Αφηρημένο

Ιστορικό

Μια κοινή γενετική παραλλαγή, rs4939827, βρίσκεται στο

Smad7

, ταυτίστηκε με δύο πρόσφατες γονιδίωμα-ευρεία ένωση μελέτες (GWA) να είναι έντονα σχετίζονται με τον κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου (CRC). Ωστόσο, οι ακόλουθες μελέτες αναπαραγωγής απέδωσε αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Τρόπος και Ευρήματα

Θα διεξαχθεί μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων των 641 περιπτώσεις και 1037 ελέγχους σε ένα κινεζικό πληθυσμό και, στη συνέχεια, πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση, ενσωμάτωση των δεδομένων μας και δημοσιεύονται από 34.313 περιπτώσεις και 33.251 έλεγχοι, για να διευκρινιστεί η σχέση μεταξύ rs4939827 και του κινδύνου CRC. Στη μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας, το κυρίαρχο μοντέλο σημαντική σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC [λόγος πιθανοτήτων (OR) = 1,46? 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI), 1,19 – 1,80]. Η ακόλουθη μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε περαιτέρω αυτή την σημαντική συσχέτιση για όλες τις γενετικές μοντέλα, αλλά με σημαντικά μεταξύ μελετών ετερογένεια (όλα

P

για ετερογένεια & lt? 0,1). Με στρωματοποιημένη ανάλυση, αποκάλυψε ότι η εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος και των όγκων περιοχές θα μπορούσαν να αποτελέσουν την πηγή της ετερογένειας. Η αθροιστική ανάλυση έδειξε ότι η εμφανής τάση για σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε με την προσθήκη δειγμάτων μελέτης την πάροδο του χρόνου? ενώ, ευαίσθητη ανάλυση έδειξε αποτελέσματα πριν και μετά την αφαίρεση κάθε μελέτης ήταν παρόμοια, υποδηλώνοντας την υψηλή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας και τη μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε συλλογικά την σημαντική σύνδεση των rs4939827 παραλλαγή με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Παρ ‘όλα αυτά, θα πρέπει να επιβληθεί πρόστιμο-χαρτογράφηση των τόπων ευαισθησία ορίζεται από rs4939287 να αποκαλύψει την αιτιώδη παραλλαγή

Παράθεση:. Song Q, Zhu Β, Hu W, Cheng L, Gong Η, Xu Β, et al. (2012) Μια κοινή Smad7 παραλλαγή σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου: Στοιχεία από μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων και μία μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (3): e33318. doi: 10.1371 /journal.pone.0033318

Επιμέλεια: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto di FIRC Oncologia Molecolare, Ιταλία

Ελήφθη: 2 Ιανουαρίου 2012? Αποδεκτές: 9 Φλεβάρη 2012? Δημοσιεύθηκε: 21 Μάρτη, 2012

Copyright: © 2012 Song et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας NSFC-81001275 και 81171878 και το Ίδρυμα Φωκ Ying Tung για Νέους εκπαιδευτικοί στα Ανώτατα Εκπαιδευτικά Ιδρύματα της Κίνας (131.038) έως XM και οι θεμελιώδεις ερευνητικά κονδύλια για τις κεντρικές πανεπιστήμια (HUST:. ΟΧΙ 2011QN200) να J.W. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η τρίτη πιο κοινή μορφή καρκίνου και η τέταρτη κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Μεταξύ των παραγόντων κινδύνου και προκαλεί για CRC, γενετική συνιστώσα συνέβαλε σε μεγάλο βαθμό στην ανάπτυξη CRC, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου το 35% του συνόλου των περιπτώσεων, όπως αντανακλάται από αδελφοποίησης και της οικογένειας με βάση μελέτες [2]. Ωστόσο, μέχρι στιγμής οι γενετικοί παράγοντες έχουν ατελώς χαρακτηριστεί.

Συνδέσμου

Γονιδίωμα-ευρύ (GWA) μελέτη έχει συμβάλει σημαντικά στην αναγνώριση των κοινών γενετικών παραλλαγών που σχετίζονται με κοινή ασθένεια, χωρίς προηγούμενη γνώση της λειτουργίας των γονιδίων. Αρκετές δυσανασχετούν μελέτες GWA έχουν αναφερθεί πολλαπλές θέσεις μυθιστόρημα ευαισθησία σε καρκίνο του παχέος εντέρου [3] – [11] ._ ENREF_7 Μεταξύ αυτών των τόπων, η πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP, rs4939827), που βρίσκεται στο 18q21, έχει έντονα συνδέεται με κίνδυνο CRC από πολλούς μελέτες GWA [3], [10]. Broderick et al. πρώτον προσδιορίζονται rs4939827 σε ένα σύνολο GWA 620 περιπτώσεις και 960 έλεγχοι και 3 σετ αντιγραφή των 7377 υποθέσεων και 5867controls [10], και στη συνέχεια Tenesa et al. εξευγενισμένα περαιτέρω αυτό το εύρημα σε άλλο ολοκληρωμένο, σταδιακά, με βάση μελέτη GWA περιλαμβάνει 16.759 περιπτώσεις και 15.545 ελέγχους [3]. Είναι ενδιαφέρον, rs4939827 χάρτες για Μητέρες ενάντια δεκαπενταπληγικού ομόλογο 7 (

Smad7

), ένα ισχυρό υποψήφιο γονίδιο στην περίφημη ανάπτυξη μετασχηματισμού παράγοντα-β (TGF-β) οδού. Smad7 δρα ως ανταγωνιστής ενδοκυτταρικής σηματοδότησης ΤΟΡ-β με την πρόσληψη SMURF στους υποδοχείς για την αδρανοποίηση. Διατάραξη της Smad7 και καταστολή της σηματοδότησης TGF-β έχει τεκμηριωθεί η συμμετοχή στο CRC [12]. Ιδιαίτερη προσοχή έχει συνταχθεί σε αυτό το SNP? Ωστόσο, αρκετές μελέτες παρακολούθησης δεν μπορεί να αναπαραγάγει την ένωση [13] – [16], η οποία μπορεί να οφείλεται στο μέγεθος του δείγματος. Για παράδειγμα, στην κινεζικού πληθυσμού, Xiong et al. ανέφεραν σημαντική συσχέτιση αυτού του SNP με CRC κίνδυνο [17], ενώ Li et al. απέτυχαν να αναπαράγουν αυτή την ένωση [13]. Παρόμοια αμφιλεγόμενα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης στις μελέτες αναδιπλασιασμό σε ευρωπαϊκό [15], [16]. Τα αποτελέσματα αυτά υπογραμμίζουν την ανάγκη πρόσθετων αναπαραγωγής για μεγάλο μέγεθος του δείγματος. Στο παρόν, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη αναπαραγωγής περιλαμβάνει 641cases και 1037 ελέγχους σε ένα κινεζικό πληθυσμό. Επιπλέον, μετα-ανάλυση είναι μια μέθοδος χτένισμα δεδομένων μαζί για να κάνουν το μέγεθος του δείγματος εκθετική ανάπτυξη για να πάρει αρκετή δύναμη για να διευκρινίσει αντιφατικά αποτελέσματα σε μελέτες γενετικής σύνδεσης [18]. Έχουμε περαιτέρω διεξήγαγε μια μετα-ανάλυση, που συνδυάζει τις τρέχουσες και προηγουμένως δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με rs4939827, να αποσαφηνιστεί η πραγματική σχέση μεταξύ αυτού του SNP και του κινδύνου CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμούς Μελέτη

Σε αυτή τη μελέτη, συνολικά 641 νέες CRC περιπτώσεων και 1037 χωρίς καρκίνο έλεγχοι είχαν εγγραφεί από το 2009 έως το 2011 από Tongji Νοσοκομείο της Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, Wuhan, Κίνα. Περιπτώσεις είχαν ιστοπαθολογικά επιβεβαιώθηκε με πρωτοπαθή καρκίνο του παχέος εντέρου και δεν είχαν λάβει καμία θεραπεία πριν από τη συλλογή δειγμάτων αίματος. Έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία από ένα αντικείμενο ομάδας των ατόμων που συμμετέχουν σε προγράμματα check-up για την υγεία στο ίδιο νοσοκομείο στο ίδιο χρονικό διάστημα οι ασθενείς εντάχθηκαν. Έλεγχοι συχνότητα ταιριάζει με ασθενείς από την ηλικία (± 5 ετών) και των δύο φύλων. Όλα τα θέματα που είχαν σχέση εθνοτικών Κινέζων Χαν που ζουν στην περιοχή Γουχάν. Κατά την πρόσληψη, ένα 5-ml φλεβικού δείγμα περιφερικού αίματος συλλέχθηκε από κάθε υποκείμενο μετά λήφθηκε έγγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Ηθική επιτροπή Tongji Νοσοκομείο Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας.

απομόνωση του DNA και του γονότυπου

Το γονιδιακό DNA εξήχθη από 5-mL δείγματος περιφερικού αίματος με τη χρήση του αίματος RelaxGene σύστημα DP319-02 (Tiangen, Πεκίνο, Κίνα) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Οι γονότυποι των rs4939827 προσδιορίστηκαν με τη χρήση της δοκιμασίας TaqMan SNP Γονοτυπικές (Applied Biosystems, πόλη Foster, CA) σε 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA). Για τον έλεγχο της ποιότητας, 5% αντιγραφεί δείγματα επιλέχθηκαν τυχαία για να εκτιμηθεί η επαναληψιμότητα, με ένα ποσοστό συμφωνία του 100%

Η στατιστική ανάλυση

Pearson

χ

2

δοκιμή, Fisher exact test, και

t

δοκιμής που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των διαφορών στην κατανομή των δημογραφικών χαρακτηριστικών και γονοτύπων μεταξύ υπόθεση και έλεγχο ομάδες, ανάλογα με την περίπτωση. Καλοσύνη-of-fit χ

2 τεστ εκδόθηκε για την αξιολόγηση Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE) στους μάρτυρες. Άνευ όρων πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα τους εμπιστοσύνης 95% (ΚΠ) για την επίδραση των γονότυπων rs4939827 στο CRC κίνδυνο, μετά την προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο. Για να αποφύγετε τις υποθέσεις των γενετικών μοντέλων, πρόσθετης ύλης και κυρίαρχα μοντέλα για αξιολογήθηκαν επίσης rs4939827. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό SPSS 12.0. Η τιμή του

P

& lt?. 0,05 θεωρήθηκε εκπρόσωπος της στατιστικής σημαντικότητας

Μετα-ανάλυση των rs4939827, σε συνεργασία με CRC

κίνδυνο

Για να διερευνηθεί περαιτέρω η σχέση μεταξύ rs4939827 και CRC κίνδυνο, μια μετα-ανάλυση με βάση τις δημοσιευμένες μελέτες που διεξήχθη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των Ειδών Preferred Πληροφόρησης για Συστημικού Κριτικές και μετα-αναλύσεις δήλωση (PRISMA) [19]. Συστηματική αναζήτηση βιβλιογραφίας ενημερωθεί έως το Σεπτέμβριο του 2011 πραγματοποιήθηκαν στις βάσεις δεδομένων PubMed και EMBASE (Σχήμα S1), χρησιμοποιώντας τη στρατηγική έρευνας, με βάση τους συνδυασμούς των λέξεων-κλειδιών «rs4939827 ή 18q21» και «καρκίνο του παχέος εντέρου, του παχέος νεοπλασία ή ορθοκολικού αδενώματος» χωρίς περιορισμό γλώσσας . Οι παραπομπές που αναφέρονται στα άρθρα ανακτηθούν επίσης σαρωθεί. Σχόλια, παρατηρήσεις και τα γράμματα, επίσης ελέγχθηκαν για πρόσθετες μελέτες. Μελέτες συμπεριλήφθηκαν εφόσον πληρούσαν το σύνολο των ακόλουθων κριτηρίων: (α) την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ rs4939827 και του κινδύνου CRC? (Β) η χρήση μιας μελέτης ασθενών-μαρτύρων ή ένθετη σχεδιασμού μελέτη ασθενών-μαρτύρων? (Γ) πληροφορίες που παρέχονται σχετικά με γονότυπο ή τη συχνότητα αλληλόμορφου για τις εκτιμήσεις του κινδύνου? (Δ) ο γονότυπος των ελέγχων είναι σε ισορροπία Hardy-Weinberg? (Ε) τις μελέτες των ανθρώπων. Εάν οι μελέτες είχαν επικαλυπτόμενες θέματα, μόνο η μελέτη περιείχε το μεγαλύτερο πληθυσμό τελικά συμπεριλαμβάνεται. Τρεις εκθέσεις αποκλείστηκαν λόγω έλλειψης επαρκών στοιχείων για τον υπολογισμό του ΕΑΠ μετά από την επαφή με τις επιμέρους συγγραφείς με e-mail [20] – [22].

Τα παρακάτω στοιχεία προέρχονται από δύο ανεξάρτητους συγγραφείς (Β Zhu & amp? Ερ τραγούδι): επώνυμο συγγραφέα, τη χώρα προέλευσης, το έτος δημοσίευσης, κυρίαρχη εθνικότητα των συμμετεχόντων, το μέγεθος του δείγματος, τη μέθοδο μελέτη και το σχεδιασμό, την πηγή των ομάδων ελέγχου (πληθυσμό, ή το νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους), η μέθοδος του γονότυπου. Μετρήσεις αλληλόμορφα και τους γονότυπους στις περιπτώσεις και τους ελέγχους εξήχθησαν ή υπολογίζονται με βάση τα δημοσιευμένα στοιχεία. Συγκεντρωτικά συχνότητα του αλληλομόρφου Τ σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διακύμανσης αντίστροφη περιγράφηκε προηγουμένως από Thakkinstian et al [23]. ΕΑΠ και το 95% ΚΠ τους, όπως τις μετρήσεις της μέγεθος της επίδρασης ήταν υπολογίζονται εκ νέου για τους γονότυπους ΤΤ έναντι CC και CT έναντι CC. Ένα κυρίαρχο μοντέλο θεωρήθηκε για rs4939827, και ένα πρόσθετο μοντέλο «ανά-αλληλόμορφο» και ένα υπολειπόμενο μοντέλο Εξετάστηκαν επίσης. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε

Q

στατιστική του Cochran για να αξιολογήσει ετερογένεια (ετερογένεια θεωρήθηκε σημαντική σε

P

& lt? 0.1) [24]. Η

2

μετρικούς εφαρμόστηκε για την ποσοτικοποίηση της ετερογένειας, ανεξάρτητα από τον αριθμό των μελετών (

2

= 0-25%, δεν ετερογένεια?

2

= 25-50%, μέτρια ετερογένεια?

2

= 50-75%, μεγάλη ετερογένεια?

2

= 75-100% , ακραία ετερογένεια) [25]. Ένα σταθερό ενέργειες μοντέλο, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Mantel-Haenszel [26], εφαρμόστηκε στα δεδομένα της πισίνας από τις μελέτες όταν ετερογένεια ήταν αμελητέα? Αλλιώς, μια τυχαία εφέ μοντέλο, χρησιμοποιώντας Dersimonian και η μέθοδος Laird, εφαρμόστηκε [27]. Στρωματοποιημένη αναλύσεις, αν είναι εφικτό, σύμφωνα με την εθνικότητα (Ευρώπης, της Ασίας και μεικτό πληθυσμό), το μέγεθος του δείγματος (≤1000 και & gt? 1000 άτομα), ο σχεδιασμός της μελέτης (GWA και μελέτη αντιγραφή) και θέση του όγκου (του παχέος εντέρου, του ορθού και του παχέος εντέρου ). ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε επίσης να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης για τη συνολική εκτιμήσεις διαδοχική απομάκρυνση των μεμονωμένων μελετών [28]. Σωρευτική ανάλυση διεξήχθη για να διερευνηθεί η δυναμική τάση της σύνδεσης μεταξύ της SNP και CRC με συσσώρευση των μελετών από τις δημοσιευμένες χρόνια [29]. προκατάληψη δημοσίευση εκτιμήθηκε από οικόπεδο χωνί και δοκιμή Eegger του [30], [31]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν από Stata έκδοση 10.0.

Αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα της μελέτης ασθενών-μαρτύρων

χαρακτηριστικά του πληθυσμού.

Ένα σύνολο 641 περιστατικού περιπτώσεις ορθοκολικού καρκίνου και 1.037 ελέγχους συχνότητα ταιριαστό εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, τα αρσενικά ήταν 59,9% μεταξύ των περιπτώσεων σε σύγκριση με 59,1% μεταξύ των ελέγχων. Η μέση ηλικία was56.31 έτη (± 12,59) για τις περιπτώσεις και 57,24 χρόνια (± 10,86) για τους ελέγχους. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην κατανομή του φύλου (

P

= 0,748) και την ηλικία (

P

= 0,119) μεταξύ της υπόθεσης και την ομάδα ελέγχου. Των περιπτώσεων, το 39% έπασχε από καρκίνο του παχέος εντέρου και 61% είχαν καρκίνο του ορθού. Όσον αφορά την κατάσταση του όγκου, 12,9%, 35,6%, 35,4% και 16,1% των περιπτώσεων είχαν ταξινομηθεί ως Α Δούκα, Β, Γ και Δ στάδιο κατά τη στιγμή της διάγνωσης, αντίστοιχα.

Η

γονότυποι στους ελέγχους ήταν σύμφωνα με την ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

= 0,214). Σημαντική διαφορά στην κατανομή γονότυπο παρατηρήθηκε μεταξύ ασθενών και μαρτύρων (

χ

2

= 21,25,

P

& lt? 0.001). Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, τα άτομα με την CT γονότυπο είχε σημαντική, 57% αυξημένο κίνδυνο CRC (OR = 1,57? 95% CI, 1,27 έως 1,94,

P

& lt? 0.001) σε σύγκριση με εκείνους με η ομοζυγώτες CC. Λόγω της χαμηλής συχνότητας του γονότυπου ΤΤ (3,2% σε ελέγχους και 1,6% σε περιπτώσεις) σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης, ένα κυρίαρχο μοντέλο ήταν εκτελέσει, συνδυάζοντας το ΤΤ με την CT εντός ενός φορέα Τ (ΤΤ συν CT) ομάδα, και αποτέλεσμα έδειξε ότι η T φορέας επίσης παρούσα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο, σε σύγκριση με εκείνους που φέρουν το γονότυπο CC (OR = 1,46? 95% CI, 1,19 έως 1,80,

P

& lt? 0.001). Στο μοντέλο αλληλόμορφες, Τ φορείς αλληλίου έδειξαν επίσης σημαντικά αυξημένο κίνδυνο σε σύγκριση με εκείνους με το αλληλόμορφο C (OR = 1,26? 95% CI, 1,05 – 1,51,

P

= 0,01). Στο μοντέλο πρόσθετο, ανά-Τ αλληλόμορφου ομοίως ανατεθεί μια Ή 1,27 (95% CI, 1,05 έως 1,52,

P

= 0,01) (Πίνακας 2).

Η

Στη συνέχεια, στρωματοποιημένη δεδομένων σύμφωνα με τις παθολογικοί παράγοντες κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο. Οι CT συν γονότυπους ΤΤ και οι δύο σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού. Είναι ενδιαφέρον ότι, η επίδραση των CT συν γονότυπους ΤΤ ήταν μεγαλύτερη σε καρκίνο του παχέος εντέρου (OR = 1,65? 95% CI = 01.24 έως 02.20) από εκείνο στο ορθό καρκίνου (OR = 1,35? 95% CI = 1,06 – 1,73). Όσον αφορά το στάδιο του Δούκα, οι CT συν τους γονότυπους ΤΤ συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο σε πρώιμο στάδιο (Α + Β: OR = 1,67? 95% CI, 01.28 – 02.17), αλλά όχι σε προχωρημένο καρκίνο (C + D: OR = 1,28? 95 % CI, 0,98 – 1,67? Πίνακας 2)

τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης

χαρακτηριστικά μελέτη

Ένα σύνολο των 11 εκδόσεων καθώς και η παρούσα μελέτη, η οποία περιλαμβάνει 25 περίπτωση.. -Έλεγχος μελέτες 34.313 περιπτώσεις και 33.251 έλεγχοι, τελικά περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση [3], [10], [13] – [17], [32] – [35], από τα οποία, 19 μελέτες διεξήχθησαν σε Ευρωπαϊκή [3], [10], [16] – [17], [32] – [34], 5 στις ασιατικές [3], [13], [14], [35], και 1 στο μικτό πληθυσμό [15] (Πίνακας 3). Η έκθεση του Broderick et al. παρέχονται μόνο δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα αλληλόμορφου και έτσι συμπεριλήφθηκε μόνο στο συγκεντρωτική ανάλυση των αλληλομόρφων Ή [10].

Η

Συχνότητα αλληλόμορφο κινδύνου στον πληθυσμό ελέγχου.

Τόσο σημαντική μεταξύ μελετών ετερογένεια παρατηρήθηκαν σε ευρωπαϊκές και ασιατικές ομάδες (

P

για ετερογένεια & lt? 0.001). Υπό τυχαίων δράσεων μοντέλο, η συγκεντρωτική συχνότητα του αλληλομόρφου Τ ήταν 51,2% (95% CI, 50,1% -52,2%) στην Ευρωπαϊκή ελέγχους, η οποία ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη του 23,4% στις ασιατικές ελέγχου (95% CI, 18,4% -28.3%) (Εικόνα S2). Αυτά τα συγκεντρωτικά συχνότητες ήταν παρόμοιες με αυτές που αναφέρθηκαν σε HapMap βάση δεδομένων των 0.508 και 0.256 για την ευρωπαϊκή και ασιατική, αντίστοιχα.

Συνολικά μετα-ανάλυση των rs4939827 στο σχετίζονται με CRC.

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4 , σημαντικές ενδείξεις ετερογένειας παρατηρήθηκε σε όλες τις γενετικές μοντέλα (όλα

P

για ετερογένεια & lt? 0.05), και ΕΑΠ για όλες τις γενετικές μοντέλα συγκεντρώθηκαν κάτω από τυχαίες ενέργειες μοντέλο. Στο μοντέλο αλληλικές, ο Τ αλλήλιο προσδίδει μια συγκεντρωτική OR 1,18 σε σύγκριση με το αλληλόμορφο C (95% CI, 01.14 με 01.22? Εικόνα 1). Γονοτυπική ΕΑΠ του ΤΤ έναντι CC και CT έναντι CC ήταν 1,33 (95% CI, 1,21 έως 1,47) και 1,17 (95% CI, 01.09 με 01.26), αντίστοιχα. Ομοίως, οι κυρίαρχες, υπολειπόμενο και πρόσθετο μοντέλα όλα συνδέονται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC.

Η

Στρωματοποιημένη ανάλυση.

Για να διερευνηθεί η πιθανή πηγή μεταξύ μελετών ετερογένεια , στρωματοποιημένη ανάλυση διεξήχθη (Πίνακας 5). Μετά διαστρωμάτωση από την εθνικότητα, τη σημαντική ετερογένεια υπήρχε ακόμη σε ευρωπαϊκό, ενώ στις ασιατικές ετερογένεια μειώνεται αποτελεσματικά. Σε ευρωπαϊκό πληθυσμό, η παραλλαγή σε όλες τις γενετικές μοντέλα που παρουσιάζονται σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CRC. Στις ασιατικές πληθυσμού, όλες οι γενετικές μοντέλα εκτός από την γονοτυπική ΤΤ και υποτελούς μοντέλα που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για CRC, ενδεχομένως υποδηλώνει ότι η Τ παραλλαγή πράξη με διάφορους τρόπους μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών πληθυσμών. Όταν στρωματοποίηση από το μέγεθος του δείγματος, ορίσαμε τη μεγάλη ομάδα, όταν το μέγεθος του δείγματος ήταν περισσότερο από ό, τι 1000, αλλιώς ήταν μικρή ομάδα, η ετερογένεια σχεδόν αφαιρέθηκε σε μικρή υποομάδα δείγμα, αλλά όχι μεγάλο δείγμα υποομάδα. Σημαντική συσχέτιση της CRC κινδύνου με την παραλλαγή παρέμεινε σε μεγάλες μελέτες δείγμα για όλα τα γενετικά μοντέλα, ενώ μόνο το υπολειπόμενο μοντέλο έδειξε σημαντικό αποτέλεσμα σε μικρή υποομάδα του δείγματος. Σύμφωνα με την ιστοσελίδα του όγκου, μόνο τα δεδομένα σχετικά με κυρίαρχο μοντέλο ήταν διαθέσιμο. Για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, ετερογένεια παρατηρήθηκε ακόμη και καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε, ενώ το κυρίαρχο μοντέλο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ορθού χωρίς ενδείξεις ετερογένειας. Όσον αφορά το σχεδιασμό της μελέτης, οι μελέτες GWA ήταν απλώς συγκεντρώθηκαν σε αλληλομόρφων μοντέλο λόγω της περιορισμένης έκτασης μελέτες για την αξιολόγηση γονοτυπική μοντέλο. Ετερογένεια δεν άλλαξε μετά από στρωματοποίηση από GWAS και αντιγραφή και σημαντική συσχέτιση υπήρχε ακόμη.

Η

αναλύσεων ευαισθησίας και σωρευτικές μετα-ανάλυση.

Λόγω της σημαντικής μεταξύ μελετών ετερογένεια για όλες τις γενετικές μοντέλα, ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε, με την αφαίρεση των επιμέρους μελετών διαδοχικά κάτω τυχαίων δράσεων μοντέλο, για να εκτιμηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική εκτίμηση. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 6, η συγκεντρωτική OR για το μοντέλο αλληλόμορφη ήταν παρόμοια πριν και μετά την απομάκρυνση της κάθε μελέτης. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για άλλες γενετικές μοντέλα ότι καμία μελέτη αλλάξει δραματικά τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ, δείχνει την ισχυρή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων.

Η

Συσωρευτική μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε μέσω του ποικιλία των μελετών από τη δημοσίευση χρόνος. Όπως φαίνεται από το Σχήμα 2, στο μοντέλο αλληλόμορφες, 95% ΚΠ για τα κοινά ή έγινε όλο και περισσότερο στενότερο με κάθε συσσώρευση περισσότερες μελέτες, υποδεικνύοντας την προοδευτική ώθηση ακρίβεια της εκτίμησης από συνεχείς προσθήκη περισσότερων δειγμάτων. Ταυτόχρονα, κλίσεις προς σημαντική συσχέτιση ήταν εμφανή την πάροδο του χρόνου. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και σε άλλες γενετικές μοντέλα.

Η

Bias Δημοσίευση.

Όπως φαίνεται από το διάγραμμα χοάνη (Σχήμα S3.) Και τη δοκιμή Egger, κανένα αποδεικτικό στοιχείο για μεροληψία δημοσίευσης παρατηρήθηκε σε όλα τα γενετικά μοντέλα (όλα

P

για δοκιμή & gt Egger του? 0,05).

Συζήτηση

rs4939827 βρίσκεται στο 18q21 αποκαλύφθηκε ότι σχετίζεται με CRC κίνδυνο από δύο μελέτες GWA, αλλά έχουν αντιφατικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί από πολλούς μελέτες αναπαραγωγής παρακάτω. Σε αυτή τη μελέτη, βρήκαμε αρχικά μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής 4939827 και αυξημένο κίνδυνο CRC σε ένα σύνολο περίπτωση ελέγχου του πληθυσμού της Κίνας. Στη συνέχεια, η ακόλουθη μετα-ανάλυση, πρώτα να ενσωματώσει GWA και αντιγραφή των δεδομένων από 25 μελέτες ασθενών-μαρτύρων των 34.313 περιπτώσεις και 33.251 έλεγχοι, που υποδεικνύεται με συνέπεια την σημαντική συσχέτιση του rs4939827 με τον κίνδυνο της CRC. Αυτή η σημαντική συσχέτιση επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από τις σωρευτικές μετα-ανάλυση, που παρουσιάζει την επίδραση της παραλλαγής πήρε όλο και πιο σημαντικό με κάθε συσσώρευση των περισσότερων δεδομένων πάροδο του χρόνου. rs4939827 βρίσκεται στο ιντρόνιο 3 του

Smad7

, το οποίο κωδικοποιεί μια ανασταλτική SMAD πρωτεΐνη που λειτουργεί ως ρυθμιστής αρνητικά ανατροφοδότηση των σημάτων ΤΟΡ-β [36]. Υπήρχε απόδειξη ότι η υπερ-έκφραση του Smad7 θα μπορούσε να προωθήσει την ογκογένεση μέσω διαταραχθεί ΤΟΡ-β επαγόμενη αναστολή της ανάπτυξης και την απόπτωση. Παρόλο που στο παρόν επιβεβαίωσε τη σχέση μεταξύ του rs4939827 και του κινδύνου CRC, αν αυτό το SNP είναι αιτιολογικός ήταν ακόμη αβέβαιη. Περιέργως, Houlston et al. έχουν εντοπίσει μια νέα C έως G SNP μη εισηγμένων στο dbSNP (MAF = 0,47), μέσω της εκ νέου προσδιορισμό της αλληλουχίας του ανισορροπία σύνδεσης (LD) περιοχή ετικέτα με rs4939827 σε 2532 περιπτώσεις CRC και 2607 ελέγχους, ήταν το μέγιστο που σχετίζονται με CRC κίνδυνο [37]. Τα ακόλουθα λειτουργικά μοντέλα παρείχε περαιτέρω αποδείξεις για το ρόλο αυτού του SNP στο δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής, προτείνοντας ότι αυτό το λειτουργικό SNP ήταν πιθανό να είναι μια από τις παραλλαγές συνάφεια τόπους ευαισθησία ετικέτα με rs4939827.

Παρ ‘όλα αυτά, η προφανής αποδείξεις πρέπει να έχει εκδοθεί μεταξύ μελέτη ετερογένεια σε αυτή την μετα-ανάλυση. Έχουμε εφαρμόσει μια ολοκληρωμένη στρωματοποιημένη ανάλυση για να ανακρίνουν την πιθανή πηγή της ετερογένειας. Μετά διαστρωμάτωση από την εθνικότητα, την ετερογένεια σε μεγάλο βαθμό μειωμένη σε χώρες της Ασίας, αντανακλώντας την εθνότητα θα μπορούσε να εξηγήσει εν μέρει την ετερογένεια. Οι επιπλέον στηρίγματα που προήλθε από την απόδειξη ότι διάφορους τρόπους η παραλλαγή Τ πιθανό πράξη και διαφορετικές συχνότητες αλληλόμορφων μεταξύ ευρωπαϊκών και ασιατικών πληθυσμών. Όταν στρωματοποιημένη κατά τόπους όγκου, υποομάδα του καρκίνου του ορθού δεν έδειξαν ετερογένεια πια, προτείνοντας θέσεις όγκου θα μπορούσε επίσης να είναι μια πιθανή πηγή της ετερογένειας. Επιπλέον, σημαντική συσχέτιση παρουσιάστηκε μόνο για τον καρκίνο του ορθού, η οποία ήταν ασυμβίβαστη με μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας, πιθανώς λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος μας για τη διαστρωμάτωση από θέσεις όγκων. Όσον αφορά το μέγεθος του δείγματος, ετερογένεια σχεδόν απομακρύνθηκε σε μικρές μελέτες δείγμα αλλά όχι μεγάλο υποομάδα δείγμα, πιθανώς λόγω πιο περίπλοκη παράγοντες σύγχυσης εισάγεται εντός μεγάλου δείγματος. Σημαντική συσχέτιση παρέμεινε σε μεγάλες μελέτες δείγμα για όλα τα γενετικά μοντέλα, ενώ μόνο το υπολειπόμενο μοντέλο έδειξε σημαντικό αποτέλεσμα σε μικρές υπο-δείγματος, αντανακλώντας την περιορισμένη δύναμη του μικρού μεγέθους του δείγματος για την ανίχνευση της μέτρια επίδραση της παραλλαγής. Στο σύνολό τους, έχουμε αποκάλυψε ότι η εθνικότητα, θέσεις όγκου, και το μέγεθος του δείγματος θα μπορούσαν να αποτελέσουν πηγή ετερογένειας σε αυτό το μετα-ανάλυση. Ενώ, η σημαντική συσχέτιση του rs4939827 παρουσιάζονται στην υποομάδα των μελετών αναπαραγωγής, σύμφωνα με το αποτέλεσμα από GWA υποομάδα της μελέτης, προτείνεται αυτή η μετα-ανάλυση επιτύχει ενίσχυση εξουσία να ανιχνεύσει την μέτρια επίδραση αυτής της παραλλαγής με τη συγκέντρωση δεδομένων σε όλες τις μελέτες. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας και προκατάληψη δημοσίευση αξιολόγηση έδειξε τα τρέχοντα αποτελέσματα από αυτή την μετα-ανάλυση ήταν σταθερή.

Παρά το σαφές ενισχύσει αυτής της μελέτης που εφαρμόζεται μια ολοκληρωμένη στρατηγική ανάλυση, διάφοροι περιορισμοί θα πρέπει να καταλάβει. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος της μελέτης ασθενών-μαρτύρων μας ήταν σχετικά μικρό. Παρ ‘όλα αυτά, τα ακόλουθα μετα-ανάλυση με αρκετή δύναμη έχει επιστήσει την συνεπή αποτέλεσμα με μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας. Δεύτερον, η ανάλυση των ξεχωριστών ισχύ για παχέος εντέρου ή του ορθού καρκίνου που ανατίθενται περιορισμένη ισχύ, και οι περισσότερες μελέτες που απαιτούνται. Επιπλέον, CRC είναι ένα σύνθετο χαρακτηριστικό συλλογικά επηρεάζεται από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες? Ωστόσο, λείπουν τα δεδομένα περιβάλλον μας περιορίζονται να αξιολογήσει περαιτέρω την αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας σε ένα κινεζικό πληθυσμό και αυτό μετα-ανάλυση συλλογικά επιβεβαιώνουν τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs4939827 SNP και τον κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου σε Ευρώπης και της Ασίας πληθυσμούς. Ωστόσο, αν μια νέα SNP σε εξαιρετικά LD με rs4939827 έχει προταθεί να είναι αιτιώδης, επιπλέον πρόστιμο-χαρτογράφηση των τόπων ευαισθησίας CRC ετικέτα με rs4939827 δικαιολογείται να αποκαλύψει περισσότερες παραλλαγές αιτιώδης, ειδικά για άτομα με χαμηλή συχνότητα ή σπάνια λειτουργικές παραλλαγές.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. διάγραμμα ροής

της επιλογής σπουδών.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033318.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Συγκεντρωτικά συχνότητα των Τ αλληλόμορφου σε ευρωπαϊκό και ασιατικό πληθυσμό.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033318.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση δυνάμει μοντέλο αλληλομόρφων.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033318.s003

(ΔΕΘ)