Αφηρημένο

Η μεθειονίνη συνθάσης (MTR), η οποία διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη διατήρηση επαρκών ενδοκυτταρική φυλλικό οξύ, μεθειονίνη και κανονική Οι συγκεντρώσεις ομοκυστεΐνης, θεωρήθηκε ότι εμπλέκεται στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) και ορθοκολικού αδενώματος (CRA) επηρεάζοντας μεθυλίωσης DNA. Ωστόσο, μελέτες για τη σχέση μεταξύ MTR A2756G πολυμορφισμού και CRC /CRA παραμένουν αντικρουόμενες. Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 27 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 13.465 περιπτώσεις και 20.430 έλεγχοι για CRC, και 4844 περιπτώσεις και 11743 ελέγχων για τους ΟΑΠΙ. Πιθανές πηγές ετερογένειας και προκατάληψη δημοσίευση επίσης εξερευνηθεί συστηματικά. Συνολικά, η αναλογία περίληψη πιθανότητες παραλλαγή G για CRC ήταν 1,03 (95% CI: 0,96-1,09) και 1,05 (95% CI: 0,99-1,12) για τους ΟΑΠΙ. Καμία σημαντική αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ετερόζυγα και ομόζυγα σε σύγκριση με τον άγριο γονότυπο για αυτούς τους πολυμορφισμούς. Στις στρωματοποιημένη αναλύσεις σύμφωνα με την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων, το μέγεθος του δείγματος, το φύλο και θέση του όγκου, ελήφθη καμία απόδειξη οποιασδήποτε ένωσης γονιδίου-ασθένειας. Τα αποτελέσματα από τη μετα-ανάλυση τεσσάρων μελετών για MTR κατανεμημένες ανάλογα με το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ, έδειξε αυξημένο κίνδυνο CRC σε βαρείς καπνιστές (OR = 2,06, 95% CI: 1,32 – 3,20) και βαριά πότες (OR = 2,00, 95% CI: 1.28 – 3.9) για το G αλληλόμορφο φορείς. Αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι η A2756G πολυμορφισμός MTR δεν σχετίζεται με την ευαισθησία CRC /CRA και μπορεί να υπάρχουν ότι η αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος

Παράθεση:. Ding W, Zhou DL, Jiang Χ, Lu Ls (2013) μεθειονίνη συνθάσης A2756G Πολυμορφισμός και κίνδυνο ορθοκολικού αδενώματος και καρκίνου: Τα στοιχεία Βασισμένο σε 27 μελέτες. PLoS ONE 8 (4): e60508. doi: 10.1371 /journal.pone.0060508

Επιμέλεια: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ιταλία

Ελήφθη: 30η Δεκεμβρίου του 2012? Αποδεκτές: 26 Φεβρουαρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 9, Απριλίου 2013

Copyright: © 2013 Ding et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο κοινή. κακοήθεια και η τέταρτη συχνότερη αιτία θανάτων από καρκίνο σε όλο τον κόσμο. Περισσότερα από ένα εκατομμύριο νέες περιπτώσεις CRC διαγιγνώσκονται ετησίως, και σχεδόν 530.000 άτομα πεθαίνουν από CRC κάθε χρόνο [1]. Η αιτιολογία της CRC είναι πολύπλοκη και πολυπαραγοντική. Κληρονομική σύνδρομα, όπως οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση και κληρονομικές CRC μη-πολυποειδούς, ο λογαριασμός για & lt? 10% όλων των περιπτώσεων [2]. Η πλειονότητα των περιπτώσεων πιστεύεται ότι προκαλούνται από πολλούς παράγοντες, που περιλαμβάνουν διαιτητικές συνήθειες και τον τρόπο ζωής και /ή ήπια γενετική προδιάθεση [3]. Ορθοκολικού αδενώματος (CRA) είναι ένας αναγνωρισμένος πρόδρομος του CRC με βάση επιδημιολογικές, ιστολογικές και γενετικές μελέτες με βάση κοινές γενετικές αλλαγές [4], [5].

Χαμηλή διαιτητική πρόσληψη ή πλάσμα επίπεδο φυλλικού οξέος έχει βρεθεί να να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC) σε αρκετές μελέτες ασθενών-μαρτύρων και ομάδα [6] – [8]. Φυλλικό οξύ είναι απαραίτητο για τη σύνθεση του S-αδενοσυλ-μεθειονίνη, η οποία είναι η δότης μεθυλίου που απαιτείται για διάφορες αντιδράσεις μεθυλίωσης σε κύτταρα [9]. Η μεθυλίωση των περιοχών CpG αναστέλλει τη μεταγραφή του DNA και ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων και ανισόρροπη μεθυλίωσης του DNA παρατηρείται σταθερά σε κολονικό νεοπλασία [10], [11]. Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι η μεθυλίωση του DNA παίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου [12].

Η μεθειονίνη συνθάσης (MTR), στο χρωμόσωμα 1q43, κωδικοποιεί ένα από τα πολλά βασικά ένζυμα που εμπλέκονται στο φυλλικό οξύ μεταβολισμού μέσω ενός άνθρακα. Είναι καταλύει την μεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη με ταυτόχρονη μετατροπή του 5-μεθυλο-τετραϋδροφολικού (5-μεθυλ-ΤΗΡ) σε τετραϋδροφυλλικό (THF). MTR είναι απαραίτητη για την παροχή των S-αδενοσυλ-μεθειονίνη, την καθολική δότης ομάδων μεθυλίου, καθώς και η παροχή THF για χρήση στη σύνθεση των νουκλεοτιδίων [13]. Μια κοινή παραλλαγή MTR αποτελείται από μια μετάβαση Α προς G στη ζεύγους βάσεων 2756 και οδηγεί σε μια αλλαγή από ασπαρτικό οξύ προς γλυκίνη στο κωδικόνιο 919 (D919G) [14]. Αν και δεν έχει τεκμηριωθεί η άμεση λειτουργική επίδραση αυτού του πολυμορφισμού, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι αυτό μπορεί να είναι ένας πολυμορφισμός ενεργοποίησης? σε ορισμένες μελέτες, τα άτομα με GG γονότυπο έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις φολικού οξέος στον ορό [15] και χαμηλότερες συγκεντρώσεις ομοκυστεΐνης [16], [17].

Μια ένωση μεταξύ MTR A2756G πολυμορφισμό και γενετικής ευαισθησίας για την CRC και CRA έχει ευρέως τεκμηριωμένες αλλά με αντιφατικά αποτελέσματα. Μια ενιαία μελέτη μπορεί να είναι πολύ μικρής ισχύος για να ανιχνεύσει μια πιθανή μικρή επίδραση του πολυμορφισμού επί CRC /CRA, ειδικά όταν το μέγεθος του δείγματος είναι σχετικά μικρή. Εκτός αυτού, διάφορα είδη των πληθυσμών της μελέτης και του σχεδιασμού της μελέτης μπορεί επίσης να συμβάλει στις ανόμοιες ευρήματα. Για να συμβάλει στην αποσαφήνιση των αντιφατικά ευρήματα, πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση για την ποσοτικοποίηση του συνολικού κινδύνου του MTR A2756G πολυμορφισμού στην ανάπτυξη CRC /CRA.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση στρατηγική

οι επιλέξιμες λογοτεχνίες που δημοσιεύθηκε πριν από το τέλος του Σεπτεμβρίου 2012 είχαν εντοπιστεί από την έρευνα της PUBMED, EMBASE, Web of Science και CNKI (Υποδομή China National Γνώσης) βάσεις δεδομένων. Ο όρος αναζήτησης συνδυασμοί ήταν οι λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με τη συνθετάση της μεθειονίνης (π.χ., «συνθετάση της μεθειονίνης», «MTR», «το μεταβολισμό one-άνθρακα»), σε συνδυασμό με τις λέξεις που σχετίζονται με CRC /CRA (π.χ., «καρκίνο του παχέος εντέρου», «ορθοκολικού όγκου» , «ορθοκολικό καρκίνωμα», «καρκίνος του ορθού», «καρκίνος του παχέος εντέρου», και «ορθοκολικό αδένωμα») και «πολυμορφισμός» ή «παραλλαγή». Όλες οι μελέτες αναζήτηση ανακτήθηκαν, καθώς και οι αναφορές τους, συμπεριλαμβανομένων και των σχετικών σχόλια επίσης το χέρι-αναζήτηση, καθώς και για άλλες σχετικές μελέτες. Εάν περισσότερα από ένα άρθρο δημοσιεύθηκαν χρησιμοποιώντας την ίδια σειρά περιστατικών, επιλέχθηκε μόνο η μελέτη με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος.

Κριτήρια Επιλογής και Data Extraction

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν όλα τα ακόλουθα κριτήρια: (1) πρωτότυπα έγγραφα που περιέχουν ανεξάρτητα στοιχεία, (2) τον προσδιορισμό της CRC /CRA επιβεβαιώθηκε παθολογικά ή ιστολογικά, (3) επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων (OR) με μεσοδιάστημα της εμπιστοσύνης 95% (CI) και της αξίας P, και (4) περίπτωση ελέγχου ή μελέτες κοόρτης και (5) κατανομή γονότυπο του πληθυσμού ελέγχου πρέπει να είναι σε ισορροπία Hardy-Weinberg.

Δύο ερευνητές εξάγονται τα δεδομένα ανεξάρτητα. Όταν ήρθε σε αντικρουόμενες εκτιμήσεις, επιτεύχθηκε συμφωνία μετά από συζήτηση μεταξύ όλων των συγγραφέων. Τα στοιχεία συλλέχθηκαν για το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα του μελέτησαν τον πληθυσμό (κατηγοριοποιήθηκαν ως » ομάδα), το μέγεθος του δείγματος, το site του όγκου (καρκίνου του ορθού έναντι του καρκίνου του παχέος εντέρου), η μέση ηλικία των ασθενών και μαρτύρων, κατανομή των φύλων στις περιπτώσεις και τους ελέγχους, τη μέθοδο του γονότυπου, το κάπνισμα τσιγάρων, η κατανάλωση αλκοόλ, η επιβεβαίωση της διάγνωσης, την κατάσταση Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE), και η συχνότητα του γονότυπου στις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Της οποίας οι βασικές πληροφορίες που δεν παρουσιάζονται σε άρθρα, έγινε κάθε προσπάθεια να επικοινωνήσει με τους συγγραφείς.

Στατιστικές Μέθοδοι

Για το γονίδιο MTR, εκτιμήσαμε τους κινδύνους του G αλληλόμορφο της A2756G για CRC /CAR , σε σύγκριση με το αλληλόμορφο Α. Στη συνέχεια, έγινε η εκτίμηση των κινδύνων των ετερόζυγη και ομοζυγώτες γονότυπους για CRC /CAR, σε σύγκριση με το ομοζυγώτες ΑΑ άγριου τύπου. Η δύναμη της σχέσης μεταξύ του γονιδίου MTR και τον κίνδυνο CRC /CRA μετρήθηκε με ΕΑΠ με ​​95% ΠΙ. δοκιμή Q chi-square Cochran χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό της ετερογένειας μεταξύ των επιμέρους μελετών. Τυχαίων δράσεων και περίληψη των μέτρων σταθερού αποτελέσματος υπολογίστηκαν ως αντίστροφος-διακύμανση σταθμισμένο μέσο όρο του ημερολογίου Ή [18]. Τα αποτελέσματα των συνοπτικών τυχαίων δράσεων αναφέρθηκαν στο κείμενο που λαμβάνει υπόψη τη διακύμανση μεταξύ των μελετών. Η σημασία της συνολικής OR προσδιορίστηκε με την Ζ-test. το μέγεθος της μελέτης (≥500 και & lt? 500 περιπτώσεις), πηγή των ελέγχων (πληθυσμός έναντι του νοσοκομείου), την εθνότητα (Ανατολικής Ασίας, του Καυκάσου και άλλοι), το φύλο, θέσεις όγκου (καρκίνου του παχέος εντέρου σε σχέση με τον καρκίνο του ορθού) και είδη των τελικών σημείων ( CRC έναντι CRA) έχουν προκαθοριστεί ως χαρακτηριστικά για την αξιολόγηση της ετερογένειας. Εθνική ομάδα ορίστηκε ως Ανατολικής Ασίας (π.χ., Κινέζικα, Ιαπωνικά, Κορεατικά), του Καυκάσου (δηλαδή, οι άνθρωποι ευρωπαϊκής καταγωγής), κ.λπ. εθνοτικών πληθυσμών (μικτή ή άγνωστη πληθυσμούς). Στη συνέχεια, μετα-παλινδρόμησης έγινε για να διερευνήσει περαιτέρω πιθανές πηγές ετερογένειας-εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, την ηλικία και το φύλο, διευκρινίζοντας τη μέθοδο για την εκτίμηση της διακύμανσης μεταξύ μελετών ως περιορισμένης μέγιστης πιθανοφάνειας. Εκτιμήσαμε προκατάληψη δημοσίευση χρησιμοποιώντας μια βοηθητική διαδικασία που δόθηκε στη Egger et al. [19], το οποίο χρησιμοποιεί μια προσέγγιση γραμμική παλινδρόμηση για να μετρήσει χοάνη οικόπεδο ασυμμετρία. Για τη μέτρηση της ανάλυσης ευαισθησίας, κάθε μελέτη αφαιρέθηκε με τη σειρά του από το σύνολο, και το υπόλοιπο να αναλύονται πάλι. Αυτή η διαδικασία χρησιμοποιείται για να εξασφαλιστεί ότι κανένα άτομο της μελέτης ήταν αποκλειστικά υπεύθυνη για τα συνδυασμένα αποτελέσματα. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη Stata έκδοση λογισμικού 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Όλες οι τιμές P είναι δύο όψεων στο επίπεδο Ρ = 0,05.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών

Εικόνα S1 δείχνει τη διαδικασία επιλογής σπουδών. Ένα σύνολο των 27 μελετών ανακτήθηκαν με βάση τα κριτήρια για την ευαισθησία CRC /CRA που σχετίζονται με την A2756G πολυμορφισμού MTR [20] – [46]. Τα κύρια χαρακτηριστικά της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Υπάρχουν 22 μελέτες με 13465 ασθενείς και 20.430 ελέγχους σχετικά με CRC και 6 μελέτες με 4844 ασθενείς και 11743 ελέγχων σχετικά CRA. Οι κατανομές γονότυπου στους ελέγχους για όλες τις μελέτες ήταν σύμφωνες με HWE. Χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1 και στον Πίνακα 2, χωρίς σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της A2756G πολυμορφισμός του MTR και CRC ή CRA ευαισθησία βρέθηκαν.

η

Σε συνολική ανάλυση, η 2756G δεν συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο CRC. Χρησιμοποιώντας τυχαία μοντέλο αποτέλεσμα, η ανά-αλληλόμορφο συνολική Ή της παραλλαγής G για CRC ήταν 1,03 (95% CI: 0,96-1,09, p = 0,42), με τα αντίστοιχα αποτελέσματα για ομόζυγα και ετερόζυγα 1,04 (95% CI: 0,96 – 1,12 , P = 0,36) και 0,99 (95% CI: 0,85 – 1,16, P = 0,91), αντίστοιχα. Η ανάλυση αυτή βασίζεται σε ομαδοποίηση των δεδομένων από έναν αριθμό διαφορετικών εθνικών πληθυσμών. Όταν διαστρωμάτωση για την εθνότητα, μια Ή 0,99 (95% CI: 0,92 – 1,05, P = 0,66) και 1,17 (95% CI: 1,00 – 1,36, P = 0.06) είχε ως αποτέλεσμα για το G αλληλόμορφο, μεταξύ των Καυκασίων και την Ανατολική Ασία, αντίστοιχα. Με την εξέταση υποομάδες πηγή ελέγχου, το OR ήταν 1,01 (95% CI: 0,94 – 1,08, P = 0,81) σε ελέγχους με βάση τον πληθυσμό σε σύγκριση με 1,14 (95% CI: 0,97 – 1,33, P = 0,12) σε ελέγχους στο νοσοκομείο. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε μεγάλες μελέτες ή μικρές μελέτες. Στο αναλύσεις υποομάδων από την ιστοσελίδα του όγκου, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ορθού σε όλες τις γενετικές λειτουργίες. Θυγατρική αναλύσεις φύλου έδωσε ανά αλληλόμορφο Ή για άνδρες ασθενείς 0,92 (95% CI: 0,82 – 1,02, P = 0,12) και για τις γυναίκες ασθενείς 1,02 (95% CI: 0,86 – 1,22, P = 0,81). Παρόμοια αποτελέσματα ανιχνεύθηκαν επίσης για ετερόζυγο και τα ομόζυγα. Σε μια ανάλυση μετα-παλινδρόμησης, ούτε η εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, ούτε η ηλικία, το φύλο συσχετίζεται με το μέγεθος της γενετικής επίδρασης (P & gt? 0,05 για όλους)

Τα στοιχεία σχετικά με γονότυπους του A2756G πολυμορφισμού MTR μεταξύ των περιπτώσεων. και οι έλεγχοι στρωματοποιημένη κατά κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ ήταν διαθέσιμο σε τέσσερις μελέτες. Μεταξύ βαρείς καπνιστές (≥40 πακέτο /έτος) σε τέσσερις μελέτες, G φορείς αλληλόμορφο είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC σε σύγκριση με τον άγριο ΑΑ γονότυπο με OR 2,06 (95% CI: 1,32 – 3,20? P = 0,001, P

ετερογένεια = 0,29). Χρησιμοποιώντας κυρίαρχο γενετικό μοντέλο, πότες αλκοόλ (≥50 g αιθανόλης /d για ≥5 ημέρα /εβδομάδα) με το αλληλόμορφο G της παραλλαγής A2756G είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC με OR 2,00 (95% CI: 01/28 – 03/09? P = 0,002, P

ετερογένεια = 0,38)

Σε γενικές γραμμές, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για τη συσχέτιση μεταξύ MTR A2756G και τον κίνδυνο CRA (G αλληλόμορφο: OR = 1.05, 95% CI:. 0,99-1,12? ετερόζυγο : OR = 1.03, 95% CI: 0,94 – 1,12? ομόζυγη: OR = 1.16, 95% CI: 0,94 – 1,43). Καμία σημαντική ετερογένεια βρέθηκε για περιλαμβάνονται μελέτες (P & gt? 0,05). Ανάλυση περιορίζεται στις 4 μελέτες με τουλάχιστον 500 περιπτώσεις, απέδωσε μια Ή 1,05 (95% CI: 0,99-1,12) για το G αλληλόμορφο

Αναλύσεις ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias

Μια ενιαία μελέτη. που εμπλέκονται στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά ώστε να αντικατοπτρίζει το επιρροή των μεμονωμένων δεδομένων οριστεί σε ομαδοποιημένη OR, και οι αντίστοιχες συγχωνευμένες OR δεν αλλοιώθηκε σημαντικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι σταθερά (δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα ). Όπως φαίνεται στο σχήμα S2, το σχήμα του οικοπέδου χοάνη φάνηκε συμμετρική, γεγονός που υποδηλώνει καμία προκατάληψη δημοσίευση μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται. δοκιμή Egger έδειξε επίσης κανένα στοιχείο της προκατάληψης δημοσίευση σε σχέση με αλληλόμορφο ή σύγκριση γονότυπο (P & gt? 0,05, για όλους).

Συζήτηση

Τα γονίδια στο μονοπάτι μεταβολισμού ενός άνθρακα μπορούν να ρυθμίσουν κίνδυνο CRC και CRA επηρεάζοντας διαθεσιμότητα ομάδα μεθυλίου για αντιδράσεις μεθυλίωσης του DNA ή σύνθεσης νουκλεοτιδίων [11], [28], [34], [47], [48]. Πιστεύεται σήμερα ότι ίσως μέχρι και 30% των καρκίνων του παχέος εντέρου καρκίνος χαρακτηρίζονται από την παρούσα CpG νησιού methylator φαινότυπο (CIMP), στην οποία πολυάριθμα νησιά CpG είναι μεθυλιωμένα και γονίδια καταστολής όγκου όπως το ρυθμιστή κυτταρικού κύκλου, p16, αδρανοποιούνται [ ,,,0],49], [50]. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το 60% του παχέος αδενώματα είναι ασυνήθιστα μεθυλιωμένη σε τουλάχιστον μία θέση. Επιπλέον, CpG φαινότυπος νησί μεθυλίωση έχει αποδειχθεί σε μεγάλο παχέος αδενωμάτων και στα αδενώματα με σωληνοειδές ή λαχνών ιστολογία [51], [52]. Αυτή είναι η πιο περιεκτική μετα-ανάλυση εξέτασε την A2756G πολυμορφισμός του MTR και τη σχέση με ευαισθησία για το CRC και CRA. Η δύναμή της βασιζόταν στη συσσώρευση των δημοσιευμένων δεδομένων δίνοντας μεγαλύτερη πληροφορίες για τον εντοπισμό σημαντικών διαφορών. Συνολικά, η μετα-ανάλυση συμμετέχουν 26 μελέτες, οι οποίες παρέχονται 18309 περιπτώσεις και 32.034 ελέγχους.

Σε αυτό το μεγάλης κλίμακας μετα-ανάλυση, η συνδυασμένη στοιχεία έδειχναν ότι MTR A2756G πολυμορφισμός δεν συμβάλλουν στην ανάπτυξη του CRC ή CRA. Για την ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, την πηγή των ελέγχων, η περιοχή του όγκου, και το σεξ δεν μπορέσαμε να παρατηρήσουμε οποιαδήποτε τροποποίηση αποτέλεσμα, το οποίο είναι σύμφωνο με την συγκεντρωτική ανάλυση. Τα δεδομένα από τις μελέτες δεν δεικνύουν στατιστικώς σημαντική ετερογένεια στην πλειονότητα των αντιθέσεων. Υπάρχουν μερικοί πιθανοί λόγοι για τους αντιφατικά αποτελέσματα στις αρχές του εκθέσεις. Πρώτον, οι εθνοτικές διαφορές μπορούν να αποδώσουν σε αυτά τα διαφορετικά αποτελέσματα, δεδομένου ότι οι κατανομές του πολυμορφισμού A2756G ήταν διαφορετική μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Στην πραγματικότητα, η κατανομή του λιγότερο κοινού αλληλομόρφου G ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των διαφόρων φυλών, με επικράτηση του ~ 14% μεταξύ Ανατολής Ασιάτες, περίπου 20% μεταξύ των Καυκασίων. Από την άλλη πλευρά, ο σχεδιασμός της μελέτης ή μικρού μεγέθους του δείγματος ή ορισμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες δεν εξέτασε το μεγαλύτερο μέρος των σημαντικών περιβαλλοντικών παραγόντων. Είναι πιθανό ότι η μεταβολή σε αυτό τον τόπο έχει μέτρια επίδραση στην CRC /CRA, αλλά περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να κυριαρχούν στην πρόοδο της CRC /CRA, και να συγκαλύψουν τα αποτελέσματα αυτής της παραλλαγής. Ειδικά περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως ο τρόπος ζωής και το κάπνισμα τσιγάρων έχουν ήδη μελετηθεί καλά τις τελευταίες δεκαετίες [53], [54]. Οι απερίσκεπτος παράγοντες αναμειγνύονται μαζί μπορεί να καλύψει το ρόλο του MTR πολυμορφισμού. Έτσι, ακόμη και αν η παραλλαγή έχει μια αιτιώδη επίδραση στην CRC, μπορεί να πάρει ένα μεγάλο χρονικό διάστημα που πρέπει να τηρούνται. CRC /CRA είναι μια πολύπλοκη ασθένεια, και οι δύο περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της νόσου. Έτσι, η επίδραση της ενιαίας γενετικό παράγοντα για τον κίνδυνο της CRC /CRA μπορεί να είναι πιο έντονη παρουσία των άλλων κοινών γενετικών παραγόντων ή περιβαλλοντικού κινδύνου, όπως το κάπνισμα, κατανάλωση κόκκινου κρέατος, και η κατάχρηση αλκοόλ.

Κατανάλωση

Αλκοόλ έχει μια επικίνδυνη επίδραση στο μεταβολισμό φολικού οξέος, η οποία συνδέεται στενά με την οδό μεθυλίωσης του DNA. Δυστυχώς, σχεδόν όλες οι μελέτες απέτυχαν να διερευνήσουν την αλληλεπίδραση μεταξύ των MTR γονότυπο και τις συνήθειες κατανάλωσης αλκοόλ. Αυτό πιθανώς οφείλεται στο χαμηλό στατιστική ισχύ των επιμέρους μελετών για την ανίχνευση αλληλεπιδράσεων. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των βαριά υποομάδα πότες μεταξύ MTR A2756G πολυμορφισμού και του κινδύνου CRC. Το αλκοόλ πόσιμο αναστέλλει την απορρόφηση του φυλλικού οξέος από το έντερο, διακόπτει την απελευθέρωση φολικού από το ήπαρ, και προωθεί την ουρική έκκριση του φολικού οξέος από τον οργανισμό [55], τα οποία όλα οδηγούν σε μειωμένα επίπεδα φολικού στον ορό [56], εκ των οποίων 5-μεθυλο-τετραϋδροφολικού είναι το κυρίαρχο στοιχείο. Η παροχή της 5-μεθυλοτετραϋδροφολικό είναι ζωτικής σημασίας για μεθειονίνη συνθετάση για την κατάλυση της επαναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη. Επιπλέον, η κατανάλωση αλκοόλ μπορεί να επηρεάσει άμεσα με την ενζυματική δραστικότητα της μεθειονίνης συνθάσης [57]. Περαιτέρω, η επίδραση της πρόσληψης αλκοόλ μπορεί να ποικίλει μεταξύ των ατόμων με διαφορετικές γενετική προδιάθεση. Η παρατήρησή μας της αλληλεπίδρασης μεταξύ MTR A2756G και η κατανάλωση αλκοόλ υποδηλώνει ότι η οδός της μεθυλίωσης DNA εμπλέκεται στην ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Το κάπνισμα είναι ένα τεκμηριωμένο παράγοντα κινδύνου για πολλές μορφές καρκίνου. Με τη συγκέντρωση των δεδομένων που συλλέγονται σχετικά με το κάπνισμα και γονότυπους MTR, μια στατιστικά σημαντική 2,00 φορές αυξημένο κίνδυνο για CRC εμφανίστηκε για τα άτομα που φέρουν το αλληλόμορφο G κίνδυνο σε σύγκριση με τα άτομα με το άγριο ΑΑ γονότυπο. Το αποτέλεσμα αυτό δείχνει ότι με την παρουσία του τόσο από τους δύο παράγοντες κινδύνου, θα προκύψει ένας σημαντικός αριθμός των υποθέσεων CRC.

Μερικοί περιορισμοί θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας, πέραν εκείνων που κληρονόμησε από τη μετα-ανάλυση . Πρώτον, οι υπο-ομάδα μετα-αναλύσεις εξέταση αλληλεπιδράσεων μεταξύ MTR γονότυπο και το κάπνισμα τσιγάρων, καθώς επίσης και η κατανάλωση αλκοόλ, διεξήχθησαν με βάση ένα κλάσμα του συνόλου των πιθανών δεδομένα πρόκειται να συγκεντρωθεί, έτσι μπορεί να έχουν συμβεί μεροληψία επιλογής και τα αποτελέσματά μας μπορεί να είναι πάνω στο fl βολική. Δεύτερον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις, ενώ μια πιο ακριβή ανάλυση θα μπορούσε να διενεργείται εάν ήταν διαθέσιμα, η οποία θα επιτρέψει την προσαρμογή με άλλα συν-μεταβλητές όπως η ηλικία, το φύλο, το καθεστώς πόσιμο, η κατανάλωση τσιγάρων όλα τα επιμέρους ανεπεξέργαστα δεδομένα, και άλλα παράγοντες του τρόπου ζωής. Ιδανικά, θα θέλαμε να συγκεντρώσουν στοιχεία σε ατομικό επίπεδο. Ωστόσο, αυτό δεν είναι δυνατόν για την παρούσα μελέτη. Περαιτέρω μεγάλο και καλά σχεδιασμένες μελέτες πρέπει να εκτελούνται για να επιβεβαιωθεί περαιτέρω τα αποτελέσματά μας. Τρίτον, γιατί μόνο δημοσιευμένες μελέτες ανακτήθηκαν στη μετα-ανάλυση, προκατάληψη η δημοσίευση θα μπορούσε να είναι δυνατόν, ακόμη και αν η στατιστική δοκιμή δεν το δείχνουν.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της MTR A2756G πολυμορφισμός και CRC /CRA. Ωστόσο, η A2756G πολυμορφισμός του MTR μπορεί να κλιμακώσει το οινόπνευμα παθογένεση σχετίζονται με τον καπνό, καθώς και του CRC. Για τις μελλοντικές μελέτες συσχέτισης, αυστηρή επιλογή των ασθενών και μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος των διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών απαιτούνται. Επιπλέον, θα πρέπει επίσης να εξεταστεί το γονίδιο-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπιδράσεις.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

διαδικασία επιλογής Μελέτη.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060508.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Χωνί οικόπεδο συσχέτιση μεταξύ MTR A2756G πολυμορφισμό και CRA συνολικά άτομα CRC /.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060508.s002

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060508.s003

(DOC)