Αφηρημένο

Ιστορικό

Μερικές μελέτες έχουν διερευνήσει τις επιδράσεις των πολυμορφισμών του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα γονίδιο (VEGF) σε ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία για καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) και έχουν δείξει αμφίβολα αποτελέσματα .

Μέθοδοι

οι επιλέξιμες μελέτες, που αξιολόγησε τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών στο γονίδιο του VEGF και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC αναζητήθηκαν στις βάσεις δεδομένων PubMed, Embase και Medline μέχρι το Νοέμβριο του 2014. λόγοι πιθανοτήτων (OR ) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των ενώσεων, χρησιμοποιώντας το λογισμικό Διευθυντής Review, έκδοση 5.3. Στρωματοποιημένη ανάλυση διεξήχθη επίσης.

Αποτελέσματα

Σε συνολική ανάλυση, μια σημαντική συσχέτιση με την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC εντοπίστηκε σε CC εναντίον CA του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμού ( OR = 1.40, 95% CI 1,00 έως 1,97, P = 0,05) και σε CC + CT έναντι ΤΤ του VEGF -460 C /T πολυμορφισμού (OR = 0,71, 95% CI 0,53 έως 0,96, P = 0,02). Σε ανάλυση υποομάδας, μια σημαντική συσχέτιση βρέθηκε σε εξαιρουμένων των αντι-αγγειογενετική υποομάδα παράγοντα σε τρία μοντέλα σύγκριση της VEGF -2578 C /A πολυμορφισμός και άλλα τρία γενετικά μοντέλα του VEGF -460 C /TC /A πολυμορφισμός.

Συμπεράσματα

CC εναντίον CA του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμό και CC + CT έναντι ΤΤ του VEGF -460 C /T πολυμορφισμού μπορεί να είναι προγνωστικοί παράγοντες ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία με CRC. Ωστόσο, πολυμορφισμοί μονού νουκλεοτιδίου στο γονίδιο VEGF δεν είχε επαρκή προβλεπτική ικανότητα για να καθοριστεί εάν οι ασθενείς με CRC θα πρέπει να προσθέσετε αντι-αγγειογενετική μέσα σε σχήματα χημειοθεραπείας τους

Παράθεση:. Wang L, Ji S, Cheng Z (2015) σύνδεσης μεταξύ πολυμορφισμοί στο αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού Παράγοντας γονιδίων και απάντηση σε χημειοθεραπείες για τον καρκίνο του παχέος εντέρου: μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 10 (5): e0126619. doi: 10.1371 /journal.pone.0126619

Ακαδημαϊκό Επιμέλεια: Γιάννης Souglakos, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου και Εργαστήριο όγκων Κυτταρικής Βιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, ΕΛΛΆΔΑ

Ελήφθη: 10 Ιαν 2015? Αποδεκτές: 6 Απρίλη, 2015? Δημοσιεύθηκε: May 8, 2015

Copyright: © 2015 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έλαβαν καμία ειδική χρηματοδότηση για το έργο αυτό

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως, και περίπου 1 εκατομμύριο άνθρωποι διαγιγνώσκονται με CRC κάθε χρόνο [1-2]. Είναι μια τεράστια πρόκληση για να προσδιοριστεί η κατάλληλη θεραπεία για τη βελτίωση της φτωχή πρόγνωση του CRC, και η διάμεση επιβίωση σε ασθενείς παραμένει λιγότερο από αρχικά επιθυμητή [3].

Επί του παρόντος, η χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται ευρέως σε κακοήθεις όγκους για σημαντικές βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σε ασθενείς [4-5]. Όσον αφορά CRC, XELOX (καπεσιταβίνη + οξαλιπλατίνη), FOLFIRI (φθοριοουρακίλη + λευκοβορίνη + ιρινοτεκάνη) και FOLFOX-4 (φθοριοουρακίλη + λευκοβορίνη + οξαλιπλατίνη) είναι όλα τα σχήματα χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής στην κλινική πράξη [6]. Πρόσφατα, νέες βιολογικές θεραπείες που χρησιμοποιούν αντι-αγγειογόνους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και παράγοντα υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), έχουν συνδυαστεί με τα υπάρχοντα σχήματα χημειοθεραπείας [7-8]. Η προσθήκη του αντι-αγγειογόνοι παράγοντες για πρώτης γραμμής θεραπευτικές αγωγές χημειοθεραπείας έχει δείξει αποτελεσματικότητα στην CRC, παρατείνοντας σημαντικά PFS και OS [9]. Ωστόσο, έχουν υπάρξει διαφορές μεταξύ των ατόμων στις κλινικές εκβάσεις των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για CRC. Ένας αξιόπιστος δείκτης συμβάλλει στη βελτίωση θεραπευτικά αποτελέσματα και περιορισμό των δυνητικών ανεπιθύμητων ενεργειών μέσα από τον προσδιορισμό των ασθενών που θα επωφεληθούν από αυτές τις θεραπείες.

Το γονίδιο VEGF βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6p21.3, και κωδική περιοχή του εκτείνεται σε περίπου 14 χιλιάδων βάσεων και αποτελείται 8 εξώνια [10-11]. Το γονίδιο VEGF είναι πολύ πολυμορφικά, και έχουν πολυάριθμες πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) έχουν βρεθεί σε προαγωγό και 5′-της και 3′-αμετάφραστες περιοχές (UTR). VEGF -2578 C /A (rs699947), -460C /T (rs3025039), + 405G /C (rs2010963), και + 936C /T (rs833061) ήταν οι πιο συχνές SNPs στο γονίδιο του VEGF, όπου -2578 C /A και -460C /T ήταν στην υποκινητή, + 405G /C ήταν στο 5′-UTR, και + 936C /T ήταν στην 3′-UTR. Οι SNPs έχουν αναφερθεί ότι συνδέονται με διακυμάνσεις στην παραγωγή πρωτεΐνης VEGF. Για παράδειγμα, VEGF -460C /T επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της μετάφρασης της πρωτεΐνης VEGF και VEGF + 936C /T επηρεάζει την έκφραση του VEGF στον ιστό του όγκου [12-13].

CRC είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που επηρεάζονται από τις δύο γενετικών πολυμορφισμών και των περιβαλλοντικών παράγοντες [14-15]. Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου VEGF έχει αναφερθεί ότι συνδέεται με CRC μέσω της ρύθμισης της έκφρασης του VEGF, το οποίο έχει χαρακτηριστεί ως παίζουν βασικό ρόλο σε μια σειρά παθολογικών διαδικασιών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και μετάσταση όγκου. Επιπλέον, οι οδοί αγγειογένεση VEGF-εμπλέκονται είναι επίσης σημαντικοί στόχοι της χημειοθεραπείας σε CRC [16]. Ως εκ τούτου, έχουν πολυμορφισμοί του γονιδίου του VEGF έχουν προταθεί για να επηρεάσει την απόκριση σε χημειοθεραπεία σε CRC, και θα μπορούσαν να είναι μεγάλης αξίας ως πιθανούς βιοδείκτες για την πρόβλεψη κλινικά αποτελέσματα.

SNPs στο γονίδιο VEGF, συμπεριλαμβανομένων -2578 C /A , -460C /T, + 405G /C, και + 936C /T, έχουν επικεντρωθεί στη σχέση του γονιδίου με την απόκριση σε χημειοθεραπεία σε CRC [17-24]. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές έδειξαν αμφίβολα αποτελέσματα, πιθανώς επειδή το μέγεθος του δείγματος που περιλαμβάνονται σε μία μελέτη ήταν τόσο μικρή που δεν είχαν ανεπαρκή στοιχεία για να αποδείξουν μια ολοκληρωμένη συμπέρασμα. Σε αντίθεση, μετα-ανάλυση είναι μια ισχυρή μέθοδος για τη σύνθεση πληροφοριών από ποικίλες έρευνες για το ίδιο θέμα [25]. Ως εκ τούτου, μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες θα μπορούσαν να παρέχουν αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών του VEGF και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC.

Στην εργασία μας, μια μετα-ανάλυση όλων των δημοσιευμένων μελετών διεξήχθη για να διερευνήσει κατά πόσον πολυμορφισμοί VEGF συνδέθηκαν με την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με CRC. Επιπλέον, μια ανάλυση υποομάδας σε σχέση με ένα συνδυασμό αντι-αγγειογενετικών παραγόντων σε σχήματα χημειοθεραπείας εκτελέστηκε επίσης, να διερευνηθεί αν SNPs στο γονίδιο VEGF θα μπορούσε να λειτουργήσει ως βιοδείκτες για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων της προσθήκης αντι-αγγειογόνοι παράγοντες για χημειοθεραπείες για CRC. Όσο γνωρίζουμε, αυτή ήταν η πρώτη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση που επικεντρώθηκε στις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου του VEGF και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία για CRC.

Μέθοδοι

αναζήτηση Λογοτεχνία

Όλες οι μελέτες αξιολόγησης των συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών στο γονίδιο του VEGF και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC ανακτήθηκαν μέσω μιας αναζήτησης εξάτμισης των βάσεων δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των PubMed, Embase και Medline. Η βιβλιογραφική έρευνα πραγματοποιήθηκε από δύο ερευνητές, χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους ανάκτησης: ( «αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α» [Όροι MeSH] Ή «αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α» [Όλα τα πεδία] Ή «VEGF» [Όλα τα πεδία]) ΚΑΙ ( » πολυμορφισμός, η γενετική «[Όροι MeSH] Ή (» πολυμορφισμός «[Όλα τα πεδία] ΚΑΙ» γενετικό «[Όλα τα πεδία]) ή« γενετικό πολυμορφισμό «[Όλα τα πεδία] Ή» πολυμορφισμός «[Όλα τα πεδία])) ΚΑΙ (απάντηση [Όλα πεδία] Ή (κλινική [Όλα τα πεδία] και το αποτέλεσμα [Όλα τα πεδία])) ΚΑΙ ( «παχέος νεοπλάσματα» [Όροι MeSH] Ή ( «παχέος» [Όλα τα πεδία] ΚΑΙ «νεοπλάσματα» [Όλα τα πεδία]) ή «παχέος νεοπλάσματα» [Όλα τα πεδία] Ή ( «παχέος» [Όλα τα πεδία] κΑΙ «καρκίνος» [Όλα τα πεδία]) ή «καρκίνο του παχέος εντέρου» [Όλα τα πεδία]. Άλλο δυνητικά επιλέξιμες μελέτες βρέθηκαν από το χέρι την αναζήτηση σχετικών σχόλια και τις περιλαμβάνονται μελέτες. Όλα τα αρχεία έχουν ενημερωθεί έως τον Νοέμβριο του 2014. Μόνο στην αγγλική γλώσσα άρθρα χρησιμοποιήθηκαν για αυτό το μετα-ανάλυση.

κριτήρια

ένταξη και αποκλεισμού

για να συμπεριληφθούν στο μετα-ανάλυση, μελέτες έπρεπε να πληρούν τις ακόλουθα κριτήρια: (1) μελέτες αξιολόγησης των ενώσεων μεταξύ πολυμορφισμών στο γονίδιο VEGF και απόκριση σε χημειοθεραπεία σε CRC? (2) ανεξάρτητους υποψήφιους ή αναδρομικές μελέτες σύνδεσης? και (3) μελέτες που παρέχουν λεπτομερή στοιχεία για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Μελέτες αποκλείονταν αν ήταν άλλα είδη πρωτότυπων μελετών, όπως σχόλια, μετα-αναλύσεις και αναφορές περιστατικών. Επιπλέον, μελέτες ήταν, επίσης, δεν είναι επιλέξιμα για αυτό το μετα-ανάλυση, αν δεν είχαν κρίσιμες πληροφορίες.

Δεδομένα εξόρυξη

Η εξόρυξη δεδομένων πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (L. Wang και S. Ji) . αποκλίσεις μεταξύ των ερευνητών διευθετήθηκαν από τη συζήτηση ή από τρίτο κριτικός (Ζ Ν Cheng). Τα ακόλουθα κρίσιμα δεδομένα εξήχθησαν από κάθε επιλέξιμη μελέτη:. Πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα, τον αριθμό των ασθενών, μέση ηλικία, την κατηγορία παραλλαγή, μέθοδος θεραπείας, τα κριτήρια απόκριση και τα δεδομένα γονότυπο

Η στατιστική ανάλυση

ΕΑΠ και 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των ενώσεων των πολυμορφισμών του γονιδίου του VEGF με ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στην CRC, χρησιμοποιώντας το λογισμικό κριτική Διευθυντής, έκδοση 5.3 (που παρέχεται από την Cochrane Collaboration), και η στατιστική σημαντικότητα του ή έχει εξακριβωθεί με P τιμή από το Ζ-τεστ μικρότερη από 0,05. Έξι αντιθέσεις για το VEGF -2578 C /A πολυμορφισμός αξιολογήθηκαν: σύγκριση του Α αλληλόμορφου με αλληλόμορφο C? σύγκριση των CC + CA έναντι ΑΑ? σύγκριση των CC εναντίον CA + AA? σύγκριση των CC εναντίον ΑΑ? σύγκριση των CC εναντίον CA? και σύγκριση των CA έναντι ΑΑ. Μια αξιολόγηση παρόμοιων μοντέλων σύγκριση εκτελέστηκε επίσης στις άλλες τρεις πολυμορφισμούς του γονιδίου του VEGF, συμπεριλαμβανόμενου του VEGF -460 C /T, VEGF 405 G /C και VEGF 936 C /T. Εφαρμογή στα μοντέλα επιπτώσεις εξαρτάται από το βαθμό της μεταξύ των μελετών ετερογένεια, η οποία εκτιμήθηκε από δοκιμασία Q Cochran και το I

2 δοκιμή σε αυτό το μετα-ανάλυση. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αναγνωρίστηκε από μια δοκιμή σημαντική Q (P & lt? 0,10) ή I

2 & gt? 50%? ως εκ τούτου, επιλέχθηκε το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων για την αξιολόγηση της κάθε έρευνας με συνδυασμένη ΕΑΠ. Αντίθετα, το σταθερό μοντέλο επιπτώσεις χρησιμοποιήθηκε για την P & gt? 0.10 από δοκιμή Q ή I

2 & lt? 50%. ανάλυση των υποομάδων που αναλαμβάνονται από τους συνδυασμούς των αντι-αγγειογενετικών παραγόντων σε σχήματα χημειοθεραπείας. Για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, διαδοχική αποκλεισμός των μεμονωμένων μελετών διεξήχθη στην ανάλυση ευαισθησίας [26]. Η επίδραση των δυνητικών προκατάληψη δημοσίευση εκτιμήθηκε τόσο με οπτική εκτίμηση του οικοπέδου χοάνη Begg και δοκιμή Egger του [27]. Δύο όψεων P-τιμές χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική αποφάσεις σε αυτό το μετα-ανάλυση, και η στατιστική σημαντικότητα θεωρήθηκε όταν η τιμή Ρ ήταν μικρότερη από 0,05.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

ένα σύνολο των 35 σχετικών μελετών ανακτήθηκαν από μια αρχική έρευνα των βάσεων δεδομένων PubMed, Embase και Medline. Μετά την αφαίρεση διπλότυπα και σχόλια, 18 άρθρα πλήρους κειμένου αξιολογήθηκαν ως προς την επιλεξιμότητα. Τέλος, 7 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση [17-23]. επιλογή μελέτης απεικονίζεται στο σχήμα 1.

Η

Τα χαρακτηριστικά των επιλεγμένων μελετών παρατίθενται στον Πίνακα 1. Όλα τα 7 μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 1184 ασθενείς, συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των 4 μελέτες του VEGF -2578 C /Τ πολυμορφισμού, 5 μελέτες του VEGF -460 C /T, 3 μελέτες του VEGF 405 G /C, και 5 μελέτες του VEGF 936 C /T. Τα χρόνια δημοσίευση όλων των επιλεγμένων μελετών κυμαίνονταν από το 2006 έως το 2013.

Η

Σύλλογος του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμού με ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC

Ένα σύνολο από 4 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Σε συνολική ανάλυση, μεταξύ μελετών ετερογένεια ήταν εμφανής στα μοντέλα σύγκριση CA εναντίον ΑΑ (Ι

2 = 75%, P

ετερογένεια = 0.02), έτσι χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων. Ωστόσο, καμία απόδειξη της ετερογένειας βρέθηκε στα άλλα πέντε μοντέλα σύγκριση του αλληλόμορφου C εναντίον Α αλληλόμορφο (Ι

2 = 0%, P

ετερογένεια = 0,41), CC έναντι CA + ΑΑ (I

2 = 17%, P

ετερογένεια = 0,30), CC + CA εναντίον ΑΑ (Ι

2 = 50%, P

ετερογένεια = 0,11), CC εναντίον ΑΑ (Ι

2 = 0%, P

ετερογένεια = 0,49), ή CC εναντίον CA (Ι

2 = 64%, P

ετερογένεια = 0,06), έτσι ώστε το σταθερό επιπτώσεις μοντέλο εφαρμόστηκε για αυτές τις γενετικές μοντέλα (Πίνακας 2). Μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμού και της ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία βρέθηκε στο μοντέλο σύγκριση CC εναντίον CA (OR = 1.40, 95% CI 1,00 έως 1,97, P = 0,05) (Σχήμα 2Α). Επιπλέον, στην υποομάδα των εξαιρουμένων αντι-αγγειογόνοι παράγοντες, ένα σημαντικό συνδυασμό με την ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία βρέθηκε σε τρία μοντέλα σύγκρισης, συμπεριλαμβανομένων των CC + CA έναντι ΑΑ (OR = 0.38, 95% CI 0,15 έως 0,95, Ρ = 0,04), CC εναντίον CA (OR = 5.12, 95% CI 1,61 έως 16,31, Ρ = 0,006) (Σχήμα 3) και CA έναντι ΑΑ (OR = 0.20, 95% CI 0,07 έως 0,59, Ρ = 0,004) (Πίνακας 3).

(α) Αναλυτικά αποτελέσματα του γενετικού μοντέλου της CC εναντίον CA στο VEGF -2578 C /A πολυμορφισμού. (Β) Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης του μοντέλου σύγκριση των CC + CT έναντι ΤΤ σε VEGF -460 C /T πολυμορφισμού.

Η

Η

Σύλλογος του VEGF -460 C /T πολυμορφισμού με ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC

Πέντε μελέτες τελικά περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση. Δεν υπήρχε εμφανής μεταξύ μελετών ετερογένεια που βρέθηκαν μεταξύ των έξι γενετικά μοντέλα, έτσι σταθερών επιδράσεων μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για όλα αυτά (Πίνακας 2). Σε συνολική ανάλυση, ο VEGF -460 C /T πολυμορφισμός βρέθηκε να σχετίζεται με την ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία στο μοντέλο σύγκριση των CC + CT έναντι ΤΤ (OR = 0.71, 95% CI 0,53 έως 0,96, Ρ = 0,02) ( Σχήμα 2Β). Επιπλέον, παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν με την ανάλυση υποομάδας (Πίνακας 3). Στην υποομάδα των εξαιρουμένων αντι-αγγειογενετική παράγοντες, μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του VEGF -460 C /A πολυμορφισμού με την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία είχε εντοπιστεί σε τρία μοντέλα σύγκρισης, συμπεριλαμβανομένων των CC + CT εναντίον TT (OR = 0,47, 95% CI 0.26- 0,85, P = 0,01) (Σχήμα 4), CC εναντίον CT (OR = 3,22, 95% CI 1.14 – 9.3, P = 0,03), και CT εναντίον TT (OR = 0,32, 95% CI 0,10 έως 0,97, P = 0.04).

η

Σύλλογος του VEGF 405 G /C πολυμορφισμού με την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC

Αυτή η μετα-ανάλυση περιλάμβανε 5 επιλέξιμες μελέτες του συλλόγου του VEGF + 405 G /C πολυμορφισμού με την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC. Λόγω μεταξύ μελετών ετερογένεια βρέθηκε στα τρία μοντέλα συναφών σύγκριση της αλληλόμορφο G εναντίον C αλληλόμορφο (Ι

2 = 81%, P

ετερογένεια = 0.02), GG έναντι GC + CC (I

2 = 71%, P

ετερογένεια = 0,03), και GG εναντίον GC (Ι

2 = 81%, P

ετερογένεια = 0.02), χρησιμοποιήθηκαν τυχαία εφέ μοντέλα. Οι υπόλοιπες γενετικές όλα τα μοντέλα που χρησιμοποιούνται σταθερές ενέργειες μοντέλα. Στη συνολική ανάλυση, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε κανένα από τα μοντέλα σύγκρισης, συμπεριλαμβανομένης της αλληλόμορφο G εναντίον του αλληλόμορφου C (OR = 1,12, 95% CI 0,46 έως 2,73, P = 0,81), GG έναντι GC + CC (OR = 1.01, 95% CI 0,50 έως 2,07, P = 0,97), GG + GC εναντίον CC (OR = 0,77, 95% CI 0,38 έως 1,57, P = 0,47), GG εναντίον CC (OR = 0,81, 95% CI 0,39 – 1,70, P = 0,58), GG εναντίον GC (OR = 1,36, 95% CI 0,38 έως 4,86, P = 0,63), ή GC εναντίον CC (OR = 0,72, 95% CI 0,33 έως 1,57, P = 0,41 ) (Πίνακας 2). Επιπλέον, παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν με την ανάλυση υποομάδας, χωρίς να τις ενώσεις προσδιορίζονται σε ένα υποομάδα περιλαμβανομένων ή μη αντι-αγγειογόνοι παράγοντες (Πίνακας 3).

Σύλλογος του VEGF 936 C /T πολυμορφισμού και απόκρισης με χημειοθεραπεία σε CRC

Ένα σύνολο από 4 μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Το μοντέλο επιπτώσεις τελικά επιλεγεί ως το μοντέλο σταθερών επιδράσεων για όλα τα έξι μοντέλα σύγκρισης, κυρίως επειδή δεν υπάρχει μεταξύ μελετών ετερογένεια βρέθηκε σε αυτές τις γενετικές μοντέλα. Καμία σημαντική ενώσεις μεταξύ του VEGF 936 C /T πολυμορφισμό και απόκριση σε χημειοθεραπεία σε CRC προσδιορίστηκαν για οποιεσδήποτε μορφές σύγκρισης, συμπεριλαμβανομένων αλληλόμορφο C vs. Τ αλληλίου (OR = 0.81, 95% CI 0,56 έως 1,17, Ρ = 0,26), CC εναντίον CT + TT (OR = 0,76, 95% CI 0,54 έως 1,09, P = 0,81), CC + CT εναντίον TT (OR = 0,94, 95% CI 0,31 έως 2,91, P = 0,92), CC έναντι ΤΤ ( OR = 0.86, 95% CI 0,28 έως 2,68, P = 0,80), CC εναντίον CT (OR = 0,74, 95% CI 0,48 έως 1,16, P = 0,19), ή CT εναντίον TT (OR = 1,15, 95% CI 0,36 έως 3,70, Ρ = 0,82) (Πίνακας 2). Επιπλέον, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης σε ανάλυση υποομάδας, χωρίς να ενώσεις που προσδιορίζονται σε κάθε υποομάδα, συμπεριλαμβανομένων ή εξαιρουμένων των αντι-αγγειογενετική παράγοντες (Πίνακας 3).

Ευαισθησία ανάλυση και δημοσίευση προκατάληψη

Μεμονωμένες μελέτες ήταν διαδοχικά αποκλείονται στην ανάλυση ευαισθησίας για να διερευνήσει κατά πόσον τα αποτελέσματα που προέκυψαν ήταν ισχυρή. Η ανάλυση έδειξε ότι τα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν κατά την μετα-ανάλυση ήταν στατιστικά ισχυρή, διότι οι αντίστοιχες συνδυασμένες ΕΑΠ σε όλα τα ξεχωριστά υποσύνολα αναλύσεων ήταν σχετικά σταθερή κατά τη διαγραφή κάθε μεμονωμένη μελέτη. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε τόσο με οπτική εκτίμηση του οικοπέδου χοάνη Begg και δοκιμή Egger στη μετα-ανάλυση. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 5, συμμετρική οικόπεδα χωνί έδειξε ότι δεν υπήρχαν αποδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης για τη μετα-ανάλυση, και τα αποτελέσματα των δοκιμών Begg είχε ως αποτέλεσμα επίσης στο ίδιο συμπέρασμα (λεπτομερή στοιχεία δεν δείχνουν).

( α) Χωνί οικόπεδο του γενετικού μοντέλου της CC εναντίον CT + ΤΤ σε VEGF + 936 C /T πολυμορφισμού. (Β) οικόπεδο Χωνί του μοντέλου σύγκριση CC εναντίον CA + AA σε VEGF -2578 C /T πολυμορφισμού. οικόπεδο (γ) Χωνί της ΚΕ έναντι μοντέλο CT + TT στο VEGF -460 C /T πολυμορφισμού. (Δ) οικόπεδο Χωνί του GG + GC εναντίον μοντέλο CC σε VEGF 405 C /Τ πολυμορφισμού.

Η

Συζήτηση

Μερικές δημοσιευμένες μελέτες έχουν αναφέρει αμφίβολα αποτελέσματα σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών στο γονίδιο VEGF και απόκριση σε χημειοθεραπεία σε CRC, πιθανώς λόγω της περιορισμένης προβλεπτική ικανότητα με σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος. Για το λόγο αυτό, μια μετα-ανάλυση διεξήχθη για να αποκτήσουν μια ολοκληρωμένη συμπέρασμα με βάση τα συγκεντρωτικά στοιχεία από όλες τις 7 επιλέξιμες μελέτες. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, 4 κοινούς SNPs στο γονίδιο VEGF έχουν ερευνηθεί συστηματικά για τις ενώσεις τους με ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC. Όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2, σημαντική συσχέτιση βρέθηκαν στο CC εναντίον CA μοντέλο του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμό και την CC + CT vs. μοντέλο TT της VEGF -460 C /T πολυμορφισμό. Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές ενώσεις εντοπίστηκαν σε άλλα μοντέλα αυτών των δύο πολυμορφισμών, και παρόμοια αποτελέσματα προέκυψαν σε όλα τα μοντέλα σύγκριση της VEGF 405 G /C και VEGF 936 C /πολυμορφισμών Τ. Αν και ο αριθμός των σχετικών μελετών που περιλαμβάνονται στην ξεχωριστή ανάλυση δεν ήταν αρκετά μεγάλη, πολύτιμη αποδεικτικά στοιχεία, ωστόσο, που παρέχεται από τη σύνθεση όλων των δημοσιευμένων δεδομένων, αποδεικνύοντας ότι το CC εναντίον CA μοντέλο του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμό και την CC + CT εναντίον μοντέλο TT της VEGF -460 C /T πολυμορφισμού μπορεί να είναι προγνωστικοί παράγοντες για την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC.

Πρόσφατα, νέες βιολογικές θεραπείες που χρησιμοποιούν αντι-αγγειογενετική παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων EGFR και VEGF, όπως cetuximab και bevacizumab, αντίστοιχα, έχουν συνδυαστεί με τα υπάρχοντα σχήματα χημειοθεραπείας επειδή η βέλτιστη θεραπεία πρώτης γραμμής δεν είναι πλέον μόνο χημειοθεραπεία, αλλά ένας συνδυασμός με νέες βιολογικές θεραπείες [28]. Επομένως, για να διερευνηθεί κατά πόσο SNPs του γονιδίου του VEGF θα επηρεάσουν την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία των ασθενών με CRC μέσω ενός συνδυασμού αντι-αγγειογόνων παραγόντων, η ανάλυση υποομάδων πραγματοποιήθηκε στη συνέχεια από ένα συνδυασμό αντι-αγγειογενετικών παραγόντων σε στρατηγικές χημειοθεραπεία. Λόγω της έλλειψης επαρκών στοιχείων για να εκτελέσει μια μετα-ανάλυση κατά συνέπεια, η σχέση μεταξύ του VEGF 405 G /C πολυμορφισμού και της ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία δεν είχε συμπεριληφθεί στην ανάλυση υποομάδας. Με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδας, μια σημαντική συσχέτιση του με εξαίρεση την αντι-αγγειογόνοι παράγοντες υποομάδα βρέθηκε στα μοντέλα σύγκριση της VEGF -2578 C /A πολυμορφισμού, συμπεριλαμβανομένης της CC + CA έναντι ΑΑ, CC vs. CA, και CA μοντέλα εναντίον ΑΑ. Επιπλέον, παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν επίσης για την VEGF -460 C /A πολυμορφισμό. Στην ανάλυση υποομάδας, όλα τα θετικά συμπεράσματα προέκυψαν από την υποομάδα εξαιρουμένων των αντι-αγγειογενετική παράγοντες. Καμία ένωση των πολυμορφισμών VEGF με ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία βρέθηκαν στην υποομάδα συμπεριλαμβανομένων των αντι-αγγειογόνο παράγοντα, υποδεικνύοντας ότι SNPs στο γονίδιο VEGF μπορεί να έχει αδύναμες ικανότητα να προβλέψουμε την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία των ασθενών CRC που λαμβάνουν αντι-αγγειογόνοι παράγοντες, μόνοι ή σε συνδυασμό με άλλα σχήματα χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής.

Επιπλέον, μια σημαντική συσχέτιση με την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC εντοπίστηκε στο CC εναντίον CA μοντέλο του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμό και την CC + CT εναντίον TT μοντέλο του VEGF -460 C /T πολυμορφισμού. Με την ανάληψη αναλύσεις υποομάδων σε σχέση με τους συνδυασμούς των αντι-αγγειογόνων παραγόντων σε στρατηγικές χημειοθεραπεία, βρήκαμε ότι οι ενώσεις ήταν σημαντικές μόνο στις υποομάδες εξαιρουμένων αντι-αγγειογόνους παράγοντες, ενώ αρνητικά αποτελέσματα παρουσιάστηκαν σε υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των αντι-αγγειογόνοι παράγοντες (Σχ 3 και 4). Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ενώσεις μεταξύ πολυμορφισμών VEGF και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία δεν προήλθαν από τη λήψη αντι-αγγειογόνοι παράγοντες μόνο του ή με συνδυασμό αντι-αγγειογόνοι παράγοντες με άλλα σχήματα χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής. Με άλλα λόγια, αν και ο VEGF είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη στόχος των νέων βιολογικών θεραπειών που στοχεύουν να εμποδίσουν την αγγειογενετική μονοπάτι, υπήρξε περιορισμένες ενδείξεις ότι οι SNPs στο γονίδιο VEGF έλλειψη επαρκούς προβλεπτική ικανότητα ως βιοδείκτες, μόνο από τη σκοπιά των χημειοθεραπευτικών ανταπόκρισης, να προσδιορίσει εάν οι ασθενείς με CRC θα πρέπει να προσθέσετε αντι-αγγειογενετική μέσα σε σχήματα χημειοθεραπείας τους.

αν και περίεργο, αλλά πολύτιμες πληροφορίες αποκτήθηκαν καταρχάς σε αυτό το μετα-ανάλυση, αυτή η μετα-ανάλυση, ωστόσο, περιορίζεται λόγω ορισμένων ελλείψεων. Πρώτον, οι περιορισμένο αριθμό τόσο των μελετών και τα θέματα θα μπορούσαν να έχουν δώσει ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να αξιολογήσει τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών του VEGF και της ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία. Δεύτερον, η ετερογένεια των χημειοθεραπευτικών σχημάτων θα μπορούσε να επηρεάσει την ακρίβεια των αποτελεσμάτων της ανάλυσης. Αν και ο περιορισμένος αριθμός των σχετικών μελετών κατέστησε δύσκολο να εκτελέσει μια μετα-ανάλυση στην παρούσα μελέτη, όταν κατανεμημένες ανάλογα με χημειοθεραπευτικά σχήματα, μια πιο ακριβή διαστρωμάτωση πρέπει να αναληφθούν στο μέλλον βάσει των πιο σχετικών μελετών που δημοσιεύεται. Τρίτον, οι πηγές ετερογένειας μεταξύ μελέτης δεν θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν για τις περισσότερες από τις πολυμορφισμούς. Τέταρτον, αν και δεν υπήρχε εμφανής προκατάληψη δημοσίευση εντοπιστεί, η πιθανή προκατάληψη μπορεί να έχει στρεβλώσει τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης. Τέλος, σημαντικές επιδράσεις που προκαλούνται από άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες ήταν δύσκολο να εκτιμηθεί λόγω των περιορισμών δημοσίευσης ή ελλιπής ανεπεξέργαστα δεδομένα.

Αν και υπήρχαν οι παραπάνω περιορισμοί, αυτή η αρχική μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ πολυμορφισμών του VEGF και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία σε CRC ήταν στατιστικά πιο πείσει από κάθε μεμονωμένη μελέτη. Κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η CC εναντίον CA μοντέλο του VEGF -2578 C /A πολυμορφισμό και την CC + CT εναντίον μοντέλο TT της VEGF -460 C /T πολυμορφισμού μπορεί να είναι προγνωστικοί παράγοντες στην ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στον CRC. Ωστόσο, SNPs στο γονίδιο έλλειψη VEGF επαρκή προβλεπτική ικανότητα ως βιοδείκτες για να διαπιστωθεί κατά πόσον οι ασθενείς με CRC θα πρέπει να προσθέσετε αντι-αγγειογενετική μέσα σε καθεστώτα χημειοθεραπείας τους. Για να εκτιμηθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών του VEGF και την ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία στην CRC, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες που διεξήχθησαν σε τυποποιημένα και αμερόληπτο τρόπο που απαιτείται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 αρχείου. PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126619.s001

(DOC)

S2 αρχείου. Μετα-ανάλυση για τους Γενετικούς Συλλόγου Μελετών Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126619.s002

(DOC)

S3 αρχείου. Λίστα πλήρους κειμένου αποκλείεται άρθρα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126619.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε όλους τους συναδέλφους μας που εργάζονται στην έρευνα Ινστιτούτο Φαρμάκων μεταβολισμός και η φαρμακοκινητική, Σχολή of Pharmaceutical Sciences, Κεντρική Νότια Πανεπιστήμιο.