Αφηρημένο

Σκοπός

φιλαγγρίνη πρωτεΐνες εκφράζονται στο δέρμα , στοματική κοιλότητα, οισοφάγο, και του τραχήλου της μήτρας βλεννογόνο. Απώλεια του κύκλου λειτουργίας μεταλλάξεις στο γονίδιο φιλαγγρίνη (

FLG

) μειώνουν την έκφραση filaggrin και να προκαλέσουν μία εξασθενημένη λειτουργία φράγματος του δέρματος. Υποθέσαμε ότι

FLG

φορείς μετάλλαξης θα είναι πιο επιρρεπή σε ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) και ως εκ τούτου υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του HPV που σχετίζονται και προ-καρκίνου. Μελετήσαμε τη συσχέτιση του

FLG

γονότυπου με την εμφάνιση του ιού HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, του κόλπου, του αιδοίου, του πέους, του πρωκτού και του κεφαλιού και του λαιμού, και προ-καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.

μέθοδοι

Εμείς περιλαμβάνονται 13.376 άτομα από τέσσερις πληθυσμιακές μελέτες διεξάγονται στο ίδιο υπόβαθρο του πληθυσμού στην Κοπεγχάγη, Δανία. Οι συμμετέχοντες ήταν ο γονότυπος για τις πιο κοινές

FLG

μεταλλάξεις σε Ευρωπαίους. Πληροφορίες σχετικά με τον καρκίνο λήφθηκε από το Μητρώο Καρκίνου της Δανίας μέχρι τις 11 Ιουλίου 2011.

Αποτελέσματα

Υπήρξαν 489 περιπτώσεις διαδεδομένη και 97 περιπτώσεις περιστατικό καρκίνου του HPV που σχετίζονται και προ-καρκίνου (διάμεση παρακολούθηση -up 11,5 χρόνια). Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

FLG

γονότυπο και το περιστατικό, HR = (διαστήματα εμπιστοσύνης 95%, CI: 1,2, 3,7) HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο και προ-καρκίνου με αναλογία κινδύνου 2.1 για

FLG

φορείς μετάλλαξης εναντίον άγρια ​​είδη.

Συμπεράσματα

FLG

απώλεια-του-λειτουργία μεταλλάξεις που συνδέονται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνων σχετιζόμενων με τον HPV και προ-καρκίνους που είναι δυνητικά διαλογής και προλαμβάνονται με τον εμβολιασμό

Παράθεση:. Skaaby Τ, Husemoen LLN, Jørgensen Τ, Johansen JD, Menne Τ, Szecsi PB, et al. (2014) Ενώσεις φιλαγγρίνη Gene Απώλεια-of-Function Παραλλαγές και Ανθρωπίνων Θηλωμάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο και προ-καρκίνου στη δανική ενήλικες. PLoS ONE 9 (6): e99437. doi: 10.1371 /journal.pone.0099437

Επιμέλεια: Marcia Edilaine Lopes Consolaro, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Βραζιλία

Ελήφθη: 1 Μάρτη του 2014? Αποδεκτές: 14 Μαΐου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 6 Ιουνίου, 2014

Copyright: © 2014 Skaaby et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) μολύνει ένας ιός DNA κερατινοκύτταρα ή κυττάρων σε βλεννογόνους. Οι περισσότεροι γνωστοί τύποι HPV είναι σε μεγάλο βαθμό ακίνδυνες, μερικοί κονδυλώματα αιτία, ενώ ογκογόνους τύπους μπορεί να προκαλέσει προ-καρκίνου και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, του αιδοίου, του κόλπου, του πέους, του πρωκτού και μία υποομάδα της κεφαλής και του λαιμού καρκίνων [1]. Προκαρκινικές βλάβες όπως δυσπλασία και το καρκίνωμα

in situ

(CIS) του τραχήλου της μήτρας είναι κοινή μεταξύ των γυναικών και αν αφεθεί χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο. Ο καρκίνος του τραχήλου είναι η τέταρτη μεγαλύτερη συμβολή στην θνησιμότητα από καρκίνο των γυναικών σε όλο τον κόσμο και η δεύτερη πιο κοινή αιτία θνησιμότητας από καρκίνο μεταξύ των γυναικών στην Αφρική [2]. Καρκίνος του πρωκτού επηρεάζει κυρίως ομοφυλόφιλων και αμφιφυλόφιλων ανδρών και είναι σπάνια, αλλά αύξηση της [1], [3]

. Με την εισαγωγή των οργανωμένων προγραμμάτων του τραχήλου της μήτρας κυτταρολογική εξέταση, του τραχήλου της μήτρας συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου έχει μειωθεί σημαντικά [4]. Οι εξελίξεις στην προφυλακτική HPV εμβολιασμό έχουν ανανεώσει το ενδιαφέρον των καρκίνων σχετιζόμενων με τον HPV και τις αλλαγές κυττάρων. Εμβολιασμός κατά τα δύο σημαντικότερα ογκογόνους τύπους HPV (τύπος 16 και 18) μειώνει τον κίνδυνο πρωκτού, του αιδοίου, του κόλπου και πέους μολύνσεις με τους δύο τύπους HPV και μειώνει τον κίνδυνο των προκαρκινικών αλλοιώσεων του τραχήλου της μήτρας [5], [6]. Αυτοί οι δύο τύποι HPV είναι πιθανόν υπεύθυνα για το 70% των καρκίνων του τραχήλου και οι περισσότερες από τις μη καρκίνων του τραχήλου HPV που σχετίζονται με [1].

Η επιδερμική στιβάδα του δέρματος παρέχει ένα φράγμα κατά των περιβαλλοντικών ανοιγμάτων συμπεριλαμβανομένων μικροοργανισμών. Φιλαγγρίνη πρωτεΐνες εμφανίζουν δομικές και φυσιολογικές λειτουργίες στο δέρμα, αλλά εκφράζεται επίσης στην στοματική κοιλότητα, του τραχήλου, του ενδομητρίου και του κόλπου [7], [8]. Ενώ ο ρόλος του φιλαγγρίνη έξω από το δέρμα είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη, τα προϊόντα αποικοδόμησης διατηρούν την επιδερμίδα όξινων εμποδίζοντας έτσι τον αποικισμό των μικροοργανισμών. Απώλεια του κύκλου λειτουργίας μεταλλάξεις στο γονίδιο φιλαγγρίνη (

FLG

) μείωση των επιπέδων επιδερμική filaggrin και είναι μεταξύ των πλέον συχνών γνωστά μονού γονιδίου ελαττώματα [9], [10].

FLG

απώλειας λειτουργίας μεταλλάξεων είναι ισχυροί παράγοντες γενετικού κινδύνου για ατοπική δερματίτιδα ιδιαίτερα, αλλά επίσης να φέρουν έναν υψηλότερο κίνδυνο ρινίτιδα, άσθμα, και τροφικές αλλεργίες, στο πλαίσιο της ατοπικής δερματίτιδας [7].

FLG

απώλειας λειτουργίας μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσει σε μια μεγαλύτερη επιδεκτικότητα σε καρκίνο HPV που σχετίζονται και προ-καρκίνο οφείλεται σε μειωμένη λειτουργία φραγμού και η ατοπική δερματίτιδα [7], [11]? αυξημένο ρΗ της κεράτινης στιβάδας [7]? και μια χαμηλού βαθμού φλεγμονή του δέρματος [12] – [14]. Μελετήσαμε τη συσχέτιση του

FLG

γονότυπο και HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, του κόλπου, του αιδοίου, του πέους, του πρωκτού και του κεφαλιού και του λαιμού και προ-καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, σύμφωνα με το

Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων

(ICD) σε τέσσερις μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό.

Υλικό και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

οι συμμετέχοντες έδωσαν ενημέρωσε τη γραπτή συγκατάθεσή τους, και οι μελέτες εγκρίθηκαν από το Επιτροπή ηθικής και Δεοντολογίας της Κοπεγχάγης και η Υπηρεσία Προστασίας δεδομένων της Δανίας. ακολουθηθούν οι συστάσεις της Διακήρυξης του Ελσίνκι.

πληθυσμούς Μελέτη

Εμείς περιλαμβάνονται οι μελέτες που βασίζονται τέσσερις πληθυσμού, Monica10, Inter99, Health2006, και Allergy98, όπου ο πρώην τρεις προσλαμβάνονται από τη δανική Κεντρική Προσωπικά Εγγραφή ως τυχαία δείγματα του πληθυσμού στο νότιο τμήμα της πρώην επαρχίας της Κοπεγχάγης. Οι μελέτες που περιλαμβάνονται ερωτηματολόγια, η κλινική εξέταση και εξετάσεις αίματος.

Η μελέτη Monica10 διεξήχθη το 1993-94 και περιελάμβανε 2.656 άτομα δανικής προέλευσης (4130 καλούνται) μεταξύ 40 – 71 ετών και είχε ένα ποσοστό συμμετοχής του 64,3 % [15].

Η μελέτη Inter99 διενεργήθηκε κατά την περίοδο 1999-2001 περιλαμβάνονται 6.784 άτομα ηλικίας 30-60 ετών [16]. Η μελέτη Inter99 ήταν μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη βασισμένη στον πληθυσμό (CT00289237, ClinicalTrials.gov) τη διερεύνηση των επιπτώσεων της παρέμβασης στον τρόπο ζωής στην καρδιαγγειακή νόσο. Το βασικό ποσοστό συμμετοχής ήταν 52,5%. Οι λεπτομέρειες σχετικά με τη μελέτη και το πρόγραμμα παρέμβασης έχουν περιγραφεί αλλού [16]. Μόνο οι συμμετέχοντες με τη Βόρεια ευρωπαϊκής προέλευσης περιελήφθησαν στην παρούσα μελέτη. Και οι δύο τρέχουσες και τις δυνητικές πρώην εθνικότητες των συμμετεχόντων και των γονέων τους θεωρήθηκαν (πληροφορίες από τα μητρώα και αυτο-αναφερόμενη ερωτηματολόγια). Μια Βόρειας Ευρώπης προέλευσης ορίστηκε ως Δανικά, Νορβηγικά, Σουηδικά, ισλανδικά, ή των Νήσων Φερόε εθνικότητας.

Στη μελέτη Health2006, ένα δείγμα των 7.931 Δανοί πολίτες ηλικίας 18 έως 69 ετών, γεννήθηκε στη Δανία, κλήθηκε να μια εξέταση της γενικής υγείας [17]. Ένα σύνολο του 3471 (43,8%) άτομα εξετάστηκαν μεταξύ Ιουνίου 2006 και Ιουνίου 2008.

Η μελέτη της Κοπεγχάγης Αλλεργία άρχισε το 1990 και περιλάμβανε μια ομάδα ατόμων που επιλέγονται τυχαία από το γενικό πληθυσμό και μια επιλεγμένη ομάδα ατόμων με αλλεργικά συμπτώματα από το αναπνευστικό (προσλαμβάνονται από ένα τυχαίο δείγμα του γενικού πληθυσμού από ένα ερωτηματολόγιο διαλογής). Χρησιμοποιήσαμε δεδομένα από τη μελέτη παρακολούθησης το 1997-1998 (Allergy98) όπου συνολικά 1.966 άτομα ηλικίας 15 – 77 ετών με δανική ιθαγένεια κλήθηκαν για μια εξέταση υγείας. Ένα σύνολο 1.216 (61,9%) συμμετείχαν [18]

περιελάμβανε συνολικά 13.376 άτομα με

FLG

γονότυπο:. 2577, 6247, 1206, και 3346 συμμετέχοντες από την Monica10, η Inter99, η Allergy98, και η μελέτη Health2006, αντίστοιχα (Σχήμα 1).

η

FLG του γονότυπου

Ατομική περιοχές που καλύπτουν τα δύο πιο κοινές μεταλλάξεις null του

FLG

, R501X και 2282del4 (στις μελέτες Inter99 και Health2006 επίσης μια περιοχή που καλύπτει την μετάλλαξη R2447X) ενισχύθηκαν από γονιδιωματικό DNA με αλληλόμορφο-ειδική και ασύμμετρη PCR χρησιμοποιώντας DNA εκκινητές με ετικέτα σε τέσσερις μελέτες. Τα ληφθέντα προϊόντα PCR υβριδοποιήθηκαν MagPlex C μικροσφαιρίδια (Luminex, Austin, Texas) που παρέχουν τα ίδια ετικέτες ως ανιχνευτές DNA [19]. Μικροσφαιρίδια ήταν συνέχεια αναλύθηκαν σε Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, Calif). Η ανάλυση μετάλλαξης filaggrin είναι το ISO 15189 διαπιστευμένος. Δείγματα επίσης διαθέσιμο ως DNA ήταν ο γονότυπος για

FLG

μεταλλάξεις. Τα ποσοστά επιτυχίας γονοτυπική ήταν: Monica10: 99,96%, Allergy98: & gt? 99%, Inter99:. 99,95%, Health2006: 99.40%

Οι συχνότητες του γονιδίου ήταν: Monica10: (R501X: 2,8%, 2282del4: 4.8 %), Allergy98: (R501X: 3,4%, 2282del4: 3,8%), Inter99: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,4%, R2447X: 1,0%), και Health2006: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,7%, R2447X: 0,9%). Και οι τρεις

FLG

γονότυπων ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία (δοκιμάζονται από τη δοκιμή ισορροπία Hardy-Weinburg) [20].

FLG

γονότυπο κατηγοριοποιήθηκε ως: Όχι

FLG

μεταλλάξεις? ή τουλάχιστον ένα

FLG

μετάλλαξη (ετεροζυγώτες, ομοζυγώτες και ένωση ομοζυγώτες).

Μητρώο βασίζεται σε διαγνώσεις

Οι άνθρωποι που ζουν στη Δανία από το 1968 έχουν ανατεθεί μια μοναδική και μόνιμη προσωπικός αριθμός ληξιαρχείου που επιτρέπει τη διασύνδεση των δεδομένων από την πλήρη εθνικά μητρώα σε ατομικό επίπεδο. Πληροφορίες για τις διαγνώσεις καρκίνου ελήφθη από το νηολόγιο της Δανίας Καρκίνου [21], [22], σύμφωνα με το

Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων

(ICD). Αναφορά στο Μητρώο Καρκίνου είναι υποχρεωτική από το 1987. Από το 1943 έως το 1978 η Γραμματεία είχε ταξινομηθεί σύμφωνα με την τροποποιημένη ICD-7, και από το 1978 και μετά, οι διαγνώσεις κωδικοποιήθηκαν σύμφωνα με το ICD-10 [21]. Πληροφορίες σχετικά με το θάνατο από οποιαδήποτε αιτία κατάσταση και η μετανάστευση λήφθηκε από το δανικό σύστημα εγγραφής πολιτών [23]. Οι συμμετέχοντες παρακολουθήθηκαν μέχρι τις 11 Ιουλίου 2011.

Εμείς περιλαμβάνονται οι καρκίνοι πιο έντονα σχετίζονται με τον HPV [24]: Καρκίνος, του τραχήλου της μήτρας (ICD-7: 1711, 1712, ICD-10: C53), CIS, του τραχήλου της μήτρας ( ICD-7: 5710, 5711, ICD-10: D06), δυσπλασία, τραχήλου (ICD-7: 5712, ICD-10: Ν87), ο καρκίνος, το κεφάλι και το λαιμό, υποσύνολο (ICD-7: 1410, 1411, 1418, 1450, 1442, 1458, 1480, ICD-10: C01.9, C02.4, C02.8, C09.0, C09.1, C09.8, C09.9, C10.2, C10.8, C10. 9, C14.0, C14.2, C14.8), του καρκίνου, του αιδοίου και του κόλπου (ICD-7: 1760, 1761, 1762, 1763, 1765, ICD-10: C51, C52), ο καρκίνος, το πέος (ICD- 7: 1790, ICD-10: C60), και τον καρκίνο, τον πρωκτό (ICD-7: Όχι επαρκώς συγκεκριμένες ICD-7 κώδικα, ICD-10:. C21.0-C21.8)

Εμείς ορίζονται τρεις τελικά σημεία: τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και προ-καρκίνου (του τραχήλου της μήτρας δυσπλασία, ΚΑΚ και τον καρκίνο)? όλοι οι καρκίνοι του HPV που σχετίζονται με (υποσύνολα των καρκίνων της κεφαλής και του αυχένα, του τραχήλου, του αιδοίου, του κόλπου, του πέους και του πρωκτού όπως ορίζεται παραπάνω)? και όλοι οι καρκίνοι που σχετίζονται με HPV και προ-καρκίνους (υποσύνολα των καρκίνων της κεφαλής και του αυχένα, του τραχήλου, του αιδοίου, του κόλπου, του πέους και του πρωκτού και τραχηλική δυσπλασία και CIS).

συχνότερος καρκίνος και προ-καρκίνο ορίστηκαν ως διάγνωση του καρκίνου και προ-καρκίνου του ενδιαφέροντος πριν από την έναρξη, δηλαδή την ημερομηνία της εξέτασης της υγείας (τόσο ICD-7 και ICD-10 κωδικοί). καρκίνο του περιστατικού και προ-καρκίνου ορίστηκαν ως διάγνωση του καρκίνου και προ-καρκίνου των τόκων κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (μόνο ICD-10 κωδικοί) μεταξύ εκείνων χωρίς διάγνωση του καρκίνου ή προ-καρκίνου των τόκων κατά την έναρξη. Όλα καρκίνο και προ-καρκίνου ορίστηκαν είτε ως διαδεδομένη ή του συμβάντος (ή και τα δύο), καρκίνο και προ-καρκίνου.

Άλλες συμπαράγοντες

Τα ερωτηματολόγια έδωσε πληροφορίες σχετικά με την συμπαράγοντες σωματική δραστηριότητα κατά τον ελεύθερο χρόνο (καθιστική ζωή, το φως, ή μέτρια /έντονη)? εκπαίδευσης /επαγγελματικής κατάρτισης (μόνο βασική εκπαίδευση, εκπαίδευση συμπεριλαμβανομένων και των φοιτητών)? κατανάλωση αλκοόλ (ποτά την εβδομάδα)? συνήθειες καπνίσματος (καθημερινά καπνιστές? ή ποτέ, πρώην και περιστασιακούς καπνιστές)

ύψος και το βάρος μετρήθηκαν χωρίς παπούτσια και ελαφριά ρούχα, και ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) υπολογίστηκε ως βάρος διαιρούμενο με το τετράγωνο του ύψους (kg /. m

2). Χρησιμοποιήσαμε το μέσο όρο δύο μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης. Στη μελέτη Monica10, Inter99 και Health2006, τα τριγλυκερίδια του ορού και της HDL-χοληστερόλης μετρήθηκαν από τα δείγματα αίματος νηστείας χρησιμοποιώντας ενζυματικές χρωματομετρικές μεθόδους (Roche, Mannheim, Germany). Σε Allergy98, HDL-χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια προσδιορίστηκαν από μη νηστείας δείγματα αίματος χρησιμοποιώντας το VITROS 950 αυτόματο αναλυτή (Johnson & amp?. Johnson, Langhorne, Pa, USA).

Στατιστικές αναλύσεις

οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS, έκδοση 9.2 (SAS Institute Inc. Cary, NC USA). Όλες οι p-τιμές ήταν δύο όψεων, και η P & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Ο Πίνακας 1 δείχνει τα χαρακτηριστικά γραμμής βάσης εκφράζεται ως% (αριθμός) ή μέση (σταθερή απόκλιση, SD), σύμφωνα με τη μελέτη του πληθυσμού και

FLG

γονότυπο. Ο Πίνακας 2 εμφανίζει συμπαράγοντες /χαρακτηριστικά αναφοράς σύμφωνα με όλων των εποχών της νόσου του HPV που σχετίζονται με. Ο Πίνακας 3 δείχνει την κατανομή των επιπολασμό και την επίπτωση των καρκίνων και προ-καρκίνους στις 4 μελέτες.

Η

Η

Τα στοιχεία από ενώθηκαν οι τέσσερις ομάδες. Οι συσχετίσεις μεταξύ

FLG

γονότυπο και διαδεδομένο και όλων των εποχών τον καρκίνο του τραχήλου και προ-καρκίνο, καρκίνο HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο και όλα σχετιζόμενων με τον HPV και προ-καρκίνο αναλύθηκαν με πολυμεταβλητή υλικοτεχνική αναλύσεις παλινδρόμησης (Πίνακας 4). Οι εκτιμήσεις που παρουσιάζονται ως λόγοι πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI). αναλύσεις παλινδρόμησης Cox πολυμεταβλητών χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιοριστεί η σύνδεση των

FLG

γονότυπο και η συχνότητα εμφάνισης του HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο, τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, CIS και δυσπλασία, και όλων των καρκίνων που σχετίζονται με τον HPV και προ-καρκίνου (πίνακας 5). Χρησιμοποιήσαμε την ηλικία ως βασικό άξονα του χρόνου και καθυστερημένη έναρξη, που σημαίνει ότι τα άτομα που εισέρχονται στην ανάλυση στην ηλικία τους κατά την έναρξη και έξοδο από την ανάλυση σε εκδήλωση ή λογοκρίνει την ηλικία τους. Οι λίγοι συμμετέχοντες έχασαν την παρακολούθηση (μεταναστεύσει ή εξαφανιστεί) συνέβαλαν στην ώρα του κινδύνου, μέχρι την ημερομηνία της τελευταίας ονομαστικών δραστηριότητά τους. Άτομα με τη διάγνωση του καρκίνου και προ-καρκίνο κατά την έναρξη αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις όλων των περιστατικό καρκίνου του HPV που σχετίζονται και προ-καρκίνου. Οι εκτιμήσεις που παρουσιάζονται ως αναλογίες κινδύνου (95% CI).

Η

Για αναλύει τόσο την υλικοτεχνική και Cox παλινδρόμησης, συμπεριλήφθηκαν μόνο οι συμμετέχοντες με πλήρεις πληροφορίες για όλες θεωρούνται μεταβλητές. Στο μοντέλο 1, που προσαρμόζεται για το φύλο, τον πληθυσμό της μελέτης και την ηλικία (όχι σε αναλύσεις παλινδρόμησης Cox, δεδομένου ότι η ηλικία ήταν υποκείμενη άξονα του χρόνου και έτσι αντιπροσώπευαν). Στο μοντέλο 2, έχουμε προσαρμοστεί περαιτέρω για την εκπαίδευση, τη σωματική δραστηριότητα, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, το δείκτη μάζας σώματος, συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, τα τριγλυκερίδια του ορού και της HDL-χοληστερόλης. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των

FLG

γονότυπο και ούτε πληθυσμό της μελέτης, ούτε το φύλο.

Αποτελέσματα

FLG

κατάσταση μετάλλαξη που δεν συνδέονται με το βασικό χαρακτηριστικά εκτός από στατιστικώς σημαντικά υψηλότερα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης στο Allergy98 και τη μελέτη Inter99 (πίνακας 1). Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τα συμπαράγοντες σύμφωνα με ένα all-time HPV που σχετίζονται με τη διάγνωση του καρκίνου ή προ-καρκίνου. Όπως ήταν αναμενόμενο, λόγω της συμβολής των καρκίνων του τραχήλου και προ-καρκίνου, η διάγνωση σχετιζόμενων με τον HPV συνδέεται σημαντικά με το γυναικείο φύλο σε ακατέργαστη αναλύσεις. Επιπλέον, και σε αναλύσεις του αργού, ένα all-time διάγνωση σχετιζόμενων με τον HPV συνδέεται σημαντικά με την μικρότερη ηλικία, χαμηλότερο ΔΜΣ, το καθημερινό κάπνισμα, χαμηλότερη κατανάλωση αλκοόλ, χαμηλότερη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, χαμηλότερα τριγλυκερίδια και υψηλότερη HDL-χοληστερόλης (πίνακας 2 ).

ο Πίνακας 3 δείχνει την κατανομή των επιπολασμό και την επίπτωση των καρκίνων και προ-καρκίνους στις 4 μελέτες. Για τον καρκίνο του HPV που σχετίζονται συγκεκριμένα, ο αριθμός των συμβάντων σε ορισμένες από τις κατηγορίες είναι πολύ χαμηλή (πίνακας 3). Στον πίνακα 4, οι συσχετίσεις μεταξύ των

FLG

γονότυπο και διαδεδομένη και all-time καρκίνων σχετιζόμενων με τον HPV και προ-καρκίνου εμφανίζονται. Με συνολικά 534 εκδηλώσεις, η συσχέτιση μεταξύ των

FLG

γονότυπο και όλες οι ασθένειες που σχετίζονται με τον HPV (όλων των εποχών) ήταν στατιστικά σημαντική, με αναλογία πιθανοτήτων, OR = 1,4 (95% διάστημα εμπιστοσύνης, CI: 1,0, 1.8) για

FLG

απώλειας λειτουργίας φορέων μετάλλαξης όταν ρυθμιστεί για τη μελέτη, το φύλο, την ηλικία, την εκπαίδευση, τη σωματική δραστηριότητα, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, ΔΜΣ, η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, τα τριγλυκερίδια και χοληστερόλη (πίνακας 4, το μοντέλο 2). Οι υπόλοιπες ενώσεις ήταν στατιστικά μη σημαντική, αν και μερικά ήταν οριακά σημαντική (πίνακας 4).

Ο Πίνακας 5 παρουσιάζει τις συσχετίσεις μεταξύ των

FLG

γονότυπο και το περιστατικό HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο και προ-καρκίνου. Η διάμεση τιμή (min, max) χρόνος παρακολούθησης για όλα τα καρκίνο σχετιζόμενων με τον HPV και προ-καρκίνου ήταν 11,5 (0,1, 18,1) έτη, και τα άτομα-έτη-at-Risk ήταν 137.725 χρόνια. Οι συσχετίσεις μεταξύ των

FLG

γονότυπου και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, της ΚΑΚ και δυσπλασία, και όλες οι ασθένειες που σχετίζονται με τον HPV ήταν στατιστικά σημαντική, με αναλογία κινδύνου, HR = 2,0 (95% CI: 1,0, 4,0) και HR = 2,1 (95 % CI: 1,2, 3,7), αντίστοιχα, για το

FLG

φορείς μετάλλαξης εναντίον

FLG

άγριου τύπου στο πλήρως προσαρμοσμένο μοντέλο (πίνακας 5, υπόδειγμα 2). Σε γενικές γραμμές, οι ενώσεις παρέμεινε ουσιαστικά αμετάβλητη από πολλαπλές προσαρμογές.

Συζήτηση

FLG

κατάσταση φορέα μετάλλαξης συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο περιστατικό καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και προ-καρκίνου και όλοι οι καρκίνοι που σχετίζονται με HPV και προ-καρκίνου σε δανική ενήλικες. Επιπλέον, σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο βρέθηκε μεταξύ

FLG

φορείς μετάλλαξης των διαδεδομένη ή περιστατικό HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο ή προ-καρκίνου. Για τις γνώσεις μας, καμία μελέτη δεν έχει διερευνηθεί στο παρελθόν.

Αν και προηγούμενες ιστολογικές μελέτες για filaggrin και του τραχήλου της μήτρας με σκοπό να αξιολογήσει τη χρήση της έκφρασης filaggrin ως διαγνωστικά κριτήρια του τραχήλου της βλάβης, τα συμπεράσματα είναι κάπως σύμφωνα με μας αποτελέσματα: Cintorino et al βρήκαν ότι η έκφραση φιλαγγρίνη ήταν πιο ακανόνιστη στα τραχηλικών βλαβών υψηλού κινδύνου HPV τύπου (HPV 16 και 18) σε σύγκριση με το χαμηλού κινδύνου (HPV 6, 11 και 31) [25]. Lara et al βρήκαν ότι η έκφραση filaggrin θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως δείκτης της διαφοροποίησης τόσο φυσιολογικές και παθολογικές τραχηλικού ιστού και ότι ακόμη και νεοπλασματική αλλοίωση μπορεί να έχουν κανονική έκφραση filaggrin αν και διαφοροποιούνται [26]. Έτσι, οι προαναφερθείσες μελέτες δείχνουν ότι διαταράσσεται η έκφραση filaggrin είναι πιο συχνά εμφανίζονται σε λιγότερο διαφοροποιημένα προ-καρκίνου και των καρκίνων.

FLG

κατάσταση φορέα μετάλλαξης θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο καρκίνου του HPV που σχετίζονται με και προ-καρκίνου με διάφορους τρόπους. Πρώτον, δεδομένου ότι το δέρμα είναι ένα σημαντικό εμπόδιο ενάντια σε μικροοργανισμούς, μειωμένη λειτουργία φραγμού του δέρματος που προκαλείται από φιλαγγρίνη ανεπάρκεια μπορεί να οδηγήσει σε μια μεγαλύτερη ευαισθησία σε μικροοργανισμούς [7]. Ως εκ τούτου, Mildner et al βρήκαν ότι οι μεταφορείς μετάλλαξη είχε απομειωθεί συνάθροιση πυράκτωσης και μειωμένο αριθμό των σφιχτών συνδέσεων σε ένα μοντέλο του δέρματος [11]. Η απουσία φιλαγγρίνη οδήγησε σε μεγαλύτερη ευαισθησία UV, πιθανόν να οφείλεται σε μικρότερη ποσότητα επιδερμικών ουροκανικού οξέος, ένα προϊόν διάσπασης του μορίου φιλαγγρίνη. Ως πιθανή συνέπεια,

FLG

μεταλλάξεις συνδέονται με έως και 10% υψηλότερα επίπεδα της βιταμίνης D, πιθανώς λόγω της υψηλότερης ευαισθησίας UV [27], [28]. Επίσης, ένα υδρόφιλο φθορίζουσα χρωστική εύκολα διεισδύσει μέσω της κεράτινης στιβάδας προς τα κάτω στο βασικό στρώμα της φιλαγγρίνη ανεπάρκεια καλλιέργειες δέρματος [11]. Αξίζει να σημειωθεί ότι μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι filaggrin νοκ ντάουν δεν επηρέασε ούτε επιδερμικά morphogenenesis, την οργάνωση των λιπιδίων στην κερατίνη στιβάδα, τη σύνθεση των λιπιδίων, ή η λιπόφιλη διαπερατότητα της κεράτινης στιβάδας σε ένα ισοδύναμο δέρματος [29]. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι

FLG

νοκ ντάουν από μόνη της δεν μπορεί να επηρεάσει κατ ‘ανάγκη την λειτουργία του δερματικού φραγμού [29]. Ωστόσο, η ατοπική δερματίτιδα επηρεάζει περίπου το 40% των

FLG

φορείς μετάλλαξης και χαρακτηρίζεται από ένα ελάττωμα δερματικού φραγμού και αυξημένη ευπάθεια σε δερματική αποικισμό μικροοργανισμό και μόλυνση [7]: το δέρμα των ατόμων με ατοπική δερματίτιδα συχνά αποικίσει από

S. aureus

, και η ατοπική δερματίτιδα είναι μάλλον συχνά περιπλέκεται από τόσο εντοπισμένες και διαδίδονται δερματικές ιογενείς λοιμώξεις, όπως ιός του απλού έρπητα, HPV, ή ιό molluscum [30].

Δεύτερον, αυξημένο ρΗ της κεράτινης στοιβάδας, λόγω σε λιγότερο όξινα προϊόντα αποικοδόμησης της φιλαγγρίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη προσκόλληση των μικροοργανισμών [7]. Έτσι, Miajlovic et al βρήκαν τα κύρια προϊόντα διάσπασης του filaggrin να επιβραδύνει την ανάπτυξη του

Staphylococcus (ες). Aureus

, γεγονός που υποδηλώνει ότι

FLG

φορείς μετάλλαξης που έχουν λιγότερα προϊόντα διάσπασης filaggrin μπορεί να ευνοούν

S. aureus

ευαισθησία [31]. Επιπλέον, Gao et al βρήκαν υψηλότερο κίνδυνο ερπητικό έκζεμα στο

FLG

φορείς μετάλλαξης με ατοπική δερματίτιδα σε σύγκριση με το

FLG

άγρια ​​είδη με ατοπική δερματίτιδα [32].

Τρίτον, ένα χαμηλό φλεγμονή βαθμού του δέρματος μπορεί να δημιουργούν τις προϋποθέσεις για τα νεοπλασματικά κύτταρα να πολλαπλασιάζονται αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο της τοπικής του καρκίνου [12] – [14]: φλεγμονή συμβάλλει στον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των κακοηθών κυττάρων, αγγειογένεση και μετάσταση, και την επαγωγή της γενετικής αστάθειας με συσσωρευμένη τυχαίες γενετικές αλλαγές στα κύτταρα του καρκίνου [13].

Η περαιτέρω έρευνα σε μια πιθανή επίδραση

FLG

απώλεια-του-λειτουργία μεταλλάξεων σε άλλους καρκίνους που σχετίζονται μικροοργανισμός είναι σημαντικό. Άλλα βακτήρια και οι ιοί είναι γνωστό ότι είναι καρκινογόνος είναι η ηπατίτιδα Β και C ιό (ηπατοκαρκινώματος)? Epstein-Barr virus (λέμφωμα και ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα)? και ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (γαστρικός καρκίνος) [12], [33]. Επίσης, υπάρχουν υπόνοιες ότι είναι καρκινογόνος είναι

σαλμονέλα typhi

(καρκίνωμα της χοληδόχου κύστης),

Streptococcus bovis

(καρκίνος του παχέος εντέρου), και

χλαμύδια της πνευμονίας

(καρκίνος του πνεύμονα) [12 ], [33]

τα πλεονεκτήματα της μελέτης μας περιλαμβάνει ο μελλοντικός σχεδιασμός και τα μεγάλα δείγματα πληθυσμού που βασίζεται.? μια μακροπρόθεσμη παρακολούθηση και τη χρήση των τυποποιημένων διαγνώσεις που βασίζονται στο μητρώο με υψηλό βαθμό πληρότητας και μια ελάχιστη απώλεια για την παρακολούθηση. Χρησιμοποιώντας ένα γενετικό δείκτη, όπως

FLG

καθορίζει επίσης τη χρονική αλληλουχία δηλαδή που συμβαίνει η έκθεση πριν από το αποτέλεσμα, εξαλείφοντας τον κίνδυνο της αντιστροφής της αιτιώδους συνάφειας. Όπως φαίνεται στον πίνακα 1,

FLG

μεταλλάξεις που δεν σχετίζονται με διάφορους παράγοντες που μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου που υποδηλώνει ότι η παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ

FLG

μεταλλάξεων και καρκίνου του HPV που σχετίζονται και προ-καρκίνο κίνδυνος δεν διαμεσολαβείται από πλειοτροπικές επιδράσεις των

FLG

μεταλλάξεις σε αυτούς τους παράγοντες. Η εγκυρότητα των διαγνώσεων καρκίνου στο Μητρώο Καρκίνου της Δανίας είναι υψηλό με το ποσοστό των μορφολογικά επαληθεύεται όγκων του 89% [21], ένα κύρος που εξασφαλίζονται μέσα από την καθημερινή ρουτίνα ελέγχου της ποιότητας και την ολοκλήρωση της ετήσιας δημοσίευσης του Μητρώου Καρκίνου και την ποιότητα επιτυγχάνεται με π.χ. χειροκίνητη κωδικοποίηση των πολύπλοκων υποθέσεων [21]. HPV θεωρείται υποχρεωτική για την ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, ενώ το ποσοστό των καρκίνων που προκαλούνται από τον HPV διαφέρουν μεταξύ άλλων τύπων καρκίνου του HPV που σχετίζονται με. Εμείς περιλαμβάνονται μόνο οι καρκίνοι που θεωρούμε πιο έντονα σχετίζονται με τον HPV [24]

Οι περιορισμοί της μελέτης περιλαμβάνουν τον σχετικά χαμηλό αριθμό των καρκίνων σχετιζόμενων με τον HPV.? πιθανή καθυστέρηση από την έναρξη της νόσου μέχρι την εγγραφή στο μητρώο? και ο κίνδυνος της πόλωσης μεροληψία επιλογής /επιζώντος εάν η θνησιμότητα διαφέρει μεταξύ του

FLG

άγριου τύπου και μεταλλάξεων φορείς πριν από τη συμμετοχή στη μελέτη π.χ. εάν

FLG

φορείς μετάλλαξης πεθαίνουν πρόωρα. Ωστόσο, πρόσφατα έδειξε ότι

FLG

κατάσταση φορέα μετάλλαξη που δεν συνδέονται με τη θνησιμότητα [20]. Επίσης, το ποσοστό του καρκίνου που προκαλούνται από τον HPV διαφέρει μεταξύ των συμπεριλαμβανόμενο τύπους καρκίνου [1], και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε κάποια εσφαλμένης ταξινόμησης που πιθανόν να έχει εξασθενημένη τις παρατηρούμενες συσχετίσεις. Η εξασθένηση είναι όμως μάλλον μικρή δεδομένου του τραχήλου της μήτρας και των προ-καρκίνων είναι μακράν ο μεγαλύτερος συνεισφέρων εδώ και αυτά είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου σχετιζόμενων με τον HPV [1].

Βρήκαμε ότι

FLG

φορέα μετάλλαξης κατάσταση συσχετίστηκε με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και προ-καρκίνου και όλων των καρκίνων σχετιζόμενων με τον HPV και προ-καρκίνου. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι

FLG

φορείς μετάλλαξης διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του HPV που σχετίζονται και προ-καρκίνου και επομένως πιθανόν να επωφεληθούν περισσότερο από τα προληπτικά μέτρα, όπως τα εμβόλια και τον έλεγχο. Τα αποτελέσματά μας πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω της μάλλον χαμηλή έκφραση filaggrin σε ορισμένες από τις πληγείσες ιστούς και το σχετικά χαμηλό αριθμό των περιπτώσεων. Εμείς, όμως, υποθέτουν ότι ο αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του HPV που σχετίζονται και προ-καρκίνου μεταξύ των

FLG

φορείς μετάλλαξης προκαλείται από μια διαταραχή φράγμα επιδερμικού δέρματος λόγω

FLG

ανεπάρκεια που οδηγεί σε αύξηση της κατακράτηση και τη διείσδυση του ιού HPV σε ιστό με ενδεχόμενη ανάπτυξη καρκίνου.