Swift απόπτωση σε Jeko-1 κύτταρα μπορεί να σχετίζεται με την αναστολή της μεταγραφής της μικρής υπήρχε πρωτεΐνες Mcl-1.In Εκτός από την απορυθμισμένη έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, είναι σαφές ότι η παρεκκλίνουσα αποπτωτικών και προ φλεγμονώδη μονοπάτια διαδραματίζουν ζωτικό λειτουργία στην παθογένεση της MCL .Ως εκ τούτου, θα ήταν ενδιαφέρον να κατανοήσει συνδυασμό αποτελεσμάτων της P276-00 με πρότυπο-of-εμφάνιση μετά MCL. Προκαταρκτικές μελέτες συνδυασμού P276-00 χρησιμοποιώντας πρωτεασώματος βορτεζομίμπη αναστολέα και δοξορουβικίνη βρέθηκαν να γίνει πλήρης. Πιο δυναμικό συνδυασμό προσεγγίσεις πρέπει να αντιμετωπιστούν. Αξιοσημείωτα, τριών δρόμων συνδυασμός των siRNA για Mcl και κυκλίνη D1 -1, έχοντας P276-00 είναι δραματικά χρήσιμες σε σύγκριση με το φάρμακο μόνος υποδηλώνουν την απαίτηση για αναστολή διαφόρων οδών για επιδέξιος θεραπείες για MCL. Bay 11-7821

Worth αντιμετώπιση, η in vivo αποτελεσματικότητα σε MCL ξενομοσχεύματος σε SCID μοντέλο ποντίκια δείχνει ότι P276-00 κυρίως ανέστειλε την ανάπτυξη του όγκου και παρέτεινε την επιβίωση των ποντικών που φέρουν όγκο. PK-PD εκθέσεις στις δοκιμές του όγκου ξεκάθαρα αποδειχθεί κάτω ρύθμιση των πρωτεϊνών βαθμούς για cyclinD1, pRbSer780 εκτός από την αντιαποπτωτικού πρωτεΐνες δηλαδή. Mcl-1Bcl-2 και Bcl-XL. Αυτό δείχνει ότι η κύρια αντικαρκινική επίδραση οφείλεται σε απόπτωση και ειλικρινής απολύτως συνδέθηκε με μέγιστη LCD P276-00 και την εστίαση του όγκου των 5-16; molorL σε δοκιμές Jeko-1 και Mino όγκου. Σημαντικό, ανακαλύψαμε δύο φορές μεγαλύτερο μητρική ένωση σε καρκίνους σε σύγκριση με το πλάσμα που δείχνει ότι in vivo P276-00 λειτουργεί καλά και επωφελής για MCL. Παρά τις δεκαετίες έρευνας για τον καρκίνο, οι τιμές επιβίωσης για ασθενείς με συμπαγείς όγκους περιλαμβάνουν αυξημένη μόλις modestly.Many όγκοι δεν ανταποκρίνονται στη συμβατική therapydue για την αντίσταση των καρκινικών κυττάρων σε απόπτωση, ή προγραμματισμένος κυτταρικός πεθαίνουν.

Η ρύθμιση προς τα κάτω των Bcl-xLhas έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν απόπτωση και την ενίσχυση της χημειο sensitivity.ABT-737, το απόλυτο πιο γνωστό συμμετέχων ΟΦΑ διάρκεια της στόχευσης Bcl-2 οικογένειας ενώσεων, και από του στόματος δραστικός της αναλογική ABT-263, έχουν δραστικότητα ως μεμονωμένοι παράγοντες ina μέρος των καρκίνων που μετράνε στην Bcl-2 /Bcl-xL, αλλά notMcl-1, για survival.Because της υπερ-έκφραση και επικαλυπτόμενες λειτουργίες των Bcl-2 οικογένειας πρωτεϊνών, Mcl-1 μπορεί να ανταποδώσει για την απώλεια του αντι-αποπτωτική λειτουργία του Bcl-2 /xL. Mcl-1 παρακμή ενισχύει σημαντικά την ευαισθησία των κυττάρων μελανώματος σε ΑΒΤ-737 και άλλα χημειοθεραπευτικά. Κατά συνέπεια, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι Mcl-1 πάνω έκφραση θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ένα επιπλέον μέσο επιβίωσης για την προστασία των καρκίνων των κυττάρων ενάντια παραδοσιακές θεραπείες. Ακόμα κι αν η βασική τοπολογία του χώρου ΒΗ3 υδρόφοβων χορός δέσμευσης είναι πολύ συντηρημένη μεταξύ των prosurvival Bcl-2 μελών του νοικοκυριού, όπως Bcl-2, Bcl-xL και Mcl-1, υπάρχει μια εκλεκτικότητα για την ένωση που ορίζεται από το συγκεκριμένο δείγμα του πλευρά αμινοξέων αλυσίδες βρίσκεται στην γ2, 4, και β5 έλικες. Αυτό θα μπορούσε να αποκαλύψει γιατί ABT -737 δεν εμφανίζει απόδοση έναντι Mcl-1. Vx661

Επειδή αυτή η υδρόφοβη αύλακα συνήθως εξυπηρετεί την περιοχή ΒΗ3 των προ-αποπτωτικών Bcl-2 πρωτεϊνών, έχει υποτεθεί ότι οι μικρές ενώσεις που δεσμεύονται σε αυτή την BH3-αύλακα σύνδεσης σε Bcl-2, Bcl-xL, ή Mcl-1 μπορεί να είναι ικανή να μπλοκάρει ετεροδιμερισμό τους έχουν ένα υποσύνολο των προ-αποπτωτικά μέλη της οικογένειας πρωτεϊνών Bcl-2, όπως για παράδειγμα Βαχ, Bid, και Bak. Αυτό θα μπορούσε να επεκτείνει την πισίνα του ελεύθερου προ-αποπτωτικών τελεστές και, ως εκ τούτου, να διεγείρουν απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα, με την οποία πάνω expressedBcl-2, Bcl-xL, ή Mcl- υποδείξεις επιβίωση 1 εφοδιασμού. Άρα, η ανάπτυξη του ΒΗ3 μιμητικών είναι στην πραγματικότητα μια εφικτή και επιστημονικά επιτυχή τρόπο ταυτόχρονης αναστολής Bcl-2 /XL και Mcl-1 λειτουργεί.