Αφηρημένο

Αυτή η μελέτη αποσκοπεί στον προσδιορισμό της επίπτωσης και κλινικές επιπτώσεις των

HER2

κατάσταση στην πρωτογενή καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC).

HER2

κατάσταση διερευνήθηκε σε δύο αναδρομικές ομάδες των 365 συνεχόμενων CRC ασθενείς (ομάδα 1) και 174 ασθενείς με προχωρημένο CRC με σύγχρονη ή metachronous μακρινή μετάσταση (ομάδα 2).

HER2

κατάσταση προσδιορίστηκε εκτελώντας dual-χρώμα ασημί in-situ υβριδισμού (SISH), mRNA υβριδοποίηση in-situ (ISH), και ανοσοϊστοχημεία (IHC). Η συχνότητα εμφάνισης της HER2 υπερέκφρασης της πρωτεΐνης (IHC 2 + /3 +) ήταν περίπου 6% (22 από 365 στην ομάδα 1? 10 από 174 στην ομάδα 2).

HER2

ενίσχυση γονιδίου παρατηρήθηκε στο 5.8% των ασθενών από την ομάδα 1 και 6,3% των ασθενών από κοόρτη 2.

HER2

ενίσχυση γονιδίου παρατηρήθηκε συχνότερα σε CRCs βρίσκεται εντός του ορθού από στο δεξί και το αριστερό κόλον (

P

= 0,013 στην ομάδα 1?

P

= 0,009 στην ομάδα 2).

HER2

κατάστασης, καθορίζεται από την IHC, ISH, και dual-χρώμα SISH, δεν ήταν σχετίζεται σημαντικά με την επιθετική συμπεριφορά CRC ή την πρόγνωση των ασθενών και στις δύο ομάδες. Της συνδυασμένης ομάδα με συνολικά 539 περιπτώσεις, το ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 95,5% μεταξύ dual-χρώμα SISH και μεθόδους ανίχνευσης IHC. Την εξαίρεση διφορούμενο ανοσοχρωματίστηκε περιπτώσεις (IHC 2+), το ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 97,7%.

HER2

mRNA overtranscription, ανιχνεύεται από ISH, συσχετίστηκε σημαντικά με πρωτεΐνη υπερέκφραση και ενίσχυση του γονιδίου (

P

& lt? 0.001).

HER2

ενίσχυση γονιδίου εντοπίστηκε σε μια μειοψηφία των ασθενών CRC με υψηλά ποσοστά συμφωνία μεταξύ dual-χρώμα SISH και μεθόδους ανίχνευσης IHC. Παρά το γεγονός ότι

HER2

κατάστασης δεν προβλέπουν την πρόγνωση των ασθενών, τα ευρήματά μας μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για μελλοντικές μελέτες σχετικά με την επιλογή των ασθενών για

HER2

στοχευμένη θεραπεία

Παράθεση:. Seo AN , Kwak Υ, Kim DW, Kang SB, Choe G, Kim WH, et al. (2014)

HER2

Κατάσταση στον Καρκίνο του παχέος εντέρου: η κλινική σημασία του και τη σχέση μεταξύ των

HER2

Γονιδιακή ενίσχυση και έκφραση. PLoS ONE 9 (5): e98528. doi: 10.1371 /journal.pone.0098528

Συντάκτης: Τσαντ Creighton, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 Μάρ 2014? Αποδεκτές: 2 Μαΐου του 2014? Δημοσιεύθηκε: May 30, 2014

Copyright: © 2014 Seo et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα στοιχεία που περιλαμβάνονται στα αρχεία πληροφοριών χειρόγραφο και Υποστήριξη

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε από τον αριθμό επιχορήγηση 02-2013-041 από το Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ Bundang Νοσοκομείο Ταμείο Έρευνας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει καμία σύγκρουση συμφερόντων

Εισαγωγή

Παρά τις προόδους στις χειρουργικές τεχνικές και ανοσοενισχυτικό χημειοθεραπευτικές αγωγές, ορθοκολικό καρκίνο (CRC) παραμένει ένα από τα σημαντικότερα κύριες αιτίες του καρκίνου που σχετίζονται με θανάτους κόσμο [1], [2]. Περαιτέρω βελτιώσεις στην κατανόηση της βιολογίας των όγκων και τον προσδιορισμό ογκογόνο οδηγοί έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων [2], [3]. Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός των βιολογικών δεικτών για στοχευμένη θεραπεία εξακολουθεί να αποτελεί υψηλή προτεραιότητα στην ανθρώπινη θεραπεία του καρκίνου [4]. Αντι-υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) μονοκλωνικό αντίσωμα θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που με cetuximab και panitumumab, έχει αναφερθεί για τη βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη σε ασθενείς με προχωρημένο CRC με άγριου τύπου

KRAS

[5] – [7 ]. Παρά την αναμφισβήτητη θεραπευτική πρόοδο, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με καρκίνο ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία και θεραπευτική ανταπόκριση δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί με ακρίβεια. Ως εκ τούτου, έχει μεγάλο ενδιαφέρον για τον προσδιορισμό μοριακών βιοδεικτών για την πρόβλεψη της έκβασης, θεραπευτική ανταπόκριση, και πιθανούς θεραπευτικούς στόχους σε ασθενείς CRC.

Ο ανθρώπινος υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2) είναι μία κινάση τυροσίνης υποδοχέα διαμεμβράνης, η οποία είναι μέλος της οικογένειας του EGFR [8], [9]. Η ενεργοποίηση του

HER2

παίζει βασικό ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, κυτταρική διαφοροποίηση, αναστολή της απόπτωσης, και την εξέλιξη του όγκου [8] – [10]. Trastuzumab, ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα, στοχεύει το εξωκυτταρικό τομέα του

HER2

υποδοχέα. θεραπευτικό όφελος της έχει αποδειχθεί σε

HER2

ασθενείς -θετικό καρκίνο του μαστού [11], [12]. Επιπλέον, μια μελέτη-ορόσημο το 2010, ανέφερε ότι ο συνδυασμός trastuzumab με συμβατική χημειοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση των ασθενών σε ασθενείς με

HER2

-θετικό προχωρημένο γαστρικό ή γαστρο-οισοφαγική καρκίνο κόμβο [13].

HER2

ενίσχυση γονιδίου και /ή πρωτεΐνης υπερέκφραση παρατηρήθηκαν σε 15-20% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού και συσχετίστηκαν με επιθετικό φαινότυπο, μεταστάσεις, και δυσμενείς κλινική έκβαση [14], [15]. Από την άλλη πλευρά,

HER2

ενίσχυση γονιδίου και /ή πρωτεΐνης υπερέκφραση ανιχνεύθηκαν σε -22% των ασθενών με καρκίνο του στομάχου, αλλά προγνωστική σημασία ήταν αμφιλεγόμενη [16]. Επειδή η τραστουζουμάμπη έχει βελτιωθεί σημαντικά τη συνολική επιβίωση σε μαστού και γαστρικών καρκίνων, είναι μεγάλη κλινική ενδιαφέρον αν αποκλεισμός HER2 μπορεί να είναι ένα χρήσιμο κλινικό στρατηγική σε άλλους καρκίνους του ανθρώπου [17]. Αν και μερικές μελέτες έχουν αναφέρει τη συχνότητα και την κλινική επίπτωση του

HER2

κατάσταση σε ασθενείς με CRC [18] – [22]., Η κλινική σημασία του δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί πλήρως

Εμείς, ως εκ τούτου, , η οποία διεξήχθη αυτή τη μελέτη για να καθοριστεί η συχνότητα και η κλινική σημασία του

HER2

-θετικό κατάσταση σε διαδοχικούς ασθενείς με πρωτοπαθή CRC. Επειδή στοχευμένη χημειοθεραπεία εφαρμόστηκε σε ασθενείς με προχωρημένο CRC στην καθημερινή πρακτική και οι προχωρημένες περιπτώσεις δεν ήταν επαρκώς περιλαμβάνονται στο συνεχόμενες ομάδα 1, που επιπλέον είναι εγγεγραμμένοι ασθενείς με προχωρημένο CRC με σύγχρονη ή metachronous μακρινή μετάσταση (ομάδα 2). Αξιολογήσαμε

HER2

ενίσχυση γονιδίου, αγγελιοφόρο RNA (mRNA) μεταγραφή, και την κατάσταση της έκφρασης της πρωτεΐνης στις πρωτογενείς όγκους των δύο αναδρομικές ομάδες, καθώς επίσης και ανέλυσε τα ποσοστά αντιστοιχία των μεθόδων ανίχνευσης.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς και δείγματα

Ένα σύνολο από 539 περιπτώσεις CRC αντιμετωπίζονται με ριζική χειρουργική επέμβαση χωρίς προεγχειρητική θεραπεία εντάχθηκαν στη μελέτη από το Τμήμα Παθολογίας, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ Bundang Νοσοκομείο. Cohort 1 αποτελούνταν από 365 διαδοχικές CRC ασθενείς που έλαβαν από τον Ιανουάριο του 2005 και τον Δεκέμβριο του 2006. ομάδα 2 αποτελείται από 174 ασθενείς με προχωρημένο CRC με σύγχρονη ή metachronous μακρινό μετάσταση, ο οποίος είχε υποβληθεί σε χειρουργικές εκτομές για την πρωτοβάθμια CRC μεταξύ του Μαΐου 2003 και του Δεκεμβρίου 2009 εκτός από ομάδα 1. Όλες οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο κατευθυντήριων γραμμών πρακτικής μετά από χειρουργική επέμβαση, εκτός εάν ιατρικά αντενδείκνυται. Όλες οι περιπτώσεις εξετάστηκαν από 2 παθολόγους (A.N.S και H.S.L) και οργάνωσε σύμφωνα με την 7

η έκδοση του η αμερικανική μεικτής επιτροπής για

Καρκίνος Σταδιοποίηση Εγχειρίδιο

[23]. Κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά λήφθηκαν από τα ιατρικά αρχεία των ασθενών και τις εκθέσεις παθολογίας. συλλέχθηκαν πληροφορίες παρακολούθησης, συμπεριλαμβανομένης της έκβασης των ασθενών και το χρονικό διάστημα μεταξύ της ημερομηνίας της χειρουργικής εκτομής και του θανάτου. Οι περιπτώσεις που έχασε από την παρακολούθηση και οι θάνατοι από αιτίες εκτός από CRC θεωρήθηκαν λογοκρισία στοιχεία για την ανάλυση επιβίωσης.

Ηθικοί κανόνες

Όλα τα ανθρώπινα δείγματα ελήφθησαν από τα αρχεία του χειρουργικά περιπτώσεις που εξετάστηκαν στο Τμήμα Παθολογίας, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ Bundang Νοσοκομείο για την παθολογική διάγνωση. Η αναδρομική μελέτη πραγματοποιήθηκε με τη χρήση των αποθηκευμένων δειγμάτων μετά την παθολογική διάγνωση, και όλα τα δείγματα είχαν ανώνυμα πριν από τη μελέτη. Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο αναθεώρηση Θεσμικό Εθνικού Πανεπιστημίου της Σεούλ Bundang Νοσοκομείο (αναφορά: Β-1210 /174-301). Οι συμμετέχοντες δεν παρέχουν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση σε αυτή τη μελέτη. Το Διοικητικό κριτική Θεσμικών παραιτηθεί από την ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση υπό την προϋπόθεση της ανωνυμίας και χωρίς πρόσθετη παρέμβαση στους συμμετέχοντες.

Ιστός array μέθοδο

Και για τις δύο ομάδες, χειρουργικά πρωτογενή δείγματα CRC ήταν φορμόλη -εκτιμήσεις και ενσωματωμένες σε παραφίνη (FFPE). Αυτά τα πρωτογενή τμήματα του όγκου χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή των μπλοκ ιστικού πίνακα. Εν συντομία, από τις αντιπροσωπευτικές περιοχές των συγκομίζονται μπλοκ σε κάθε περίπτωση, ελήφθησαν ένα ενιαίο πυρήνα με διάμετρο 2 mm και με ακρίβεια τοποθετημένα σε νέο παραλήπτη μπλοκ χρησιμοποιώντας μια συσκευή τρεφίνη, όπως περιγράφηκε προηγουμένως από την ομάδα του συγγραφέα (Superbiochips Laboratories, Σεούλ, Νότια Κορέα) [24]. Μια επαρκής υπόθεση ορίζεται ως ένας όγκος που καταλαμβάνει ≥20% της περιοχής πυρήνα

Η ανοσοϊστοχημεία (IHC)

HER2 IHC πραγματοποιήθηκε με τη χρήση ΜΟΝΟΠΑΤΙ αντι-HER2 /neu (4B5?. Μονοκλωνικό κουνέλι? προ-αραίωση? Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) αντισωμάτων και κιτ ultraView Οικουμενική DAB (Ventana Medical Systems) για ένα αυτόματο ανοσοκηλιδωτή (BenchMark XT, Ventana Medical Systems), σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. IHC βαθμολόγησης ανεξάρτητα εκτελείται από δύο παθολόγους (A.N.S και H.S.L), χωρίς προηγούμενη γνώση των κλινικοπαθολογοανατομικών πληροφορίες ή μοριακών αποτελέσματα που λαμβάνονται μέσω άλλων μεθόδων. Η βαθμολόγηση διεξήχθη σύμφωνα με την ϋΑΚΟ HercepTest ™ κατευθυντήριες γραμμές (ϋΑΚΟ) για γαστρικό καρκίνο ως εξής [25]: 0, καμία αντιδραστικότητα ή μεμβράνη χρώση σε & lt? 10% των κυττάρων του όγκου? 1+, αμυδρή /μόλις αντιληπτή κηλίδωση μερική μεμβράνης σε ≥10% των κυττάρων του όγκου? 2+, αδύναμη έως μέτρια πλήρης ή βασεοπλευρική χρώση μεμβράνης σε ≥10% των κυττάρων του όγκου? 3+, μέτρια έως ισχυρή πλήρης κηλίδωση των μεμβρανών σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων. Οι δύο παθολόγους συμφώνησαν πλήρως σε όλες τις 3+ περιπτώσεις IHC, ενώ η τελική συναίνεση καθορίστηκε από συζήτηση με το μικροσκόπιο πολλαπλών κεφαλών σε λίγες αντιφατικά περιπτώσεις με IHC 1+ ή 2+. IHC 2+ και 3+ θεωρήθηκαν για να δείξει πρωτεΐνης υπερέκφραση.

HER2

mRNA in situ υβριδισμού (ISH)

Για την ανίχνευση

HER2

overtranscription mRNA , RNAscope 2-plex (Διαγνωστικά Σύνθετη κυττάρων, Hayward, CA, USA) πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το πρότυπο συστάσεις του κατασκευαστή. Η ερμηνεία διεξήχθη σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης του πεδίου RNA FFPE Assay Kit όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26]: καμία χρώση (βαθμολογία 0)? χρώση σε & lt? 10% των καρκινικών κυττάρων που ήταν δύσκολο να εντοπιστούν σε x40 αντικειμενικό φακό (βαθμός 1)? χρώση σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων που ήταν δύσκολο να εντοπιστούν σε x20 αντικειμενικό φακό, αλλά εύκολο στη x40 αντικειμενικό φακό (βαθμολογία 2)? χρώση σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων που ήταν δύσκολο να εντοπιστούν σε x10 αντικειμενικό φακό, αλλά εύκολο στη x20 αντικειμενικό φακό (βαθμολογία 3)? χρώση σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων που ήταν εύκολο να εντοπιστούν σε x10 αντικειμενικό φακό (σκορ 4). Η βαθμολογία των 4 δεικνύει

HER2

overtranscription. ISH ήταν ανεξάρτητα ερμηνεύεται από δύο παθολόγους (ANS και HSL), χωρίς προηγούμενη γνώση των κλινικοπαθολογοανατομικών πληροφοριών ή κατάστασης HER2 που λαμβάνονται μέσω άλλων μεθόδων.

Dual-ασημί χρώμα

in-situ υβριδισμού

(SISH)

φωτεινού πεδίου dual-χρώμα ανάλυση SISH πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της συσκευής αυτόματης χρώσης SISH (BenchMark XT, Ventana Medical Systems), σύμφωνα με τα πρωτόκολλα του κατασκευαστή για INFORM

HER2

DNA και ενημερώνει χρωμόσωμα 17 ( CEP17) ανιχνευτές (Ventana Medical Systems).

σήματα SISH HER2

/CEP17 μετρήθηκαν σύμφωνα με την ερμηνευτική κατευθυντήρια γραμμή για Ventana INFORM

HER2

χρώση DNA ανιχνευτής των γαστρικών καρκινικών κυττάρων (Ventana Medical Systems). καρκινικά κύτταρα σαρώθηκαν για hot spots με τη χρήση 20 × ή 40 × στόχους, και επιλέχθηκε η περιοχή με τα υψηλότερα σήματα. Τα σήματα μετρήθηκαν σε 20 μη-επικαλυπτόμενα καρκινικών κυττάρων πυρήνες από κάθε περίπτωση, χρησιμοποιώντας 60 × ή 100 × στόχων από δύο παθολόγους (A.N.S και H.S.L), οι οποίοι δεν γνώριζαν την κατάσταση HER2 με άλλες μεθόδους ανίχνευσης και κλινικές πληροφορίες. Μικρές ή μεγάλες συστοιχίες θεωρήθηκαν 6 σήματα και σήματα 12, αντίστοιχα.

HER2

ενίσχυση γονιδίου ορίστηκε ως

HER2 αναλογία

/CEP17 της ≥2.0 σε 20 πυρήνες όγκου. Η αμφίβολες περιπτώσεις (αναλογία: 01.08 – 02.02) ήταν διηγήθηκε σε τουλάχιστον 20 μη-επικαλυπτόμενες πυρήνες των διαφορετικών καρκινικών κυττάρων σε μια δεύτερη περιοχή-στόχο, καθώς και ένα νέο

HER2 αναλογία

/CEP17 υπολογίστηκε εκ νέου. Φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα του κόλου και άλλα παρακείμενα καλοήθη κύτταρα χρησίμευσαν ως εσωτερικοί έλεγχοι.

αστάθεια μικροδορυφόρου (MSI)

Αποτελέσματα MSI παρήχθησαν με σύγκριση των αλληλικών προφίλ των 5 μικροδορυφορικών δεικτών (BAT- 26, BAT-25, D5S346, D17S250, και S2S123) σε όγκο και το αντίστοιχο φυσιολογικά δείγματα. Τα προϊόντα της αντίδρασης αλύσου πολυμεράσης για ιστούς FFPE αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας DNA αυτο-αλληλουχία (ABI 3731 γενετικό αναλυτή? Applied Biosystems, Foster City, CA). Σύμφωνα με το πρωτόκολλο που περιγράφηκε προηγουμένως [27]

Στατιστικές αναλύσεις

Η σχέση μεταξύ κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά και

HER2

κατάσταση αναλύθηκε με τη χρήση Chi-τετράγωνο ή ακριβές τεστ του Fisher, και τεστ Wilcoxon /Mann-Whitney, ανάλογα με την περίπτωση. Η κατάταξη συσχέτιση Spearman ή δοκιμασία tau-b Kendall χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ των μεθόδων ανίχνευσης. Η συσχέτιση μεταξύ

HER2

κατάσταση και τη συνολική επιβίωση προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier, και η σημασία των διαφορών μεταξύ των ομάδων συγκρίθηκε χρησιμοποιώντας το τεστ log-rank ή δοκιμή Breslow, αν καμπύλες επιβίωσης διασταυρώθηκαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης -up περιόδους. αναλύσεις πολυμεταβλητή επιβίωση πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του μοντέλου Cox αναλογικών κινδύνων, και ο δείκτης επικινδυνότητας και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης της υπολογίστηκαν για κάθε παράγοντα. Όλες οι δοκιμές ήταν δύο όψεων, με

P

αξία των & lt? 0,05 θεωρείται ότι υποδεικνύει στατιστική σημαντικότητα. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση των στατιστικών IBM SPSS 20 (Armonk, NY, USA) το λογισμικό.

Αποτελέσματα

κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά των ασθενών

Ο Πίνακας 1 παρέχει δημογραφικά στοιχεία και την αρχική τιμή κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικά των ασθενών που περιλαμβάνονται σε κάθε ομάδα. Cohort 1 περιλαμβάνονται 202 (55,3%) άνδρες και 163 (44,7%) γυναίκες με μέση ηλικία 65 ετών (εύρος: 20-95 έτη). Επιπλέον, μεταξύ των 353 ασθενών με ανάλυση MSI διαθέσιμα, 321 (90,9%) είχαν μικροδορυφορικού σταθερή (MSS) ή αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA-χαμηλή (MSI-L), ενώ 32 (9,1%) είχαν μικροδορυφορικού αστάθεια-υψηλή (MSI-H). Από την άλλη πλευρά, ομάδα 2 περιλαμβάνονται 94 (54,0%) άνδρες και 80 (46,0%) γυναίκες με μέση ηλικία 60 ετών (εύρος: 28-93 έτη). MSS /MSI-L βρέθηκε σε 159 (98,1%) και MSI-H σε 3 (1,9%) από 162 ασθενείς με ανάλυση MSI διαθέσιμο.

Η

HER2

κατάσταση στην ασθενείς CRC

Η πρωτεΐνη HER2 ήταν αχνά ή ασθενώς εκφράζεται στη μεμβράνη και /ή κυτταρόπλασμα του φυσιολογικού επιθηλίου του παχέως, ενώ η μεμβράνη των κυττάρων του όγκου που παρουσιάζονται διάφορα μοτίβα χρώσης (Σχήμα 1). Σε διαδοχικές κοόρτη 1, IHC 0 βρέθηκε σε 296 365 ασθενείς (81,1%), IHC 1+ σε 47 (12,9%), IHC 2+ σε 14 (3,8%), και IHC 3+ σε 8 (2,2%). Σε ομάδα 2 από προχωρημένες περιπτώσεις, IHC 0 παρατηρήθηκε σε 139 από 174 ασθενείς (79,9%), IHC 1+ σε 25 (14,4%), IHC 2+ σε 5 (2,9%), και IHC 3+ σε 5 (2,9% ). Η υπερέκφραση του HER2 εντοπίστηκε στο 6,0% της κλάσης 1 και 5,8% της κλάσης 2.

(Α) IHC 0 (40 × στόχου)? (Β) σκοράρει 0 από mRNA ISH (40 × στόχου)? (C)

HER2

γονίδιο δισωμία (60 × στόχου)? (D) IHC 3+? (Ε) βαθμολογία 4 από mRNA ISH? (F)

HER2

ενίσχυση γονιδίου (αναλογία

HER2

/CEP17 ≥2).

Η

Λίγα διάσπαρτα καφέ στίγματα στικτή παρατηρήθηκαν στον πυρήνα και /ή κυτταρόπλασμα του φυσιολογικού επιθηλίου του παχέως χρησιμοποιώντας

HER2

mRNA ISH, ενώ δεν παρατηρήθηκε διάφορα πυρηνικά ή /και κυτταροπλασματική χρώση στα κύτταρα του όγκου (Σχήμα 1). Στην ομάδα 1, ISH σκορ 0 παρατηρήθηκε σε 12 από 365 ασθενείς (3,3%), θα σκοράρει 1 σε 118 (32,3%), σκοράρει 2 σε 160 (43,8%), βαθμολογία: 3 σε 66 (18,1%), και το σκορ 4 9 (2,5%). Στην ομάδα 2, ISH σκορ 0 παρατηρήθηκε σε 11 από 174 ασθενείς (6,3%), θα σκοράρει 1 σε 41 (23,6%), σκοράρει 2 σε 93 (53,4%), βαθμολογία: 3 σε 25 (14,4%), και το σκορ 4 4 (2,3%).

HER2

mRNA overtranscription παρατηρήθηκε στο 2,5% των κοόρτης 1 και 2,3% της κλάσης 2.

HER2

σήματα ανιχνεύθηκαν ως δισωμία στην κανονική επιθήλιο του κόλου, έτσι ήταν χρησιμοποιούνται ως εσωτερικοί έλεγχοι. Ωστόσο,

HER2

σήματα μεταβάλλονται σε όλα τα κύτταρα του όγκου (Σχήμα 1). Η διάμεση τιμή

αναλογία HER2

/CEP17 ήταν 1,16 (εύρος: 0,68 – 19,62) στην ομάδα 1 και 1,19 (εύρος: 0,57 – 21,89) στην ομάδα 2.

HER2

ενίσχυση γονιδίου ανιχνεύθηκε σε 21 365 ασθενείς (5,8%) στην ομάδα 1, και 11 του 174 (6,3%) στην ομάδα 2. δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης

HER2

θετικότητας μεταξύ διαδοχικών ομάδα 1 περιπτώσεις και προηγμένη ομάδα 2 περιπτώσεις , ανεξάρτητα από τη μέθοδο ανίχνευσης (IHC, ISH, ή SISH). Από το σύνολο των 32 ενισχύεται περιπτώσεις, σημαίνει

HER2

αριθμούς αντιγράφου γονιδίου (GCN) ήταν 6 ή περισσότερες σε 16 περιπτώσεις. Σύμφωνα με τα γαστρικά κριτήρια καρκίνο που από τη δίκη ToGA [13],

HER2

θετικότητας ορίζεται ως 3+ κατά IHC ή IHC 2+ με

HER2

ενίσχυση γονιδίου.

HER2

θετικότητα βρέθηκε στο 3,6% (13 από 365 ασθενείς) της κλάσης 1 και 4,0% (7 από 174 ασθενείς) της κλάσης 2. Θα διερευνηθεί επίσης το χρωμόσωμα 17 (CEP17) αλλαγές και παρατηρείται ένα ομοιογενές σήμα CEP17 πρότυπο. Το μεσαίο CEP17 ήταν 2,15 (εύρος: 1,25 – 3,50) στην ομάδα 1 και 1,95 (εύρος: 0,83 – 3,15) στην ομάδα 2. CEP17 πολυσωμία, η οποία ορίστηκε ως η αξία των ≥3 CEP17 σήματα /πυρήνα, παρατηρήθηκε στο 2,7% (10 από 365 ασθενείς) της κλάσης 1 και 2,3% (4 από 174 ασθενείς) της κλάσης 2.

Τα ποσοστά αντιστοιχίας μεταξύ των μεθόδων ανίχνευσης

για να εκτιμηθεί η αντιστοιχία μεταξύ των διαφόρων μεθόδων, συνδυάσαμε τις δύο ομάδες. Από το σύνολο των 539 υποθέσεων,

HER2

ενίσχυση γονιδίου σχετίζεται σημαντικά με την πρωτεΐνη υπερέκφραση (ρ, 0.601?

P

& lt? 0.001) και mRNA overtranscription (ρ, 0.626?

P

& lt? 0.001? Πίνακας 2). Όλα τα IHC 3+ περιπτώσεις και όλα τα ISH βαθμολογία: 4 περιπτώσεις έδειξε

HER2

γονίδιο ενίσχυσης με dual-χρώμα SISH. Το ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 95,5% μεταξύ dual-χρώμα SISH και μεθόδους ανίχνευσης IHC. Όταν εξαιρουμένων διφορούμενο ανοσοχρωματίστηκε περιπτώσεις (IHC 2+), το ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 97,7%.

HER2

mRNA overtranscription συσχετίστηκε σημαντικά με πρωτεΐνη υπερέκφραση (ρ, 0.575?

P

& lt? 0.001? Πίνακας S1).

Η

Από τις 539 περιπτώσεις, 12 περιπτώσεις έδειξε

HER2

γονίδιο ενίσχυσης, αλλά σε IHC 0 ή 1+, η οποία περιγράφεται αναλυτικά στον πίνακα S2. Σε μία περίπτωση, ομοιογενής

HER2

ενίσχυση γονιδίου και το mRNA overtranscription παρατηρήθηκαν σε όλο το πυρήνα του όγκου, αλλά HER2 πρωτεΐνη δεν εκφράστηκε σε οποιαδήποτε συγκεκριμένη περιοχή του πυρήνα του όγκου (Σχήμα 2). Στις άλλες 11 περιπτώσεις, HER2 πρωτεΐνη εκφράστηκε εστιακά με IHC 1+ σκορ, και

HER2

ενίσχυση γονιδίου παρατηρήθηκε βρίσκονται εντός της περιοχής έκφραση της πρωτεΐνης (Σχήμα 2).

(Α- Γ) HER2 IHC 1+ στον καρκίνο εστιακή περιοχή (Α), εστιακό overtranscription mRNA (Β) και

HER2

γονιδιακής ενίσχυσης (C) σύμφωνα με χώρο έκφρασης της πρωτεΐνης. (D-F) αριθ έκφραση της πρωτεΐνης HER2 (D), αλλά overtranscription διάχυτη mRNA (Ε) και

HER2

γονίδιο ενίσχυσης (F) σε μία περίπτωση.

Η

Συσχέτιση

την κατάσταση και κλινικοπαθολογοανατομικές HER2

χαρακτηριστικά

Για να διερευνηθεί η κλινική σημασία του

HER2

κατάσταση, αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ κλινικοπαθολογοανατομικών μεταβλητών και

HER2

κατάσταση. Η υπερέκφραση του HER2 πρωτεΐνη δεν συνδέθηκε με την ιδιότητα του MSI ή επιθετική συμπεριφορά, συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής των συνόρων του όγκου, το βάθος εισβολή, λεμφικό μετάσταση στους λεμφαδένες, μακρινή μετάσταση, και περινευρικό εισβολή (

P

& gt? 0,05? Πίνακα S3), ενώ συσχετίστηκε με τη θέση του όγκου στο ορθό (

P

= 0.033 σε κοόρτη 1? Πίνακας 3).

HER2

overtranscription mRNA δεν έχει συσχετισθεί με οποιοδήποτε κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές, εκτός από τη θέση του όγκου στο ορθό (

P

= 0,001 στην ομάδα 1,

P

= 0,026 στην ομάδα 2? Πίνακας 3).

HER2

ενίσχυση γονιδίου συσχετίστηκε επίσης με τη θέση του όγκου και πιο συχνά βρέθηκε στο ορθό έντερο σε σχέση με το δεξί ή το αριστερό κόλον (

P

= 0,013 στην ομάδα 1,

P

= 0,009 στην ομάδα 2?. πίνακα 3, Πίνακας S4)

η

Για να προσδιοριστεί η προγνωστική σημασία της

HER2

-θετικό κατάσταση, πραγματοποιήσαμε την επιβίωση αναλύει σε κάθε ομάδα. Όλοι οι ασθενείς από κοόρτη 1 και 2 επιτυχώς παρακολουθήθηκαν για ανάλυση επιβίωσης. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 68 μήνες (εύρος: 1-85 μήνες)? 98 ασθενείς (26,8%) πέθανε από καρκίνο σε ομάδα 1. Στην ομάδα 2, ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 66 μήνες (εύρος: 1-105 μήνες)? 72 ασθενείς (41,4%) πέθανε από καρκίνο.

HER2

ενίσχυση γονιδίου, mRNA overtranscription, ή πρωτεΐνη υπερέκφραση δεν συσχετίστηκε με συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση σε ομάδα 1 και 2 κοόρτη (

P

& gt? 0,05? Σχήμα S1). Στην ομάδα 1, την ηλικία, το μέγεθος του όγκου, το στάδιο του όγκου, η ιστολογική βαθμό, λεμφική εισβολή, περινευρικές εισβολή, φλεβική εισβολή, και διηθητική σύνορα του όγκου ήταν σημαντικά σχετίζεται με την πρόγνωση των ασθενών (

P

& lt? 0,05) από μονοπαραγοντική επιβίωσης αναλύσεις. Ιστολογική διαφοροποίηση, περινευρική εισβολή, την ηλικία, και το στάδιο του όγκου προσδιορίστηκαν ως ανεξάρτητος προγνωστικοί παράγοντες για συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση (

P

& lt? 0,05? Δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ωστόσο, στην ομάδα 2 περιπτώσεις, τη θέση του όγκου, το στάδιο του όγκου, η ιστολογική διαφοροποίηση, λεμφική εισβολή, και περινευρικό εισβολή προβλέψει την πρόγνωση των ασθενών με μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης (

P

& lt? 0.05), εκ των οποίων όγκου στάδιο (

P

= 0,018) και του λεμφικού εισβολή (

P

= 0.024) ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου σύμφωνα με την πολυμεταβλητή ανάλυση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

Η σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιορίσει τη συχνότητα του

HER2

-θετικό κατάσταση σε δύο αναδρομικές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων των συνεχόμενων CRCs και προηγμένες CRCs με μακρινή μετάσταση, και να αποσαφηνίσει την κλινική τους σημασία. Εδώ, παρατηρήσαμε ότι

HER2

ενίσχυση γονιδίου και της πρωτεΐνης υπερέκφραση βρέθηκαν σε περίπου 6% του ΚΕΣ και από τις δύο ομάδες, CRCs με

HER2

ενίσχυση γονιδίου βρίσκονταν πιο συχνά στο ορθόν σε σχέση με το δεξιά ή αριστερά του παχέος εντέρου,

HER2

κατάσταση ήταν που δεν συνδέονται με την επιθετική κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά ή χειρότερη πρόγνωση, και τα ποσοστά αντιστοιχίας μεταξύ των μεθόδων ανίχνευσης ήταν πολύ υψηλό. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη έκθεση για την αξιολόγηση

HER2

-θετικό κατάστασης χρησιμοποιώντας διάφορες τεχνικές σε μια μεγάλης κλίμακας μελέτη των ασθενών της Ανατολικής Ασίας CRC.

Μέχρι σήμερα, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η συχνότητα HER2 υπερέκφρασης της πρωτεΐνης ποικίλλει ευρέως, από 0% έως 80% σε CRC [28], [29], και προγνωστική σημασία της είναι αμφιλεγόμενη [28], [30] – [32]. Η συζήτηση αυτή θα μπορούσε να αποδοθεί από διάφορες αιτίες, όπως η κύρια διαφορά αντίσωμα, μια διαφορά στα συστήματα βαθμολόγησης για την έκφραση της πρωτεΐνης HER2, μια διαφορά της τεχνικής προσέγγισης, το μέγεθος του δείγματος, φυλετικές διαφορές, και την ετερογένεια του πληθυσμού της μελέτης. Όταν χρησιμοποιήθηκαν αποδεκτές χρώση και βαθμολόγηση των τεχνικών, ο ρυθμός μεμβρανώδη και κυτταροπλασματικής υπερέκφραση HER2 για αναφέρθηκαν σε περίπου 5% και 30%, αντίστοιχα [29]. Χρησιμοποιήσαμε αποδεκτές μεθόδους χρώσης και βαθμολόγησης, και μεμβρανώδη υπερέκφραση του HER2 παρατηρήθηκε σε περίπου 6%. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η τραστουζουμάμπη μπορεί να είναι αποτελεσματική σε μια μειοψηφία των ασθενών CRC [33]. Εναλλακτικά, ενδοκυτταρική ενώσεις HER2-στόχευση μπορεί να είναι ελκυστική θεραπευτική επιλογή σε ένα-τρίτο των ασθενών CRC, αν κυτταροπλασματική HER2 είναι πραγματικά συμμετέχει ενεργά στην καρκινογένεση του CRC [29], [33].

Αξίζει να σημειωθεί ότι το ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 95,5% μεταξύ dual-χρώμα SISH και μεθόδους ανίχνευσης IHC στην παρούσα μελέτη. Όταν εξαιρουμένων διφορούμενο ανοσοχρωματίστηκε περιπτώσεις (IHC 2+), το ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 97,7%. Αυτά τα ποσοστά συμφωνία ήταν αρκετά για να χρησιμοποιήσετε μόνο τη μέθοδο IHC για τη διαλογή

HER2

ενίσχυση γονιδίου, και παρόμοια με τα ποσοστά παρατηρήθηκαν σε γαστρο-οισοφαγική καρκίνο στις προηγούμενες μελέτες [4], [34], [35]. Μεταξύ των αντιφατικά περιπτώσεις, μία περίπτωση είχε

HER2

ενίσχυση γονιδίου με ομοιογενή κατανομή, αλλά HER2 πρωτεΐνη δεν εκφράστηκε. Αυτό το εύρημα έχει αναφερθεί σε γαστρο-οισοφαγικής καρκίνος αντιπροσωπεύει το 2% έως 33% των περιπτώσεων [4], [34] – [37]. Το φαινόμενο αυτό απαιτεί περαιτέρω μελέτες, αλλά η ακόλουθη υπόθεση θα μπορούσε να εξηγήσει: εσφαλμένη διεργασίες μετα-μετάφρασης, όπως η εσφαλμένη τρισδιάστατη αναδίπλωση, δυσλειτουργική εντοπισμό της πρωτεΐνης στην κυτταρική μεμβράνη, και ακατάλληλη γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών, οδηγώντας σε μειωμένη έκφραση πρωτεΐνης HER2, ακόμη και αν και η

HER2

γονίδιο ενισχύεται [4]. Στην περίπτωσή μας,

HER2

mRNA ήταν overtranscribed με ομοιογενή κατανομή υποστηρίζοντας την υπόθεση σημειώνεται παραπάνω. Ωστόσο, παρά τα υψηλά ποσοστά αντιστοιχίας μεταξύ των μεθόδων ανίχνευσης στην παρούσα μελέτη,

HER2

mRNA ISH δεν είναι προς το παρόν μια τυποποιημένη μέθοδος για την αξιολόγηση των

HER2

κατάσταση, και δεν έχει ακόμη συσταθεί cut- off για να καθορίσει mRNA overtanscription. Κατά συνέπεια, περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για την επικύρωση

HER2

μέθοδο mRNA ISH.

Πρόσφατα, Conradi et al. [21] ελέγχονται για

HER2

θετικότητα, χρησιμοποιώντας τις ίδιες μεθόδους και κριτήρια, όπως η δική μας, και ανέφερε ότι

HER2

θετικότητα παρατηρήθηκε στο 12,4% του ορθού δείγματα βιοψίας και το 26,7% του ορθού εκτομή δείγματος. Επιπλέον,

HER2

θετικότητα σε χειρουργικά δείγματα ανεξάρτητα συσχετίζεται με την παρατεταμένη ειδική για τον καρκίνο επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του ορθού. Sclafani et al. [22] Επίσης, αξιολογούνται για

HER2

θετικότητα σε υψηλού κινδύνου, τοπικά ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του ορθού στη δίκη EXPERT-C της εισαγωγικής καπεσιταβίνη και οξαλιπλατίνη και χημειοακτινοθεραπεία (CRT) με ή χωρίς cetuximab. Ωστόσο, στη μελέτη τους,

HER2

θετικότητας ήταν μόνο 4,3%, και δεν είχε καμία σχέση με κλινικοπαθολογική παραμέτρους και την έκβαση των ασθενών. Η μελέτη μας αποτελείται δεξιά και αριστερά των καρκίνων του παχέος εντέρου και του ορθού? Έτσι, ήμασταν σε θέση να αναλύσει τη συχνότητα του

HER2

ενίσχυση και υπερέκφραση σύμφωνα με κύρια τοποθεσία.

HER2

ενίσχυση ήταν πιο συχνά σε καρκίνο του ορθού από ό, τι σε οποιαδήποτε άλλη αρχική τοποθεσία, και

HER2

θετικότητα του καρκίνου του ορθού ήταν 8,0% στην ομάδα 1 και 7,5% στην ομάδα 2. Η ασυνέπεια για συχνότητα

HER2

θετικότητα πιθανόν αντανακλά την πιθανή επίδραση διαφόρων παραγόντων, όπως η εθνικότητα, διαφορετικό πληθυσμό της μελέτης, και την ετερογένεια των όγκων. Ειδικά, σε δύο προηγούμενες μελέτες, η διαφωνία του

HER2

θετικότητα μεταξύ βιοψία και εκτομή του δείγματος παρατηρήθηκε [21], [22]. Υπό το φως των ευρημάτων αυτών, προτείνεται ότι η εντός του όγκου

HER2

ετερογένεια μπορεί να υπάρχουν σε CRCs, η οποία έχει επίσης αναφερθεί σε μελέτες του γαστρικού καρκίνου [10]. Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για τη διευκρίνιση.

Παραδοσιακά, CEP17 αλλαγές έχουν επηρεάσει τη μέτρηση του

HER2

αναλογία /CEP17. Κατά συνέπεια, σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν ταξινομηθεί εσφαλμένα ως μη-ενισχυμένο. Στην παρούσα μελέτη, CEP17 πολυσωμία ήταν ένα σπάνιο γεγονός αντιπροσωπεύοντας το 2,6% των περιπτώσεων, έτσι δεν προκάλεσε παραπλανητική ερμηνεία στο

HER2

ενίσχυση γονιδίου. CEP17 πολυσωμία δεν ήταν κλινικά σημαντική σε ασθενείς με CRCs.

Παρά το γεγονός ότι δύο κλινικές δοκιμές που είχαν προσπαθήσει να διερευνήσει το όφελος της θεραπείας με αντι-HER2 σε προχωρημένο ή μεταστατικό CRC, οι δοκιμές έκλεισαν πρόωρα λόγω της χαμηλής της αυτοτέλειας των χρήσεων που σχετίζονται με το χαμηλή συχνότητα υπερέκφραση του HER2 σε προχωρημένο CRC ασθενείς [38], [39]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι

HER2

χρησίμευσε για να προβλέψει την αντίσταση σε αντι-EGFR μονοκλωνικά αντισώματα σε ξενομοσχεύματα ασθενή που προέρχεται από μεταστατικό CRC, οδηγώντας τους συγγραφείς να προτείνουν μια δυνατότητα συνδυασμένων θεραπειών σε ασθενείς CRC cetuximab ανθεκτικό [ ,,,0],40]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη ΗΡΑΚΛΗΣ (HER2 Ενίσχυση για τον Καρκίνο Colo-ορθού Ενισχυμένη διαστρωμάτωση) διερευνά επί του παρόντος τη χρήση trastuzumab συν λαπατινίμπη ή περτουζουμάμπη σε μεταστατικό CRCs με

HER2

ενίσχυση [41]. Ως εκ τούτου, τα ευρήματά μας θα είναι χρήσιμη για την ανάπτυξη και εφαρμογή

HER2

στοχευμένη θεραπεία σε ασθενείς με CRC. Επειδή τα αποτελέσματα μετάλλαξη του

KRAS

και

BRAF

δεν συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη, ήμασταν σε θέση να διευκρινίσει τη σχέση μεταξύ του

HER2

κατάσταση και

KRAS

ή

BRAF

στο CRC. Είναι η ανησυχία περιορισμός της μελέτης μας από το

KRAS

και

BRAF

είναι πολύ σημαντικό να καθοριστεί η προσέγγιση της θεραπείας σε ασθενείς με CRC. Επιπλέον, η μελέτη μας έχει πιθανές αδυναμίες, όπως η αναδρομική σχεδιασμένη μελέτη, αξιολόγηση των

HER2

χρησιμοποιώντας μια μέθοδο array ιστού, ετερογενή πληθυσμό της μελέτης σε ένα ενιαίο ίδρυμα, και την επιλογή των ασθενών στην ομάδα 2. Θα εγγράφονται οι ασθενείς CRC με διαθέσιμο χειρουργικά καρκινικούς ιστούς από πρωτοπαθείς όγκους στην ομάδα 2. δεν είναι όλοι οι ασθενείς με προχωρημένο CRC με μεταστατικό ασθένειες είχαν συμπεριληφθεί και πολύ προχωρημένες περιπτώσεις δεν εντάχθηκαν λόγω της αδυναμίας λειτουργίας τους. Ως εκ τούτου, μη αναγνωρισμένη προκαταλήψεις μπορεί να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα επιβίωσή μας. Επιπλέον, ένας μικρός αριθμός των

HER2

θετικούς όγκους θα μπορούσε να αποκλείει ισχυρή στατιστική ανάλυση, έτσι περαιτέρω μελέτες μεγάλης κλίμακας που απαιτούνται για την επικύρωση των αποτελεσμάτων μας.

Εν κατακλείδι,

HER2

ενίσχυση γονιδίου και της πρωτεΐνης υπερέκφραση ταυτοποιήθηκαν σε περίπου 6% των ασθενών CRC και δεν έχει καμία κλινική επίπτωση εκτός τοποθεσία του όγκου στην παρούσα μελέτη. Δείξαμε επίσης υψηλά ποσοστά συμφωνία μεταξύ IHC και τις μεθόδους SISH dual-χρώμα στις συνδυασμένες ομάδες. Παρά το γεγονός ότι μια μειοψηφία των ασθενών CRC εμφάνισαν

HER2

ενίσχυση γονιδίου, οι ασθενείς αυτοί θα είναι πιθανοί υποψήφιοι για θεραπεία με αντι-HER2, και IHC θα μπορούσε να είναι πρωταρχική δοκιμασία διαλογής για την επιλογή των ασθενών.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1. καμπύλες επιβίωσης

Kaplan-Meier ανάλογα με την κατάσταση HER2 από κάθε μέθοδο ανίχνευσης. (Α-Β) Οι καμπύλες επιβίωσης σύμφωνα με την κατάσταση έκφρασης πρωτεΐνης HER2 σε ομάδα 1 (Α) και ομάδα 2 (Β). (C-D) Οι καμπύλες επιβίωσης σύμφωνα με

HER2

κατάσταση έκφρασης mRNA σε ομάδα 1 (Γ) και ομάδα 2 (Δ). καμπύλες (Ε-ΣΤ) Επιβίωση σύμφωνα με

HER2

καθεστώς ενίσχυσης του γονιδίου στην ομάδα 1 (Ε) και ομάδα 2 (F)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098528.s001

( JPG)

πίνακα S1.

Η σχέση μεταξύ ανοσοϊστοχημείας και mRNA in situ υβριδισμού για

HER2

σε CRCs των συνδυασμένων ομάδα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098528.s002

(DOCX)

Πίνακας S2.

Οι λεπτομέρειες των περιπτώσεων με

HER2

ενίσχυση γονιδίου, αλλά IHC 0 ή 1+ αποτελέσματα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098528.s003

(DOCX)

Πίνακας S3.

Η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης της πρωτεΐνης HER2 και κλινικοπαθολογική μεταβλητές σε CRCs κάθε ομάδα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098528.s004

(DOCX)

Πίνακας S4.