Αφηρημένο

Ιστορικό

Regorafenib προκαλεί ξεχωριστή ακτινολογικές αλλαγές που αντιπροσωπεύουν αντι-αγγειογενετική δράση της. Ωστόσο, οι κλινικές επιπτώσεις από τις αλλαγές είναι ασαφής.

Μέθοδοι

Όγκων εξασθένηση, όπως μετράται με μονάδες Hounsfield (HU), σε αντίθεση με ενισχυμένη αξονική τομογραφία (CT) και σπηλαιώδη αλλαγές των μεταστάσεων του πνεύμονα αναλύθηκαν σε συνεργασία με την έκβαση της θεραπείας των ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (Ν = 80) που έλαβαν θεραπεία με regorafenib σε μια προοπτική μελέτη.

Αποτελέσματα

141 βλάβες σε 72 ασθενείς αναλύθηκαν με HU. Μετά από 2 κύκλους regorafenib, 87,5% των ασθενών που παρουσίασαν μείωση της τάξης του HU (Διάμεση μεταβολή -23,9%, εύρος -61,5% -20,7%). Αλλοιωμένο αλλαγή εξασθένηση ήταν ελαφρώς σχετίζονται με μεταβολικές αλλαγές των 18-φθοριο-δεοξυγλυκόζη τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων-CT (r του Pearson = 0.37,

σ

= 0,002). Μεταξύ 53 ασθενών με μεταστάσεις στους πνεύμονες, 17 (32,1%) ανέπτυξαν σπηλαιώδη αλλαγές. Δεν υπήρχαν διαφορές στο ποσοστό της νόσου του ελέγχου, η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, ή τη συνολική επιβίωση, σύμφωνα με τις ακτινολογικές μεταβολές. Κατά τη στιγμή της προοδευτική ασθένεια (Ρϋ) σύμφωνα με RECIST 1.1, HU ήταν χαμηλότερη από την αρχική τιμή σε 86,0% (43/50) και σπηλαιώδη αλλαγή της μετάστασης πνεύμονα παρέμεινε χωρίς επαναπλήρωση σε 84,6% (11/13).

Συμπέρασμα

Regorafenib έδειξε εξέχουσα αντι-αγγειογενετική δράση σε καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά οι αλλαγές δεν συσχετίστηκαν με την έκβαση της θεραπείας. Ωστόσο, οι αντι-αγγειογενετική αποτελέσματα διατηρήθηκε κατά τη στιγμή της PD, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να χρειαστεί να αναπτυχθούν νέες στρατηγικές θεραπείας

Παράθεση:. Lim Υ, Han ΝΔ, Yoon JH, Lee JM, Lee JM, Paeng JC, et al. (2015) κλινική επίπτωση αντι-αγγειογενετική δράση της Regorafenib στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 10 (12): e0145004. doi: 10.1371 /journal.pone.0145004

Επιμέλεια: Daniele Santini, Πανεπιστημιούπολη Bio-Medico, Ιταλία

Ελήφθη: 22 του Ιουλίου, 2015? Αποδεκτές: 24 Νοεμβρίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 15 Δεκεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Lim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι μέσα στα αρχεία πληροφοριών σε χαρτί ή /και την υποστήριξη

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από την επιχορήγηση της Κορέας Υγεία Τεχνολογία R & amp? D έργου μέσα από την Κορέα Ινστιτούτο Ανάπτυξης της Βιομηχανίας Υγείας (KHIDI, http:. //www .khidi.or.kr), που χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Υγείας & amp? Πρόνοιας, Δημοκρατία της Κορέας (αριθμός επιχορήγησης: HI14C1277), για να κινάσες. Regorafenib παρασχέθηκαν από την Bayer Pharma AG (https://pharma.bayer.com). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Κινάσες έχει λάβει ταμείου έρευνας από την Bayer Κορέα. Οι άλλοι συγγραφείς δηλώνουν δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Regorafenib είναι ένας από του στόματος αναστολέας πολλαπλών κινασών, η οποία έχει αντι-αγγειογενετική και αντι-όγκου δραστηριότητα από την αναστολή από έναν αριθμό αγγειογόνων και ογκογόνο κινάσες [1]. Έχει δείξει κλινική δραστηριότητα ως μονός παράγοντας σε καρκίνο του παχέος εντέρου και του γαστρεντερικού στρωματικών όγκων (GIST) σε 3 δοκιμές φάσης [2-4]. Regorafenib βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) σε προηγούμενη θεραπεία πυρίμαχα μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου [2, 4].

στοιχεία επιβίωσης χωρίς εξέλιξη από τη φάση 3 δίκη του regorafenib στον καρκίνο του παχέος εντέρου προτείνουν ότι το όφελος από regorafenib μπορεί να περιορίζεται σε μια υποομάδα ασθενών [2]. Ωστόσο, προγνωστική βιοδείκτη για regorafenib δεν έχει ταυτοποιηθεί μέχρι σήμερα [5, 6]. Διεξάγουμε μια προοπτική, διερευνητική μελέτη με σκοπό να ανακαλύψει την έξυπνη υποψηφίους βιοδείκτη της regorafenib στον καρκίνο του παχέος εντέρου χρησιμοποιώντας ιστό του όγκου και το σειριακό δείγματα αίματος.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας regorafenib σε ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη, παρατηρήσαμε διακριτές ακτινολογικές μεταβολές μετά τη θεραπεία με regorafenib. Όγκων εξασθένηση σε αντίθεση με ενισχυμένη αξονική τομογραφία (CT) μειώθηκε στην πλειονότητα των ασθενών και σπηλαιώδη αλλαγή της μετάστασης πνεύμονα παρατηρούνται συχνά. Λαμβάνοντας υπόψη την ισχυρή αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα του regorafenib σε προκλινικά μοντέλα ξενομοσχεύματος [1, 7-9], μείωση σε ενίσχυση αντίθεσης μπορεί να είναι ένας καλός φαρμακοδυναμική υποκατάστατο. Ωστόσο, οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αντι-αγγειογενετική ακτινολογικές αλλαγές, ειδικά η σύνδεσή της με την έκβαση της θεραπείας σε ασθενείς regorafenib-θεραπεία, δεν έχουν πλήρως ακόμα μελετηθεί.

Στην παρούσα μελέτη, αναλύσαμε την αλλαγή της εξασθένησης του όγκου μετράται με μονάδες Hounsfield (HU) μετά τη θεραπεία και την εμφάνιση της κοιλότητας αλλαγή στην προϋπάρχουσα μετάσταση πνεύμονα σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που έλαβαν θεραπεία με regorafenib στην προοπτική μελέτη διερευνητική βιοδείκτη.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς και θεραπεία

Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση ήταν ένα μέρος της κύριας μελέτης με τίτλο Στοιχεία της πρόβλεψης βιοδεικτών της Regorafenib σε Πυρίμαχα καρκίνο του παχέος εντέρου: μια προοπτική μελέτη εξερευνητικό (NCT01996969). Τα βασικά κριτήρια ένταξης της κύριας μελέτης είναι, ηλικίας ≥20 ετών? παθολογικά αποδεδειγμένο μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού? αποτυχία των τυποποιημένων θεραπειών, η οποία πρέπει να περιλαμβάνει φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη, αλλά όχι απαραίτητα bevacizumab ή cetuximab? μετρήσιμη ή μη-μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια απόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) κριτήρια, έκδοση 1.1 [10]? επαρκή ιστού για προσδιορισμό της αλληλουχίας του γονιδίου? και το καθεστώς 0 ή 1. απόδοσης ECOG Οι ασθενείς έλαβαν 160 mg regorafenib στόματος μία φορά ημερησίως, τις ημέρες 1 έως 21 ενός προγραμματισμένη κύκλου 28 ημερών. Regorafenib παρεσχέθη από την Bayer Pharma AG (Βερολίνο, Γερμανία). Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. αξιολόγηση απόκρισης χρησιμοποιώντας CT αυξημένης αντίθεσης επαναλήφθηκε κάθε 2 κύκλους και η απόκριση όγκου προσδιορίστηκε σύμφωνα με την RECIST 1.1. Το πρωτόκολλο τροποποιήθηκε αργότερα να αναλύσει τις ακτινολογικές αλλαγές και να περιλαμβάνουν σύντηξη 18-φθοριο-δεοξυγλυκόζη (FDG) τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) σαρώσεις -CT κατά την έναρξη και κατά την πρώτη αξιολόγηση απάντηση μετά από 2 κύκλους. Ασθενείς με μετρήσιμες αλλοιώσεις που είχαν τουλάχιστον μία αξιολόγηση απάντηση συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση απεικόνισης.

Όλοι οι ασθενείς παρέχεται γραπτή συγκατάθεση πριν από οποιεσδήποτε διαδικασίες μελέτη. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review (IRB) του Εθνικού Πανεπιστημίου της Σεούλ Νοσοκομείο [IRB αριθμός: 1307-144-507] και διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι

Ανάλυση απεικόνισης

.

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πολυφασικό κοιλιακή CT αποτελείται από προ-αντίθεση, αρτηριακό, και portal εικόνες φλεβική φάση σε πολυ-γραμμή CT ανιχνευτή σαρωτές (Sensation 16, Τομέας Υγείας της Siemens, Forchheim, Γερμανία) μετά από οκτώ ώρες νηστείας σύμφωνα με το πρότυπο πρωτόκολλο μας ίδρυμα. CT τομογραφίες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας πρότυπο kilovoltage (120 kVp) και ένα αυτόματο τεχνική διαμόρφωσης σωλήνα ρεύματος που ρυθμίζει το ρεύμα σωλήνα βασίζεται σε γεωμετρία και την ανατομία του ασθενούς. Μετά τη σάρωση του προ-αντίθεση της εικόνας, μέσα αντίθεσης (1,5 mg /kg, Ultravist 370, Bayer Schering Pharma, Βερολίνο, Γερμανία) χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε ρυθμό 2,0-4,0 mL /sec χρησιμοποιώντας ένα ψεκαστήρα δύναμη που ακολουθείται από ένα κ.εκ. αλατόνερου 30-40 ξεπλύνετε. Η αρτηριακή φάση ελήφθη με χρήση της μεθόδου εντοπισμού βλωμού και πυλαίας φλέβας φάση λήφθηκε περίπου 180 δευτερόλεπτα μετά την έναρξη της χορήγησης μέσων αντίθεσης. Εκτός από την στόχευση επιλογή βλάβη, τη μέτρηση του μεγέθους, και η αξιολόγηση απόκρισης σύμφωνα με την RECIST 1.1 [10], μετρήσαμε τους συντελεστές εξασθένησης CT όλων των βλαβών στόχων και των αλλοιώσεων που δεν αποτελούν στόχο περιλαμβάνονται στην ανάλυση συσχέτισης με mSUV, σε μονάδες Hounsfield (HU ). μέτρηση HU έγινε με την κατάρτιση περιοχή ελεύθερο χέρι του ενδιαφέροντος όσο το δυνατόν για φάσης πυλαίας φλέβας. Η μέση HU όλων των βλαβών στόχων με εξαίρεση μετάσταση στους πνεύμονες του κάθε ασθενή υπολογίσθηκε. HU μετρήθηκε από τις ίδιες βλάβες στόχου στην παρακολούθηση CT. Αλλοιωμένο αλλαγές εξασθένησης μεταξύ της αρχικής τιμής και της παρακολούθησης αξονική τομογραφία μετά από 2 κύκλους υπολογίστηκαν ως εξής: αλλαγή εξασθένηση (%) = (HU

παρακολούθηση CT-HU

βασική CT) /HU

βασική CT x 100. στην ανάλυσή της αλλαγής εξασθένησης όγκου ανά ασθενή, σημαίνει HU των βλαβών στόχων στην έναρξη και την παρακολούθηση CT χρησιμοποιήθηκαν. Πνευμονικών βλαβών εξαιρέθηκαν από την ανάλυση HU επειδή η πυκνότητα του αέρα στην πνευμονική μετάσταση αποδίδει ένα μεγάλο αρνητική τιμή HU άσχετη με την αύξηση του όγκου.

Σε ασθενείς με μετάσταση πνεύμονα, σπηλαιώδη αλλαγή που συμβαίνουν σε οποιαδήποτε από τις πνευμονικές βλάβες ήταν θεωρείται ως θετική. Σπηλαιώδη αλλαγή περιλαμβάνονται νέα εμφάνιση των ορατών κοιλότητα αέρα σε στερεά πνεύμονα μεταστατική αλλοίωση και αύξηση του μεγέθους κοιλότητος με μείωση στην συμπαγές τμήμα προϋπάρχουσα σπηλαιώδη μετάσταση πνεύμονα μετά τη θεραπεία. Επαναπλήρωση σπηλαίωση ορίστηκε από οποιαδήποτε αύξηση στο συμπαγές τμήμα συνοδεύεται από μείωση στον αέρα που περιέχει κοιλότητα. Όλες οι εικόνες CT ήταν ανεξάρτητα επανεξετάζονται από δύο έμπειρους ακτινολόγους τύφλωσε με τα κλινικά δεδομένα.

FDG PET-CT εικόνες αποκτήθηκαν σύμφωνα με το πρότυπο πρωτόκολλο απεικόνισης μας, χρησιμοποιώντας ειδικό σαρωτές PET-CT (Βιογραφικό 64 ή MCT, Τομέας Υγείας της Siemens) . Ασθενείς νήστεψαν για τουλάχιστον έξι ώρες πριν από την ενδοφλέβια FDG (5,18 MBq /kg) ένεση και οι εικόνες αποκτήθηκαν 60 λεπτά μετά την ένεση. Αξονική τομογραφία παρουσιάστηκε για πρώτη φορά για τη διόρθωση εξασθένησης και βλάβη εντοπισμό και σάρωση των εκπομπών ελήφθη από τη βάση του κρανίου στην εγγύς μηρό για ένα λεπτό ανά θέση κρεβάτι. εικόνες PET ανακατασκευάστηκαν από έναν επαναληπτικό αλγόριθμο και εξετάστηκαν από δύο έμπειρους γιατρούς πυρηνικής ιατρικής τύφλωσε με τα κλινικά δεδομένα. Για την έναρξη και την παρακολούθηση εικόνων PET-CT, οι μέγιστες τυποποιημένες τιμές πρόσληψης (mSUV) των βλαβών στόχων και όλα τα διακριτά βλάβες μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα ειδικό πακέτο λογισμικού ανάλυσης (

syngo

.via, Τομέα Υγείας της Siemens). Η αλλαγή της mSUV υπολογίστηκε για κάθε βλάβη και η συσχέτιση μεταξύ της αλλαγής HU και mSUV αλλαγή αναλύθηκε. Μετρήσιμων καρκινικών βλαβών εκτός από τις βλάβες στόχους επελέγησαν για την ανάλυση συσχέτισης.

Στατιστική Ανάλυση

κατηγορικές μεταβλητές συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τεστ chi-square ή ακριβούς δοκιμασίας του Fisher όπως αρμόζει. Paired t-test χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνει HU πριν και μετά τη θεραπεία. Συσχέτιση μεταξύ των μεταβολών του μεγέθους, HU, και mSUV αξιολογήθηκε με συντελεστή συσχέτισης κατά Pearson. Για να προσδιοριστεί το σημείο αποκοπής της HU αλλαγής πρόβλεψη καμία μείωση στην mSUV (αλλαγή & lt? 0%) με την υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα, ο δέκτης λειτουργεί χαρακτηριστικό (ROC) καμπύλες υπολογίστηκαν και δείκτη Youden χρησιμοποιήθηκε OS και PFS υπολογίστηκαν από η πρώτη δόση της regorafenib μέχρι θανάτου από οποιαδήποτε αιτία και η εξέλιξη της νόσου ή θανάτου, αντίστοιχα. Ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και οι συγκρίσεις έγιναν με τη δοκιμασία log-rank. Δύο όψεων

σ

-τιμές μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το IBM SPSS έκδοση 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά ασθενών και Regorafenib Θεραπεία

Ένα σύνολο των 80 ασθενών ήταν περιλαμβάνεται στην παρούσα ανάλυση. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Όλοι οι ασθενείς είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη, ενώ το 11,3% και το 13,3% των ασθενών που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη και cetuximab, αντίστοιχα. Περισσότεροι από τους μισούς από τους ασθενείς έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με τρία ή περισσότερα παρηγορητική σχήματα χημειοθεραπείας.

Η

Η καλύτερη συνολική ανταπόκριση του regorafenib σύμφωνα με RECIST 1.1 ήταν μερική ανταπόκριση (PR) σε δύο ασθενείς (2,5%), σταθερή νόσος (SD) σε 58 (72,5%), και προοδευτική ασθένεια (Ρϋ) σε 20 (25,0%). Από τους ασθενείς 58 SD, 22 ασθενείς παρουσίασαν καμία μείωση στο μέγεθος του όγκου (Σχήμα 1Α). Κατά τη διάρκεια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 9,0 μήνες (εύρος 3.2 έως 12.7), 53 ασθενείς (66,3%) είχαν την εξέλιξη της νόσου και 31 θάνατοι (38,8%) παρατηρήθηκαν τα οποία όλα σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκίνου. Η διάμεση PFS ήταν 4,3 μήνες (95% CI 3,0-5,5) και διάμεση OS 10,1 μήνες (95% CI 07/07 – 12/04).

(A) μεταβολές Μέγεθος των βλαβών στόχων από την αρχική τιμή. * Η εξέλιξη οφείλεται στην εμφάνιση νέων αλλοιώσεων. † Η εξέλιξη της βλάβης που δεν αποτελούν στόχο. (Β) αλλαγές όγκου εξασθένιση των βλαβών στόχων από τη βασική γραμμή μετά από 2 κύκλους θεραπείας.

Η

Αλλαγή Εξασθένηση των όγκων

Ένα σύνολο 141 αλλοιώσεων από 72 ασθενείς αναλύθηκαν για την εξασθένιση του όγκου με HU μέτρησης (95 ηπατική και 46 εξωηπατικής βλάβες). Η διάμεση τιμή εξασθένηση του όγκου των βλαβών που αναλύθηκαν ήταν 61.8 HU (εύρος 18,0 έως 195,3). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο αλλοιωμένο εξασθένηση βρέθηκε μεταξύ του ήπατος και εξωηπατικές μετάσταση (διάμεση τιμή 62,2 HU και 61,6 HU, αντίστοιχα?

σ

= 0,57)

Μετά από δύο κύκλους θεραπείας regorafenib, εξασθένηση του όγκου σε. HU μειώθηκε στην πλειονότητα των βλαβών (σχήμα 2Α). Μείωση στην εξασθένηση του όγκου παρατηρήθηκε σε 83,0% των βλαβών, ενώ 17,0% των βλαβών έδειξαν αύξηση (σχήμα 3Α). Διάμεση αλλοιωμένο αλλαγή εξασθένηση ήταν -24,0% (εύρος -63,5 έως 55,5). Συκώτι μεταστατικές βλάβες έδειξαν πιο εμφανή αλλαγή αλλοιωμένου εξασθένηση σε σχέση με εξωηπατικούς μεταστατικών βλαβών (διάμεση τιμή -28,6%

vs

-18,7%, αντίστοιχα?. P & lt? 0.001).

(Α) Το μέγεθος του όγκου και εξασθένηση στην αρχική τιμή CT (αριστερά) και την παρακολούθηση CT μετά από 2 κύκλους θεραπείας regorafenib (δεξιά). (Β) PET-CT εικόνες της ίδιας βλάβης στόχο πριν (αριστερά) και μετά από 2 κύκλους (δεξιά). (Γ) σπηλαιώδη αλλαγή της μετάστασης πνεύμονα. Εικόνες από την αρχική τιμή CT (αριστερά) και την παρακολούθηση CT μετά από 2 κύκλους (δεξιά).

Η

(Α) αλλοιωμένο εξασθένιση των βλαβών στόχων στην έναρξη και την παρακολούθηση αξονική τομογραφία. (Β) Διάγραμμα διασποράς της αλλαγής εξασθένησης του όγκου και η αλλαγή μεγέθους από την αρχική τιμή. (C) οικόπεδο διασπορά του αλλοιωμένου αλλαγής εξασθένησης και mSUV αλλαγή. Μπλε γραμμή δείχνει αποκοπής από την ανάλυση της καμπύλης ROC.

Η

μεταβολή του όγκου εξασθένησης ανά ασθενή κυμαίνονταν από -61,5% σε 20,7%, με διάμεση τιμή του -23,9%. 87,5% των ασθενών παρουσίασε μείωση εξασθένηση του όγκου μετά από αγωγή regorafenib (Σχήμα 1Β). Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της αλλαγής εξασθένησης του όγκου και η αλλαγή μεγέθους, σύμφωνα με RECIST 1.1 (r του Pearson = -0.11,

σ

= 0.36, Σχήμα 3Β).

Η συσχέτιση μεταξύ αλλοιωμένο εξασθένησης αλλαγή και mSUV αλλαγή μετά από δύο κύκλους θεραπείας αναλύθηκε σε 64 συμφωνημένα αλλοιώσεις από 12 διαδοχικούς ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν μετά την τροποποίηση του πρωτοκόλλου (Σχήμα 2Β, S1 αρχείου). Αλλοιωμένο αλλαγή εξασθένηση ήταν μέτρια συνδέονται με mSUV αλλαγή (r του Pearson = 0.37,

σ

= 0.002, Σχ 3C). Χρησιμοποιώντας ένα cut-off (-30,52%) προέρχεται από την ανάλυση ROC, 93,5% των βλαβών με μεγαλύτερη μείωση HU (μείωση & gt? -30,52%) Έδειξε mSUV μείωση από την αρχική τιμή, ενώ το 63,6% παρουσίασαν mSUV μείωση στις άλλες βλάβες (αύξηση HU ή μειώσει & lt? -30,52%) (

σ

= 0,004)

σπηλαιώδη αλλαγή μετάσταση στους πνεύμονες

σπηλαιώδη αλλαγή μετά τη θεραπεία αναλύθηκε σε 53 ασθενείς με μετρήσιμα ή μη μετρήσιμα. μετάσταση στους πνεύμονες. 35 ασθενείς είχαν μετρήσιμη μετάσταση πνεύμονα (≥1cm), ενώ το μέγεθος των πνευμονικών βλαβών στα άλλα 18 ασθενείς κυμαίνονταν από πέντε να εννέα χιλιοστών. Οκτώ ασθενείς είχαν προϋπάρχουσα σπηλαιώδη πνευμονική μετάσταση. Μεταξύ των 53 ασθενών, 17 ασθενείς (32,1%) ανέπτυξε σπηλαιώδης αλλαγή (Σχήμα 2C). Νέα σπηλαίωση παρατηρήθηκε σε 15 ασθενείς με τη μικρότερη διάμετρο παρατηρούμενη κοιλότητα σε 2 χιλιοστά. Έξι ασθενείς παρουσίασαν αύξηση σε προϋπάρχουσες μεγέθους κοιλότητα. Οι σπηλαιώδη αλλοιώσεις παρατηρήθηκαν κατά την πρώτη αξιολόγηση CT σε όλους τους ασθενείς που ανέπτυξαν σπηλαιώδη αλλαγές. Στους 35 ασθενείς με μετρήσιμη μετάσταση πνεύμονα, 13 ασθενείς ανέπτυξαν σπηλαιώδη αλλαγή στην μετρήσιμη αλλοίωση.

Μεταγενέστερες επαναπλήρωση του σπηλαιώδη μεταβολή παρατηρήθηκε σε τρεις από τους 17 ασθενείς κατά τον χρόνο των δεδομένων cut-off.The ανεφοδιασμό προηγείται το PD σε δύο ασθενείς από δύο και τεσσάρων μηνών η κάθε μία, ενώ ο άλλος ασθενής ήταν ακόμη σε θεραπεία.

αντι-αγγειογενετική Αλλαγές και θεραπεία Αποτελέσματα

το μέγεθος της μείωσης εξασθένηση του όγκου που δεν συνδέονται με έκβαση της θεραπείας. Χρησιμοποιώντας τη μέση τιμή της αλλαγής εξασθένησης όγκου (-23,9%) ως ένα cut-off, ποσοστό ελέγχου της ασθένειας (DCR) ήταν 75,0% (27/36) σε ασθενείς με υψηλότερα αλλαγή εξασθένηση του όγκου και 69,4% (25/36) χωρίς υψηλότερη μεταβολή (

σ

= 0,79). PFS και OS ήταν επίσης παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων (Εικ 4Α και 4Β). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο αποτέλεσμα της θεραπείας παρατηρήθηκε με τη χρήση της HU cut-off (-30,52%) προέρχεται από mSUV ανάλυση αλλαγή συσχετισμού (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

(ΑΒ) Kaplan-Meier καμπύλες της PFS (Α) και το λειτουργικό σύστημα (Β) σύμφωνα με την αλλαγή εξασθένηση του όγκου. (CD) Kaplan-Meier καμπύλες της PFS (C) και OS (D) σύμφωνα με την σπηλαιώδη αλλαγή της μετάστασης του πνεύμονα.

Η

Ανάμεσα στους ασθενείς με μετάσταση στους πνεύμονες, DCR ήταν 82,4% (14/17) σε ασθενείς που εμφανίζουν σπηλαιώδη αλλαγές και 63,9% (23/36) σε ασθενείς χωρίς σπηλαιώδη αλλαγές (

σ

= 0,15). Ανάπτυξη σπηλαιώδη αλλαγή δεν είχε καμία επίπτωση στην PFS ή OS (Σχήμα 4C και 4D).

Κατά τη στιγμή της PD σύμφωνα με RECIST 1.1, εξασθένηση του όγκου ήταν χαμηλότερη από την αρχική τιμή στο 86,0% (43/50) των ασθενών (Σχήμα 5). Σε 18 ασθενείς, αντικειμενική απάντηση PD μετά από δύο κύκλους, αλλά η εξασθένηση του όγκου μειώθηκε από την αρχική τιμή. Σε 10 ασθενείς, η εξασθένηση του όγκου επίμονα μειώθηκε κατά το χρόνο της PD, η οποία συνέβη πέραν των δύο κύκλων. 15 ασθενείς εμφάνισαν αρχική μείωση στην εξασθένηση του όγκου που ακολουθείται από εκ νέου ανύψωση αλλά κάτω από τη βασική γραμμή. Επιπλέον, σπηλαιώδη αλλαγή μετάστασης πνεύμονα παρέμεινε χωρίς ΑΝΑΠΛΗΡΩΣΗ 84,6% (11/13) των ασθενών κατά το χρόνο της PD κατά RECIST 1.1.

Tumor εξασθένηση έως ότου ο χρόνος της PD είναι σειριακά χαράσσεται σε 50 ασθενείς οι οποίοι είχε PD σύμφωνα με το RECIST 1.1. Η μείωση χωρίς ομάδα εκ νέου ανύψωση περιλαμβάνει 18 ασθενείς οι οποίοι είχαν PD μετά από 2 κύκλους, αλλά με μειωμένη εξασθένηση του όγκου και 10 ασθενείς με επίμονη μείωση κατά το χρόνο της PD που εμφανίστηκαν μετά από 2 κύκλους.

Η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, δείχνουμε ότι ακτινολογικές αλλαγές regorafenib, δηλαδή μειώνονται σε εξασθένηση του όγκου και σπηλαιώδη αλλαγή μετάσταση στους πνεύμονες, παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου αντιμετωπίζεται με regorafenib. Αυτές οι ακτινολογικές μεταβολές πιθανότερο είναι τα αποτελέσματα της ισχυρή αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα του regorafenib. Regorafenib μπορούν να αναστείλουν αγγειογενετική κινάσες συμπεριλαμβανομένων VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, και ΤΙΕ2 [1]. Η αντι-αγγειογενετική δραστικότητα των regorafenib αποδεικνύεται επίσης σε προκλινικά μοντέλα ζώων [1, 7-9]. Οι ακτινολογικές μεταβολές αναλύονται εδώ έχουν αναφερθεί σε άλλους καρκίνους που χρησιμοποιούν διαφορετικές αναστολέων αγγειογένεσης [11-13]. Ως εκ τούτου, οι ακτινολογικές αλλαγές μπορεί να είναι μια καλή φαρμακοδυναμική υποκατάστατο της αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα.

Regorafenib αποτελεσματικά κατασταλεί η αγγείωση του όγκου αξιολογήθηκε με δυναμική απεικόνιση αυξημένης αντίθεσης (DCE) μαγνητικού συντονισμού (MRI) και την περιοχή μικροαγγείων χρησιμοποιώντας ανοσοχρώση των ενδοθηλιακών CD31 δείκτη σε μοντέλα ξενομοσχεύματος [1, 7]. Σε ένα άλλο μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου του παχέος εντέρου που εξετάζουν την επίδραση της regorafenib, αιμάτωση του όγκου και αγγείωση μετράται χρησιμοποιώντας DCE-CT έδειξε καλή συσχέτιση με χρώση CD31 σε δείγματα όγκων [8]. Μείωση αιμάτωσης όγκου εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας DCE-MRI έχει παρατηρηθεί μετά τη θεραπεία regorafenib σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος σε μία μελέτη φάσης 1 [14]. Σύμφωνα με τη μελέτη, επιβεβαίωσε την ακτινολογική απόδειξη της αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα των regorafenib σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Όγκων εξασθένηση σε CT αυξημένης αντίθεσης μειώθηκε στην πλειονότητα των ασθενών (87,5%) μετά από δύο κύκλους θεραπείας regorafenib. Η μείωση του όγκου εξασθένηση παρατηρήθηκε συχνότερα από ό, τι η μείωση του μεγέθους του όγκου (30,0%) υποδηλώνοντας ότι η αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα μπορεί να είναι ένα κυρίαρχο μηχανισμό δράσης του regorafenib στο κλινικό περιβάλλον.

Στις μελέτες φάσης 3 της regorafenib στο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, καλύτερη συνολική απόκριση SD σε 41-45% των ασθενών και μόνο λίγοι ασθενείς (1-4%) έδειξε PR [2, 4]. Ως εκ τούτου, το κύριο όφελος της regorafenib σε καρκίνο του παχέος εντέρου μπορεί να είναι από καθυστέρηση της ανάπτυξης του όγκου και όχι συρρίκνωση του όγκου, η οποία διαφέρει από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Λαμβάνοντας υπόψη το διαφορετικό μηχανισμό δράσης των regorafenib, αξιολόγησης ανταπόκριση και θεραπευτικών αποφάσεων αποκλειστικά με βάση τις μεταβολές του μεγέθους θα μπορούσε να είναι αναντίστοιχο και υπάρχει ανάγκη για εναλλακτικές κριτήρια. Ομοίως, σε ορθοκολικό ηπατικές μεταστάσεις αντιμετωπίζονται με bevacizumab, δεν έχει υπάρξει προηγούμενη έκθεση που αποδεικνύει ότι μορφολογικές μεταβολές αξιολογήθηκαν από CT, συμπεριλαμβανομένων πρότυπο εξασθένησης, μπορεί να είναι πιο ευαίσθητη από RECIST 1.1 στην πρόβλεψη παθολογική απάντηση [15]. Σε ασθενείς με GIST που έλαβαν θεραπεία με imatinib, τα κριτήρια Choi, που μετρούν τόσο το μέγεθος και την πυκνότητα αλλαγές του όγκου, μπορεί να προβλέψει την καλύτερη έκβαση της θεραπείας [16]. Ωστόσο, η απόδοση των κριτηρίων Choi ήταν κατώτερη από RECIST 1.1 για regorafenib σε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με GIST, γεγονός που υποδηλώνει ότι η βέλτιστη κριτήρια ανταπόκρισης μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με τις κλινικές ρυθμίσεις [17]. Τροποποιημένο ενίσχυση της βιώσιμης όγκου RECIST αρτηριακή μέτρηση αναπτύχθηκε για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και αυτό ήταν χρήσιμες για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας του sorafenib [18, 19]. Εναλλακτικές κριτήρια που ενσωματώνει αλλαγή εξασθένησης όγκου επιπροσθέτως αλλαγή μεγέθους έχουν επίσης προταθεί για ασθενείς με καρκίνωμα νεφρών που λαμβάνουν αντι-αγγειογενετική θεραπείες [20, 21].

Όγκων σπηλαίωση παρατηρείται συχνά σε μη μικροκυτταρικό ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα θεραπεία με αντι-αγγειογόνοι παράγοντες [12, 13, 22]. Αν και οι μελέτες αυτές έχουν τον περιορισμό των συμπεριλαμβανομένων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικά αντι-αγγειογόνοι παράγοντες ή τα συνοδευτικά σχήματα χημειοθεραπείας, η ανάπτυξη της σπηλαίωσης του όγκου δεν συσχετίστηκε με την έκβαση της θεραπείας [12, 22]. Όπως σπηλαίωση όγκος μπορεί να είναι ένας δείκτης της θεραπευτικής δραστικότητας των αντι-αγγειογόνοι παράγοντες, έχουν προταθεί εναλλακτικά κριτήρια αξιολόγησης απόκριση ενσωματώνουν διαμέτρου κοιλότητα [13]. Σπηλαίωση μετάστασης πνεύμονα έχουν αναφερθεί σε οκτώ από τους δέκα ασθενείς ανάμεσα σε μια μικρή υποομάδα των ασθενών καρκίνου του παχέος εντέρου που έλαβαν θεραπεία με regorafenib στη μελέτη φάσης 3 [23]. Στην παρούσα μελέτη, η ανάπτυξη νέων κοιλότητας ή αύξηση της προϋπάρχουσες μέγεθος κοιλότητα μετάστασης πνεύμονα παρατηρήθηκε σε ένα τρίτο των 53 ασθενών με μετάσταση πνεύμονα. Η συχνή εμφάνιση της κοιλότητας αλλαγή στη μετάσταση του πνεύμονα είναι μια άλλη έμμεσες αποδείξεις των ισχυρών κλινικών αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα των regorafenib στον καρκίνο του παχέος εντέρου.

Ενώ παρατηρήθηκαν συχνά οι ακτινολογικές αλλαγές που αντιπροσωπεύουν αντι-αγγειογενετική δραστηριότητα, δεν μπορέσαμε να βρούμε μια συσχέτιση μεταξύ των ακτινολογικές αλλαγές και το αποτέλεσμα της θεραπείας. μπορεί να υπάρχει ένας αριθμός των κερδοσκοπικών εξηγήσεις για αυτό το απροσδόκητο εύρημα. Αν και οι ακτινολογικές αλλαγές μπορεί να είναι καλή φαρμακοδυναμική υποκατάστατα αντι-αγγειογενετική δραστικότητα, καταστολή των αντι-πολλαπλασιαστικών κινάσες θα μπορούσε να είναι πιο σημαντική για τον καθορισμό του αποτελέσματος της θεραπείας. Βιοδείκτες της αντι-πολλαπλασιαστική επίδραση των regorafenib θα πρέπει να μελετηθεί σε μελλοντικές μελέτες. Επιπλέον, δείξαμε ότι η αλλαγή εξασθένηση του όγκου έχει μικρή συσχέτιση με την αλλαγή mSUV μετά τη θεραπεία regorafenib. Ωστόσο, ο μηχανισμός του mSUV μείωση κατά regorafenib είναι ασαφής μέχρι στιγμής και θα μπορούσαν να εμπλέκονται πολλοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων αναστολή αγγειογένεσης, αλλαγές στον μεταβολισμό των μεταφορών και του όγκου της γλυκόζης, και μειωμένο πολλαπλασιασμό του όγκου. Εμείς δεν θα μπορούσε να εξετάσει τη σχέση μεταξύ mSUV μείωση και την έκβαση της θεραπείας όπως αξιολόγηση PET-CT περιλήφθηκε στο μεταγενέστερο στάδιο της μελέτης και οι ασθενείς με τις σαρώσεις έχουν μικρή διάρκεια της παρακολούθησης.

Το μέγεθος του όγκου στήριξε την απόφασή της θεραπείας σύμφωνα με το RECIST 1.1 θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στην έλλειψη σύνδεσης μεταξύ ακτινολογικές αλλαγές και την έκβαση της θεραπείας. Όπως φαίνεται σε αυτή τη μελέτη, δεν υπάρχει συσχετισμός μεταξύ της αλλαγής του μεγέθους του όγκου και της αλλαγής εξασθένησης. Επιπλέον, η μειωμένη εξασθένηση του όγκου κατά τη στιγμή της PD σύμφωνα με RECIST 1.1 παρατηρήθηκε σε πολλούς ασθενείς. Είναι πιθανό ότι οι ασθενείς αυτοί διέκοψαν regorafenib ενώ εξακολουθεί να επωφελείται από αντι-αγγειογενετική δράση της. Αντι-αγγειογενετική παράγοντες με κυτταροστατικά δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένων regorafenib μπορεί να χρειαστεί διαφορετική στρατηγική θεραπείας. Συνεχής αναστολή αγγειογένεσης χρησιμοποιώντας bevacizumab πέρα ​​πρώτα εξέλιξη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση σε μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. [24] Είτε οι ασθενείς που εμφανίζουν επίμονη αγγειογενετική καταστολή κατά τη στιγμή της εξέλιξης της νόσου κατά RECIST θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τη συνέχιση της regorafenib θα πρέπει να μελετηθεί σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές.

Εν ολίγοις, regorafenib έδειξε εξέχουσα αντι-αγγειογενετική δράση σε καρκίνο του παχέος εντέρου που αντιπροσωπεύεται από τη μείωση της εξασθένησης του όγκου και σπηλαιώδη αλλαγή της μετάστασης του πνεύμονα. Ωστόσο, οι αντι-αγγειογόνες επιδράσεις δεν συσχετίστηκαν με την έκβαση της θεραπείας στο πλαίσιο της τρέχουσας συμβατικό μοντέλο θεραπείας. Μπορεί να χρειαστεί να αναπτυχθούν εναλλακτικές στρατηγικές αξιολόγησης και θεραπείας χρησιμοποιώντας regorafenib.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. . Αλλοιωμένο HU και mSUV

αλλοιωμένο εξασθένηση (HU) και τα δεδομένα mSUV από τα 64 ταιριάζουν αλλοιώσεις από 12 διαδοχικούς ασθενείς, κατά την έναρξη και κατά την απεικόνιση παρακολούθησης δίνονται

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145004. S001

(XLSX)