC. Βρήκαμε ότι ορισμένοι SNPs σε γονίδια οδού NER συσχετίστηκαν με τοξικότητα σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς, ειδικά για SNP της MMS19L, RRM1 και ERCC5 θα μπορούσε να έχει κάποιο ρόλο στην πρόβλεψη των ανεπιθύμητων ενεργειών της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με NSCLC.

Τυπική θεραπεία για NSCLC είναι βασισμένη στο λευκόχρυσο διπλή χημειοθεραπεία με τρίτης γενιάς κυτταροτοξικό παράγοντα. Εντούτοις, ένας περιορισμός με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία είναι απρόβλεπτες και ενίοτε σημαντικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών και αιματολογική τοξικότητα, η οποία συχνά περιπλέκουν την κλινική κατάσταση, δεδομένου ότι μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργική κατάσταση των ασθενών ή την ικανότητά τους να ανεχθεί περαιτέρω θεραπείες. ενώσεις λευκόχρυσου σχηματίζουν τόσο ενδοκλωνικά και διακλαδική ενώσεις προσθήκης DNA που οδηγούν σε ογκώδη παραμόρφωση του DNA και της αποσταθεροποίησης της διπλής έλικας. Αν αυτές οι προσαγωγοί επισκευαστεί πριν αντιγράφει το DNA, μπορεί να οδηγήσουν σε υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων, διαγραφές, και οι ρυθμίσεις chromosomere (μεταλλαξογένεση) ή σε ενεργοποίηση των κυττάρων μονοπατιών σηματοδότησης που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο [14]. Αυτά τα προϊόντα προσθήκης είναι υπεύθυνοι για την κυτταροτοξικότητα των παραγόντων λευκοχρύσου, και το κλινικό αποτέλεσμα φαίνεται να σχετίζεται με το επίπεδο των προϊόντων προσθήκης λευκοχρύσου-ϋΝΑ στην κυκλοφορία [15]. Επισκευή βλάβη του DNA είναι μια περίπλοκη διαδικασία πραγματοποιείται από διάφορες συστοιχία οδούς επιδιόρθωσης του DNA, συμπεριλαμβανομένων NER και επιδιόρθωσης με εκτομή βάσης (BER) μονοπάτια, και επιδιόρθωση αναντιστοιχία DNA (MMR) και ούτω καθεξής [16]. επισκευή νουκλεοτιδίων εκτομή είναι η κύρια οδός για την αφαίρεση κατεστραμμένα βάσεις από το DNA. Προτείνει ότι υποβέλτιστες επιδιόρθωσης του DNA στην πραγματικότητα μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απομάκρυνση των δηλητηριωδών βλάβες του DNA στα φυσιολογικά κύτταρα των παρευρισκομένων και ως εκ τούτου να αυξήσει την τοξικότητα στην θεραπεία πλατίνα. Ως εκ τούτου, συστατική μεταβολή στην επισκευή nucleotideexcision (NER) δραστηριότητα μπορεί να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας για τοξικότητες σχετιζόμενες με την αγωγή σε προχωρημένο NSCLC [17], [18].

ERCC5 μπορεί να εμπλέκεται στην αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας οξαλιπλατίνη που περιέχουν για προχωρημένους καρκίνο του παχέος εντέρου [19]. Η κληρονομικότητα των γονότυπων χαμηλού απόδοσης που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA και την αντιγραφή μπορούν να συμβάλλουν στην διαφορά στην επιδεκτικότητα του καρκίνου του πνεύμονα. Θα ήταν πιο συχνή σε ασθενείς με πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες-DNA (ΠΑΥ-DNA) επίπεδα προσαγωγού χαμηλότερα από το μέσο όρο σε NSCLC [20]. ERCC6 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη δέσμευσης DNA που είναι σημαντικό σε μεταγραφή-συζευγμένο επιδιόρθωση εκτομής. Η πρωτεΐνη φαίνεται να αλληλεπιδρά με πολλές πρωτεΐνες μεταγραφής και εκτομή επισκευή, και μπορεί να προωθήσει το σχηματισμό συμπλόκου σε θέσεις επισκευής. Μία ανάλυση ασθενών-μαρτύρων αποκάλυψε rs3793784 ERCC6: C & gt? G μεταβάλλει μεταγραφική δραστηριότητα της και μπορεί να τους αναθέσει εξατομικευμένη ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα [21]. MMS19 παραλλαγές ματίσματος έχουν διακριτές λειτουργικές περιοχές, MMS19 ασκήσει τη λειτουργία του στην επισκευή και τη μεταγραφή, ειδικούς τομείς MMS19 με διακριτούς ρόλους στην NER και μεταγραφή και προτείνει την ενδεχόμενη συμβολή των ισομορφών πρωτεΐνης MMS19 στη ρύθμιση του διακόπτη μεταξύ μεταγραφή και NER [22]. Κυκλίνη Η (CCNH) ανήκει στην οικογένεια εντόνως διατηρημένη κυκλίνης το οποίο λειτουργεί ως ρυθμιστές της CDK κινασών. Προηγούμενη μελέτη δείχνει ότι συμμετέχει επίσης στη διαδικασία NER [23]. Pigmentosum ξηροδερμίας ομάδα C (XPC), η οποία είναι εντοπισμένη στο 3ρ25 και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 940 αμινοξέων που in vivo σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα υπερμοριακές, παίζει σημαντικό ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA. Ελαττωματική λειτουργία XPC έχει δειχθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα έναν καρκίνο επιρρεπή φαινότυπο. Πιο πρόσφατα, Πολλές in vivo και in vitro πειράματα δείχνουν ότι XPC φαίνεται να εμπλέκεται στην έναρξη των διαφόρων DNA κυτταρικών αποκρίσεων βλάβη που προκαλείται από [24]. Ριβονουκλεοτιδίου υπομονάδα αναγωγάσης M1 (RRM1) βρίσκεται στο 11ρ15.5 τμήμα του χρωμοσώματος, η οποία απαιτείται για δεοξυνουκλεοτιδίων παραγωγής που είναι ένα κρίσιμο βήμα στη σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA. Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η υπερέκφραση του RRM1 συσχετίζεται με την αντίσταση στη θεραπεία με γεμσιταβίνη με βάση [25].

SNPs σε γονίδια NER μονοπάτι θα μπορούσε δυνητικά να είναι προγνωστικοί παράγοντες για την τοξικότητα της θεραπείας του καρκίνου. Sakano S et al [26] αποτελείται από 101 ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης αντιμετωπίζονται με βάση την πλατίνα χημειοραδιοθεραπεία, και επτά πολυμορφισμοί στο XPC, XPD, XPG, ΧΚΧΧ1, XRCC3, TP53 και MDM2 γονότυπος. Βρήκαν Περισσότερα από τα δύο συνολική παραλλαγή αλληλόμορφα στο νουκλεοτίδιο γονίδια επιδιόρθωσης εκτομής ήταν σημαντικά σχετίζονται με ουδετεροπενία βαθμού 3/4. Κάθε βαθμός 3/4 αιματολογική τοξικότητα ήταν σημαντικά σχετίζεται με την Gln /Gln ή Lys /Gln + Gln /Gln γονότυπους των XPC σύγκριση με Lys /Lys. Kweekel DM et al [27] μελέτησαν 91 προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου για να διαπιστώσετε SNPs σε οδούς επιδιόρθωσης του DNA που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν οξαλιπλατίνη και καπεσιταβίνη. Βρήκαν την μεθυλοτρανσφεράση genesO-6-μεθυλγουανίνη-DNA (MGMT Α), λιγάση Ι (LIG1) και ERCC2 ήταν σημαντικά σχετίζονται με τους βαθμούς 3/4 τοξικότητα. Φορείς του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου έδειξε ένα χαμηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης βαθμούς 3/4 τοξικότητα. Wu W et al [11] χρησιμοποιείται με λέιζερ εκρόφηση /ιοντισμό χρόνο-πτήσης φασματομετρίας μάζας υποβοηθούμενης από μήτρα να γονότυπο τους τρεις πολυμορφισμούς του XPD σε 209 σταδίου III και ασθενείς με καρκίνο μη μικρού κυττάρου IV πνεύμονα που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Η παραλλαγή ομοζυγώτες της XPD p.Arg156 Arg (rs238406) πολυμορφισμός συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο βαθμού 3/4 αιματολογική τοξικότητα, και, πιο συγκεκριμένα, σοβαρή τοξικότητα λευκοπενία. Wang ZH et al [28] αξιολόγησε την προβλεψιμότητα της επιδιόρθωσης του DNA ΧΚΧΧ1 SNPs για τους βαθμούς σισπλατίνη βασίζεται 3/4 χημειοθεραπεία που σχετίζονται με την τοξικότητα σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα. Βρήκαν ότι τουλάχιστον μία παραλλαγή ΧΚΧΧ1 Arg399 Glnallele συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο συνολικής βαθμού 3/4 τοξικότητας και βαθμού 3/4 γαστρεντερικής τοξικότητας.

Η μελέτη μας έχει κάποιο περιορισμό. Πρώτον, η μελέτη μας είναι μια αναδρομική μελέτη και πολλούς παράγοντες, ειδικά για διαφορετικά σχήματα συνδυασμού, μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Δεύτερον, η συχνότητα εμφάνισης τοξικότητας χημειοθεραπείας που σχετίζονται στη μελέτη μας είναι σχετικά χαμηλότερη από ό, τι άλλες μελέτες ανέφεραν πριν, ειδικά για βαθμού 3/4 τοξικότητα. Το χαμηλότερο ποσοστό της τοξικότητας μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της μελέτης μας. Τρίτον, ο σχετικά μικρός αριθμός των ασθενών στη μελέτη μας μπορεί να μην έχει επαρκή ισχύ για την ανίχνευση δυνητικά σχετικές διαφορές. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις SNPs δεν έχουν προηγουμένως μελετηθεί εάν σχετίζονται με την τοξικότητα που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία. Αυτή είναι η πρώτη φορά για να μελετήσει κατά πόσον αυτά τα SNPs σχετίζονται με την τοξικότητα. έχουμε ακόμα βρεθεί κάποια SNPs σε γονίδια οδού NER συσχετίστηκε με τοξικότητα σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα κυττάρων που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία.

Συμπέρασμα

Μερικές SNPs σε γονίδια οδού NER συσχετίστηκε με τοξικότητα σε προχωρημένο μη-μικρού κυττάρου ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, ειδικά για SNP της MMS19L, RRM1 και ERCC5, μπορεί να έχουν κάποια επίδραση να προβλέψει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας σε ασθενείς με NSCLC.