Αφηρημένο

Ιστορικό

Προηγούμενες μελέτες σχετικά με τη σύνδεση της ομάδας πολλαπλής συμπληρώνοντας την επισκευή ακτίνων Χ 1 (ΧΚΧΧ1) Arg194Trp, Arg399Gln και Arg280His πολυμορφισμών με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου (ΕΘΕΓ) έχουν παραχθεί αντιφατικά αποτελέσματα. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει τις επιπτώσεις αυτών των τριών πολυμορφικών παραλλαγών στην ΕΘΕΓ κίνδυνο.

Μέθοδοι

Οι βάσεις δεδομένων PubMed και EMBASE αναζητήθηκαν για γενετικές μελέτες σύνδεσης στο ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, Arg399Gln και πολυμορφισμοί Arg280His και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ. (Η πιο πρόσφατη έρευνα διεξήχθη στις 20 Αυγούστου, 2013.) εντοπίστηκαν είκοσι έξι μελέτες και μετα-ανάλυση διεξήχθη για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και ΕΘΕΓ υπολογίζοντας σε συνδυασμό λόγων πιθανοτήτων και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης.

Αποτελέσματα

Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε κάτω από το αλληλομόρφων, ομόζυγο, ετεροζυγώτης, και κυρίαρχη γενετική μοντέλα στη συνολική σύγκριση. Περαιτέρω, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ΧΚΧΧ1 Arg399Gln και πολυμορφισμούς Arg280His και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ εντοπίστηκε κάτω από τα τέσσερα γενετικά μοντέλα σε υποομάδα αναλύσεις με βάση την εθνότητα, το site του καρκίνου, και εάν ή όχι οι μελέτες είχαν ρυθμιστεί για το κάπνισμα και το αλκοόλ. Ωστόσο, σε στρωματοποιημένο αναλύσεις με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, μια σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 Arg194Trp και τον καρκίνο του στόματος υπό την αλληλομόρφων, ετεροζυγώτη, και κυρίαρχα μοντέλα. Ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg194Trp συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου σε μελέτες που προσαρμόστηκαν για το κάπνισμα και το αλκοόλ κάτω από τα ομόζυγα και ετερόζυγη μοντέλα.

Συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης δείχνουν ότι η ΧΚΧΧ1 Arg399Gln και Arg280His πολυμορφισμοί είναι πιθανόν να μην συνδέονται με τον κίνδυνο της ΕΘΕΓ, αλλά ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg194Trp συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΘΕΓ στην ανάλυση υποομάδας των σπουδών προσαρμοσμένο για το κάπνισμα και το αλκοόλ και με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος στις στρωματοποιημένης αναλύσεις με βάση την τοποθεσία του καρκίνου . Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερα δείγματα για να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα

Παράθεση:. Wu W, Liu L, Γιν Ζ, Guan P, Λι Χ, Zhou Β (2014) Ένωση X-Ray Επισκευή Cross-Συμπληρώνοντας Ομάδα 1 Arg194Trp, Arg399Gln και Arg280His πολυμορφισμοί με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου Ευαισθησία: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (1): e86798. doi: 10.1371 /journal.pone.0086798

Επιμέλεια: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 30 Αύγ, 2013? Αποδεκτές: 13 Δεκ, 2013? Δημοσιεύθηκε: 30 του Ιανουαρίου του 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από καμία επιχορήγηση. 81272293 από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας, δεν χορηγούν. 81102194 από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος κεφαλής και τραχήλου (HNC), συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων της στοματικής κοιλότητας, του φάρυγγα (εκτός από ρινοφάρυγγα), και του λάρυγγα, είναι η έκτη πιο κοινή μορφή καρκίνου στον κόσμο [1]. Περίπου 540.000 νέες περιπτώσεις και 271.000 θάνατοι αναφέρθηκαν ετησίως σε παγκόσμιο επίπεδο, γεγονός που υποδηλώνει τη θνησιμότητα περίπου 50% [2]. HNC θεωρείται ότι είναι μια πολύπλοκη ασθένεια γιατί και οι δύο παράγοντες γενετικών και περιβαλλοντικών κινδύνων συμβάλουν στην αιτιολογία της [3]. Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για HNC περιλαμβάνουν καπνό και αλκοόλ, και η έκθεση σε ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), που μαζί συνεισφέρουν στην ανάπτυξη τουλάχιστον 90% των πλακώδες καρκίνωμα των περιπτώσεων κεφαλής και του τραχήλου [1]. Επιπλέον, πολλές πρόσφατες μελέτες παρείχαν αποδείξεις ότι οι γενετικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού [4] και πολυμορφισμών στα γονίδια [5] – [8]. Παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της HNC

Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να καθορίσει την ατομική ευαισθησία στην ΕΘΕΓ [9], [10]. Πολυμορφισμούς στα γονίδια επιδιόρθωσης που κωδικοποιούν τα ένζυμα μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA. Το μονοπάτι επιδιόρθωσης του DNA περιλαμβάνει την άμεση οδό αντιστροφή, το μονοπάτι επιδιόρθωσης εκτομής, και το μετα-αντιγραφή /οδού παράκαμψης. Το μονοπάτι επιδιόρθωσης εκτομής περιλαμβάνει την επισκευή βάσης εκτομή (ΚΑΚ), νουκλεοτίδιο επιδιόρθωση εκτομής, και την επισκευή ασυμφωνία [11]. X-ray επισκευή διασταυρούμενη συμπλήρωση ομάδα 1 (ΧΚΧΧ1) είναι μια σημαντική πρωτεΐνη επιδιόρθωσης του DNA στην οδό ΚΑΚ [12]. In vitro και in vivo μελέτες έχουν δείξει ότι ΧΚΧΧ1 παίζει ένα ρόλο, είτε άμεσα κατά την επισκευή του μονής αλυσίδας ή έμμεσα κατά τη διάρκεια της ΚΑΚ. Απώλεια ενεργότητας ΧΚΧΧ1 οδήγησε σε μειωμένη γενετική σταθερότητα, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης συχνότητας των αυθόρμητων ή /και προκαλούμενη από χρωμοσωμικές μεταθέσεις και διαγραφές [13] – [16]. Αν και έχουν περισσότερα από 200 πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) έχουν ταυτοποιηθεί σε ΧΚΧΧ1, μόνο τρία κοινά SNPs έχουν ευρέως διερευνηθεί σε κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Είναι Arg194Trp (rs1799782), Arg280His (rs25489), και Arg399Gln (rs25487), που βρίσκεται στα εξόνια 6, 9, και 10, αντίστοιχα, του γονιδίου ΧΚΧΧ1 [3]. Σε HapMap (https://snp.cshl.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap24_B36/), η συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) του Arg194Trp είναι 0,09 για τους Καυκάσιους και 0,26 για Ασιάτες? η MAF του Arg399Gln είναι 0,37 για τους Καυκάσιους και 0,26 για Ασιάτες? και η MAF του Arg280His είναι 0,04 για τους Καυκάσιους και 0,09 για τους Ασιάτες. Ορισμένες μελέτες ανέφεραν τη σύνδεση της Arg194Trp [8], [17], Arg280His [17], [18], και Arg399Gln [19], [20] πολυμορφισμών με κίνδυνο διαφόρων μορφών καρκίνου.

Τον τελευταίο καιρό, ένας Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών ΧΚΧΧ1 και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ, αλλά τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Τσάι et al. [9] και Ramachandran et al. [10] διαπιστώθηκε ότι ο πολυμορφισμός Arg194Trp μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ΕΘΕΓ, ενώ Matullo et al. [21] ανέφεραν το αντίθετο συμπέρασμα. Η λειτουργία του πολυμορφισμού Arg280His δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή. Chuang et al. [22] διεξήγαγε μια συγκεντρωτική ανάλυση και διαπίστωσε ότι Arg280His σπάνια ΧΚΧΧ1 ομοζυγώτες συσχετίστηκαν με ΕΘΕΓ κινδύνου μετά την προσαρμογή για το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ, ενώ, σε άλλες μελέτες, καμία τέτοια συσχέτιση βρέθηκε [9], [23] – [25] . Για τον πολυμορφισμό Arg399Gln, τα αποτελέσματα εξακολουθούν να είναι αμφιλεγόμενα [10], [11], [24]. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ του ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, Arg280His και πολυμορφισμοί Arg399Gln και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Ψάξαμε PubMed και EMBASE βάσεις δεδομένων για όλες τις μελέτες γενετικής σύνδεσης για ΧΚΧΧ1 και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ. (Η πιο πρόσφατη έρευνα διεξήχθη στις 20 Αυγούστου 2013). Διάφοροι συνδυασμοί των ακόλουθων όρων χρησιμοποιήθηκαν στην αναζήτηση: «καρκίνου κεφαλής και τραχήλου», «καρκίνος του στόματος», «στοματοφαρυγγική καρκίνος», «καρκίνος του λάρυγγα», «καρκίνος του φάρυγγα», «ΧΚΧΧ1″, «X-ray cross-συμπλήρωση ομάδα 1 «,» επισκευή βάση εκτομή «,» ΚΑΚ «,» SNP «,» πολυμορφισμό μονού νουκλεοτιδίου »,« πολυμορφισμός »και« παραλλαγή ». Μόνο αγγλική γλώσσα χαρτιά είχαν συμπεριληφθεί στην αναζήτηση. Οι παραπομπές που αναφέρονται στις αρχικές μελέτες ή άρθρα ανασκόπησης που αφορούν το σχετικό θέμα ανακτήθηκαν σε δυνητικά διευρύνει την έρευνα για πρόσθετες σχετικές δημοσιεύσεις.

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για να επιλέξετε το άρθρα για τη μετα-ανάλυση: (α) μελέτη ασθενών-μαρτύρων ή μελέτη κοόρτης μέθοδος αυτή χρησιμοποιήθηκε? (Β) συσχέτιση της ΕΘΕΓ με την ΧΚΧΧ1 Arg194Trp ή Arg399Gln ή Arg280His πολυμορφισμούς εξερευνήθηκε? και (γ) επαρκή στοιχεία των γονότυπων παρουσιάζονται με εκτιμώμενη αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) ήταν διαθέσιμα. Τα κριτήρια αποκλεισμού που χρησιμοποιήθηκαν ήταν: (α) ο πληθυσμός ελέγχου περιελάμβανε ασθενείς κακοήθης όγκος ή η μελέτη δεν είχε κανένα ελέγχους? (Β) επαρκείς πληροφορίες ήταν διαθέσιμες σχετικά με τη συχνότητα του γονότυπου ή τον αριθμό? (Γ) εις διπλούν δημοσιεύσεις ή δημοσιεύσεις που περιείχαν επικαλυπτόμενες δεδομένων.

Data Extraction

Πληροφορίες εκχυλίζεται από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις προσεκτικά και ανεξάρτητα από δύο ερευνητές (Wei Wu και Lu Liu) χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο πρωτόκολλο και τη μορφή συλλογής δεδομένων με βάση τα κριτήρια ένταξης. Τα αρχικά δεδομένα εξόρυξη ελέγχθηκαν από άλλον ερευνητή (Zhihua Γιν), και τις διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση μεταξύ των τριών ερευνητών. Τα ακόλουθα δεδομένα εξήχθησαν: όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα του μελέτησαν πληθυσμούς, το site του καρκίνου, η μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου, την πηγή των ελέγχων, βάσει των κριτηρίων που, προσαρμοσμένο μεταβλητές, και τις περιπτώσεις και τους ελέγχους με διαφορετικούς γονότυπους

Στατιστική Ανάλυση

Η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) δοκιμή [26] διεξήχθη στις ομάδες ελέγχου για την αξιολόγηση της γενετικής ισορροπίας της κάθε μελέτης. λήφθηκε 0.05 για να δείξει καμία σημαντική ανισορροπία? Μια τιμή P & gt. Για να αποφευχθεί η ένταξη της άγνωστης ετερογενειών, μελέτες, στις οποίες η κατανομή των γονότυπων των πολυμορφισμών του γονιδίου ΧΚΧΧ1 στις ομάδες ελέγχου που δεν συνάδει με την HWE αποκλείστηκαν στη μετέπειτα ανάλυση. Η MAF υπολογίστηκε στις ομάδες ελέγχου. MAF είναι μια εκτίμηση της συχνότητας με την οποία το λιγότερο κοινού αλληλομόρφου συμβαίνει σε ένα δεδομένο πληθυσμό. Η δύναμη της σχέσης μεταξύ ενός πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ αξιολογήθηκε με τη συνδυασμένη αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Η σημασία των συνδυασμένων ΙΑΠ προσδιορίστηκε με μία δοκιμή Ζ και δύο όψεων τιμές ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκαν σημαντικές. Η Q στατιστική chi-square test με βάση χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση ετερογένεια [27]. Σε αυτή τη μελέτη, Ρ τιμές & lt? 0.05 ελήφθησαν για να δείξει σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Το μοντέλο τυχαίων δράσεων που χρησιμοποιήθηκε κατά την ετερογένεια ήταν σημαντική [28]? Αλλιώς, το μοντέλο σταθερών επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε [29]. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών ανιχνεύθηκε χρησιμοποιώντας ένα τεστ I

2. I

2 τιμές των & lt? 25% θεωρήθηκαν χαμηλή, I

2 τιμές 25% έως 75% κρίθηκαν μέτρια, και εγώ

2 τιμές & gt? 75% θεωρήθηκαν υψηλά [30]. Υπολογίσαμε το Ή χρησιμοποιώντας τέσσερις διαφορετικές γενετικές μοντέλα: αλληλομόρφων μοντέλο (Β έναντι Α), ομόζυγο μοντέλο (BB έναντι ΑΑ), το μοντέλο ετεροζυγώτες (ΑΒ έναντι ΑΑ), και κυρίαρχο μοντέλο (ΒΒ + ΑΒ έναντι ΑΑ), όπου Α αντιπροσωπεύει το μείζον αλληλόμορφο και το Β αντιπροσωπεύει το ελάχιστο αλληλόμορφο. Στρωματοποιημένη ανάλυση της κάθε μελέτης από την εθνικότητα, το site του καρκίνου, και κατά πόσον τα δεδομένα είχαν ρυθμιστεί για το κάπνισμα και το αλκοόλ διεξήχθησαν επίσης με τα τέσσερα γενετικά μοντέλα, για να προσδιορίσει τη σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ. Όποτε είναι δυνατόν, ρυθμίζεται ΕΑΠ σε ένα μοντέλο λογιστικής χρησιμοποιήθηκαν για να υπολογιστεί συνδυαστούν ή και 95% CI για μελέτες προσαρμοσμένο για το κάπνισμα και το αλκοόλ. Επιπλέον, οι αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να επιβεβαιωθεί η σταθερότητα και η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μας [31]. Οπτικός έλεγχος του οικοπέδου χοάνη Begg και δοκιμή Egger που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της μεροληψίας δημοσίευση στην μετα-ανάλυση και τις αξίες P & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές [32], [33]. Όλες οι στατιστικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό Stata έκδοση 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Μελέτη

Ένα σύνολο από 168 εν δυνάμει σχετικών μελέτες ανακτήθηκαν μετά από μια ολοκληρωμένη αναζήτηση των βάσεων δεδομένων PubMed και EMBASE (Σχήμα 1), και 125 από αυτές τις μελέτες αποκλείστηκαν ως μη σημαντικές για ΕΘΕΓ ή ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, Arg280His, και πολυμορφισμούς Arg399Gln. Ένα επιπλέον 17 μελέτες αποκλείστηκαν μεταξύ των οποίων τρεις αξιολογήσεις, τρεις μετα-αναλύσεις, επτά μελέτες με δεδομένα που λείπουν, μια μελέτη χωρίς ελέγχους, καθώς και τρεις μελέτες σχετικές με κυτταρικές σειρές. Κατά συνέπεια, 26 μελέτες [9] – [11], [21], [23] – [25], [34] – [52] του καταστατικού της ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, Arg280His και πολυμορφισμοί Arg399Gln με τον κίνδυνο της ΕΘΕΓ ήταν περιλαμβάνεται στην μετα-ανάλυση. Είκοσι μία από τις μελέτες ήταν περίπου ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, 25 ήταν περίπου ΧΚΧΧ1 Arg399Gln, και εννέα ήταν περίπου ΧΚΧΧ1 Arg280His (Σχήμα 1).

Η

Τα χαρακτηριστικά των 26 επιλέξιμες μελέτες, όπως το έτος δημοσίευσης, εθνικότητα του μελέτησαν πληθυσμούς, το site του καρκίνου, τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου, την πηγή των ελέγχων, βάσει των κριτηρίων που, προσαρμοσμένο μεταβλητές, υποθέσεις και τους ελέγχους με διαφορετικούς γονότυπους, HWE στους ελέγχους, και MAF σε ελέγχους για τους πολυμορφισμούς ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, Arg399Gln και Arg280His παρατίθενται στους πίνακες 1-3, αντίστοιχα. Όλες οι μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1999 και 2013. Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος του γονότυπου ήταν αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) θραύσμα -Περιορισμός πολυμορφισμού μήκους. Η κατανομή των γονότυπων των πολυμορφισμών ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, Arg280His, και Arg399Gln στις ομάδες ελέγχου ήταν σύμφωνο με το HWE, εκτός από τρεις από τις μελέτες. Δύο από αυτές τις μελέτες που σχετίζονται με τον πολυμορφισμό Arg194Trp [37], [43] και ένας είχε σχέση με τον πολυμορφισμό Arg399Gln [51]. Αυτές οι μελέτες αποκλείστηκαν από τις επόμενες αναλύσεις. Τέλος, για να αναλύσει τη σύνδεση των τριών πολυμορφισμών ΧΚΧΧ1 με τον κίνδυνο της ΕΘΕΓ, επιλέχθηκαν 19 μελέτες για Arg194Trp, επιλέχθηκαν 24 μελέτες για Arg399Gln, και επελέγησαν εννέα μελέτες για Arg280His.

Η

Ποσοτική Σύνθεση δεδομένων

ΧΚΧΧ1 Arg194Trp: Στη συνολική σύγκριση, ο πολυμορφισμός Arg194Trp δεν συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου στο πλαίσιο των τεσσάρων διαφορετικών γενετικών μοντέλων (Σχήμα 2). Περαιτέρω, σε αναλύσεις της υποομάδας με βάση την εθνικότητα, ο πολυμορφισμός Arg194Trp βρέθηκε να είναι ένας παράγοντας κινδύνου σε Ασιάτες, ενώ ήταν ένας προστατευτικός παράγοντας σε Καυκάσιους κάτω από όλες τις γενετικές μοντέλα? Ωστόσο, η συσχέτιση του πολυμορφισμού Arg194Trp με ΕΘΕΓ κινδύνου σε Ασιάτες και στους Καυκάσιους δεν ήταν σημαντική (Πίνακας 4). Στις στρωματοποιημένη αναλύσεις με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, ο πολυμορφισμός Arg194Trp συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του στόματος με τη χρήση του αλληλομόρφων, ετεροζυγώτη, και κυρίαρχα μοντέλα (αλληλομόρφων μοντέλο: OR = 1.35, 95% CI = 1,00 – 1,82, I

2 = 63,5 %,

P

ετερογένεια

= 0,02? μοντέλο ετεροζυγώτες: OR = 1.40, 95% CI = 1,13 – 1,73, I

2 = 28,5%,

P

ετερογένεια

= 0,22? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.40, 95% CI = 1,14 – 1,72, I

2 = 53,1%,

P

ετερογένεια

= 0,06), αλλά δεν συνδέονται σημαντικά με τον καρκίνο του στόματος χρησιμοποιώντας το ομόζυγο μοντέλο. Ο πολυμορφισμός Arg194Trp δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του λάρυγγα και στους τέσσερις γενετικά μοντέλα (Πίνακας 4). Στις αναλύσεις των μελετών προσαρμοσμένο για το κάπνισμα και το αλκοόλ, ο πολυμορφισμός Arg194Trp συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου βάσει των ομόζυγα και ετερόζυγη μοντέλα (ομόζυγη μοντέλο: OR = 2,21, 95% CI = 1,44 – 3,38, I

2 = 0,0% , P

ετερογένεια = 0,50? μοντέλο ετεροζυγώτες: OR = 1.65, 95% CI = 1,15 – 2,38, I

2 = 50,0%, P

ετερογένεια = 0,01), αλλά η ένωση δεν ήταν σημαντική στο πλαίσιο του κυρίαρχο μοντέλο. Όταν οι μελέτες δεν προσαρμόστηκαν για το κάπνισμα και το αλκοόλ, ο πολυμορφισμός Arg194Trp δεν συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κίνδυνο χρησιμοποιώντας οποιοδήποτε από τα τέσσερα γενετικά μοντέλα (Πίνακας 4)

οικόπεδα Δάσος για:. Trp εναντίον Arg? β: TrpTrp εναντίον ArgArg? γ: ArgTrp εναντίον ArgArg? δ: TrpTrp + ArgTrp εναντίον ArgArg. Τυχαία ενέργειες μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για Α, C, και D? ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων χρησιμοποιήθηκε για την β. Πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν τη μελέτη ειδικών OR και 95% CI, αντίστοιχα? διαμάντι δείχνει την περίληψη ή και 95% CI

Η

ΧΚΧΧ1 Arg399Gln:. Στη συνολική σύγκριση, ο πολυμορφισμός Arg399Gln δεν συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου στο πλαίσιο των τεσσάρων διαφορετικών γενετικών μοντέλων (Σχήμα 3) . Περαιτέρω, σε αναλύσεις της υποομάδας με βάση την εθνικότητα, ο πολυμορφισμός Arg399Gln δεν ήταν σχετίζεται σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου σε Ασιάτες ή Καυκάσιους (Πίνακας 4). Στις στρωματοποιημένη αναλύσεων που βασίζονται στην τοποθεσία του καρκίνου, ο πολυμορφισμός Arg399Gln δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του στόματος ή καρκίνο του λάρυγγα (Πίνακας 4). Όταν αναλύθηκαν μελέτες είτε προσαρμόζονται ή προσαρμοσμένα για το κάπνισμα και το αλκοόλ, ο πολυμορφισμός Arg399Gln δεν συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου (Πίνακας 4)

οικόπεδα Δάσος για:. Gln εναντίον Arg? β: GlnGln εναντίον ArgArg? γ: ArgGln εναντίον ArgArg? δ: GlnGln + ArgGln εναντίον ArgArg. Τυχαία ενέργειες μοντέλα που χρησιμοποιούνται για την γ και δ? σταθερού επιδράσεις μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για α και β. Πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν τη μελέτη ειδικών OR και 95% CI, αντίστοιχα? διαμάντι δείχνει την περίληψη ή και 95% CI

Η

Arg280His ΧΚΧΧ1:. Στη συνολική σύγκριση, ο πολυμορφισμός Arg280His δεν συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου στο πλαίσιο των τεσσάρων διαφορετικών γενετικών μοντέλων (Σχήμα 4). Περαιτέρω, σε αναλύσεις της υποομάδας με βάση την εθνικότητα, ο πολυμορφισμός Arg280His δεν ήταν σχετίζεται σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου σε Ασιάτες ή Καυκάσιους (Πίνακας 4). Στις στρωματοποιημένη αναλύσεων που βασίζονται στην τοποθεσία του καρκίνου, ο πολυμορφισμός Arg280His δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του στόματος (πίνακας 4). Όταν μελέτες είτε προσαρμόζονται ή προσαρμοσμένα για το κάπνισμα και το αλκοόλ αναλύθηκαν, ο πολυμορφισμός Arg280His δεν συσχετίστηκε σημαντικά με ΕΘΕΓ κινδύνου (Πίνακας 4)

οικόπεδα Δάσος για:. Εναντίον του Arg? β: HisHis εναντίον ArgArg? γ: ArgHis εναντίον ArgArg? δ: HisHis + ArgHis εναντίον ArgArg. Σταθερή επιδράσεις μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν για α, β, γ, και δ. Πλατείες και οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν τη μελέτη ειδικών OR και 95% CI, αντίστοιχα? διαμάντι δείχνει την περίληψη ή και 95% CI.

Η

Η ετερογένεια Ανάλυση

Τα στοιχεία της ετερογένειας μεταξύ των μελετών σε αυτό το μετα-ανάλυση ανιχνεύθηκε για ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, και Arg399Gln, αλλά τους λόγους για τους η ετερογένεια ήταν ασαφείς. Σε αναλύσεις η υποομάδα, σημαντική ετερογένεια βρέθηκε στις μελέτες που χρησιμοποίησαν πληθυσμούς της Ασίας, αλλά όχι στις μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν Καυκάσιους, υποδεικνύοντας ότι οι εκδόσεις που χρησιμοποιούνται Ασιάτες ήταν πιθανώς η κύρια πηγή της ετερογένειας στη μελέτη μας. Επιπλέον, σημαντική ετερογένεια βρέθηκε σε μελέτες μεταξύ των στοματικών καρκίνων, αλλά δεν λάρυγγα καρκίνους, υποδεικνύοντας ότι οι δημοσιεύσεις που επικεντρώθηκε στην στοματικών καρκίνων ήταν μια άλλη πιθανή πηγή της ετερογένειας. ΕΘΕΓ περιλαμβάνει καρκίνους από διαφορετικές τοποθεσίες και παράγοντες κινδύνου για τους καρκίνους αυτούς είναι διαφορετικές. Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων και διαφορετικές περιοχές του όγκου που απαιτείται για να διερευνήσει τις πιθανές πηγές ετερογένειας.

Ανάλυση Ευαισθησίας

Οι αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να εκτιμηθεί η επίδραση των επιμέρους μελετών για την σε συνδυασμό ΕΑΠ, παραλείποντας κάθε μελέτη με τη σειρά. Για όλες τις τρεις πολυμορφισμούς κάτω από όλες τις τέσσερις γενετικά μοντέλα, η σημασία των συνδυασμένων ΙΑΠ δεν επηρεάσθηκε σημαντικά από τον αποκλεισμό οποιουδήποτε ατόμου μελέτης (δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα). Αυτό το αποτέλεσμα έδειξε ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή. Εικόνα S1 παρουσιάζει την ανάλυση ευαισθησίας των ΧΚΧΧ1 Arg194Trp που λαμβάνονται σύμφωνα με το μοντέλο αλληλομόρφων με τη διαγραφή μιας μελέτης σε έναν χρόνο.

Δημοσίευση Bias

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger που χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση στη βιβλιογραφία. Για όλους τους τρεις πολυμορφισμούς, τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη του Begg του κάτω από όλες τις τέσσερις γενετικές μοντέλα δεν έδειξε καμία προφανή ασυμμετρία. Εικόνα S2 δείχνει το σχήμα του οικοπέδου χοάνη του Begg για ΧΚΧΧ1 Arg399Gln κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο. δοκιμή Egger, επίσης, δεν αποκάλυψε σημαντικές ενδείξεις μεροληψίας δημοσίευση για τις τρεις πολυμορφισμούς κάτω από όλες τις τέσσερις γενετικές μοντέλα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται)? Η μόνη εξαίρεση ήταν για ΧΚΧΧ1 Arg280His σύμφωνα με το μοντέλο ετεροζυγώτες (t = -2.56, P = 0,037). Παρ ‘όλα αυτά, βρήκαμε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ της διορθωμένης Ή και μη διορθωμένη, είτε στην επένδυση και συμπληρώστε την ανάλυση, η οποία υποστήριξε την ευρωστία των ευρημάτων μας.

Συζήτηση

Στη συνολική σύγκριση, η μετα- ανάλυση ανιχνεύθηκε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ΧΚΧΧ1 Arg194Trp, Arg399Gln, και πολυμορφισμούς Arg280His και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ κάτω από όλες τις τέσσερις γενετικές μοντέλα. Περαιτέρω, στην υποομάδα αναλύσεις με βάση την εθνικότητα, το site του καρκίνου, και εάν έχει ρυθμιστεί ή προσαρμοσμένα για το κάπνισμα και το αλκοόλ, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του ΧΚΧΧ1 Arg399Gln, και πολυμορφισμούς Arg280His και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ κάτω από τα τέσσερα γενετικά μοντέλα. Παρ ‘όλα αυτά, στις στρωματοποιημένη αναλύσεις με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 Arg194Trp και τον καρκίνο του στόματος υπό την αλληλομόρφων, ετεροζυγώτη, και κυρίαρχα μοντέλα. Όταν αναλύθηκαν οι μελέτες προσαρμοσμένο για το κάπνισμα και το αλκοόλ, σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 Arg194Trp και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ κάτω από τα ομόζυγα και ετερόζυγη μοντέλα. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι, ενώ οι πολυμορφισμοί ΧΚΧΧ1 Arg399Gln και Arg280His δεν μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει τον κίνδυνο της ΕΘΕΓ, όταν ελήφθησαν υπόψη το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ, ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg194Trp συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΘΕΓ και μπορεί επίσης να ρυθμίζουν τη γενετική προδιάθεση για καρκίνο του στόματος.

Ο πολυμορφισμός XRCC1Arg194Trp βρίσκεται στην περιοχή της πρωτεΐνης που χωρίζει τα (ADP-ριβόζη) πολυμεράσης περιοχές που αλληλεπιδρούν με πολυμεράση-b και πολυ DNA. Tae et al. ανέφεραν μια ιδιαίτερα σημαντική συσχέτιση κάτω από το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο ΧΚΧΧ1 Arg194Trp με αυξημένο κίνδυνο πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου ανάμεσα Κορέας ασθενών και υγιών μαρτύρων [9]. Ωστόσο, οι περισσότερες άλλες μελέτες έχουν βρει συσχέτιση της ΧΚΧΧ1 Arg194Trp με ΕΘΕΓ κίνδυνο [11], [24], [25], [34], [35], [40], [46], [48]. Στην παρούσα μελέτη, ένα ενδιαφέρον εύρημα ήταν ότι ο πολυμορφισμός Arg194Trp ήταν ένας παράγοντας κινδύνου σε Ασιάτες και ένα προστατευτικό παράγοντα σε Καυκάσιους και στους τέσσερις γενετικές μοντέλα? Ωστόσο, αυτές οι ενώσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Το εύρημα αυτό μπορεί να συνέβη τυχαία, ή μπορεί να έχουν προκύψει από διαφορετικές συχνότητες γονιδίων στους διάφορους πληθυσμούς? η MAF του ΧΚΧΧ1 Arg194Trp είναι 0,26 για τους Ασιάτες αλλά μόνο 0.09 για τους Καυκάσιους. Ένας αριθμός μελετών έχουν αναφέρει τη συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 Arg194Trp και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στόματος [10], [39], [41], [43], [44], [51]. Έχει αναφερθεί ότι ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg194Trp μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα επιδιόρθωση της βλάβης του DNA, και το έλλειμμα επισκευή μπορεί τελικά να αυξήσει την ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο του στόματος [53], [54]. Στην υποομάδα μας μετα-ανάλυση, ανιχνεύσαμε επίσης τη σύνδεση των ΧΚΧΧ1 Arg194Trp με το στόμα τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Βρήκαμε ότι, σύμφωνα με το μοντέλο αλληλομόρφων. Trp φορείς αλληλόμορφο είχαν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του στόματος από Arg φορείς αλληλόμορφο. Βρήκαμε επίσης ότι τα άτομα με το γονότυπο Arg /Trp είχαν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του στόματος σύμφωνα με το μοντέλο ετεροζυγωτών? Ωστόσο, η συσχέτιση αυτή δεν εντοπίστηκε κάτω από την ομόζυγη μοντέλο. Θεωρούμε ότι ο κύριος λόγος για το εύρημα αυτό μπορεί να είναι η χαμηλή εμφάνιση του γονότυπου Trp /Trp στους πληθυσμούς της μελέτης? Πράγματι, σε πολλές μελέτες, ο αριθμός των Trp /Trp γονότυπο αναφέρθηκε να είναι μηδέν. Η χαμηλή εμφάνιση του γονότυπου Trp /Trp θα οδηγήσει σε κακή στατιστική ισχύς. Σύμφωνα με το κυρίαρχο μοντέλο, όταν οι γονότυποι Trp /Trp και Arg /Trp αναλύθηκαν μαζί, η ένωση του γονότυπου Arg /Τφ με τον καρκίνο του στόματος ήταν ακόμα στατιστικά σημαντική. Αυτό το εύρημα είναι σύμφωνο με εικασίες μας ότι τα μοντέλα ετεροζυγώτη και ομοζυγώτη έδωσαν διαφορετικά αποτελέσματα λόγω της χαμηλής εμφάνισης του γονότυπου Trp /Trp στον πληθυσμό της μελέτης. Ωστόσο, η υπόθεση αυτή πρέπει να δοκιμαστεί με τα μεγαλύτερα μεγέθη του δείγματος σε μελλοντικές μελέτες.

Ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg399Gln βρίσκεται στην περιοχή του τομέα δακτύλου ψευδαργύρου (θέση πρόσδεσης ΔΣΕ) της πρωτεΐνης που ανιχνεύει θραύσεις σκελών DNA [55] . Οι φορείς αυτής της παραλλαγής έδειξαν να έχουν ένα υψηλότερο επίπεδο προϊόντων προσθήκης DNA [56] και τις βλάβες σχετίζονται με τον καπνό του DNA [46], [57] – [59]. ΧΚΧΧ1 Arg399Gln έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται σημαντικά με τους κινδύνους των γαστρικών [60], του πνεύμονα [61], και του παχέος [20] καρκίνους. Ramachandran et al. διαπίστωσε ότι ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg399Gln συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος σε ένα ινδικό πληθυσμό [10], ενώ Kostrzewska-Poczekaj et al. Βρέθηκε ότι ΧΚΧΧ1 Arg399Gln ήταν ένας προστατευτικός παράγοντας για πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του λαιμού σε νεαρούς ενήλικες [52]. Οι περισσότερες άλλες μελέτες έχουν βρει καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση της ΧΚΧΧ1 Arg399Gln με ΕΘΕΓ κίνδυνο [9], [25], [34],. Στην παρούσα μελέτη, βρήκαμε επίσης καμία συσχέτιση μεταξύ ΧΚΧΧ1 Arg399Gln και ΕΘΕΓ κινδύνου σύμφωνα με τα τέσσερα γενετικά μοντέλα.

Ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg280His βρίσκεται στο πυρηνικό αντιγόνο πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων δεσμευτική περιοχή [62] στην απουρινική /απυριμιδινικές ενδονουκλεάση (ΑΡΕ) -σύνδεση περιοχή της πρωτεΐνης [54], [63]. Ο πολυμορφισμός Arg280His θα μπορούσε δυνητικά να αλλάξει τη δομή της ΧΚΧΧ1 και να επηρεάσει την ικανότητά του να αλληλεπιδρά με ΑΠΕ [54], [64]. Σε μια λειτουργική μελέτη, η πρωτεΐνη ΧΚΧΧ1 μεταφέρουν His 280 απέτυχαν να διασώσουν το ανεπάρκεια μονού κλώνου επισκευή διάλειμμα μεταλλαγμένων κυττάρων όταν πρωτεΐνες παραλλαγή ανθρώπινης ΧΚΧΧ1 εισήχθηκαν σε κύτταρα ΧΚΧΧ1 μεταλλαγμένο ωοθήκης κινέζικου χάμστερ [65]. Αν και λειτουργικές μελέτες αποκάλυψαν έναν πιθανό μηχανισμό για τη συσχέτιση του πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 Arg280His με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, μας μετα-ανάλυση δεν ανίχνευσε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ ΧΚΧΧ1 Arg280His και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ. Αυτό το μηδενικό αποτέλεσμα μπορεί να είναι λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών που συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις μας. Σαφώς, τα μεγαλύτερα μεγέθη του δείγματος προκειμένου να διευκρινιστεί η συσχέτιση του πολυμορφισμού ΧΚΧΧ1 Arg280His με ΕΘΕΓ κίνδυνο.

Παρά το γεγονός ότι πραγματοποιήσαμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση, η μελέτη μας έχει μια σειρά από περιορισμούς. Πρώτον, μόνο ένας περιορισμένος αριθμός των επιλέξιμων μελέτες βρέθηκαν και έτσι το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρή. Ως εκ τούτου, ειδικά στις στρωματοποιημένο αναλύσεις, η ένωση ανιχνεύεται στη μελέτη μας μπορεί να έχει συμβεί κατά τύχη. Δεύτερον, επειδή σχεδόν όλες οι μελέτες που επιλέχθηκαν για μετα-ανάλυση ήταν μελέτες ασθενών-μαρτύρων, οι ασθενείς ήταν επιζώντες του καρκίνου και σε ασθενείς οι οποίοι δεν κατάφερε να επιβιώσει δεν είχαν συμπεριληφθεί. Ως αποτέλεσμα, η προκατάληψη επιλογής /επιβίωση δεν θα μπορούσαν να αποφευχθούν.

Εν κατακλείδι, η μετα-ανάλυση ανιχνεύθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ της ΧΚΧΧ1 Arg399Gln και πολυμορφισμούς Arg280His και τον κίνδυνο της ΕΘΕΓ. Ωστόσο, στις αναλύσεις των υποομάδων των σπουδών προσαρμοσμένο για το κάπνισμα και το αλκοόλ, ο πολυμορφισμός ΧΚΧΧ1 Arg194Trp συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΕΘΕΓ και στα στρωματοποιημένη αναλύσεις με βάση την τοποθεσία του καρκίνου, ΧΚΧΧ1 Arg194Trp συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του στόματος. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερα δείγματα που απαιτούνται για την περαιτέρω αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ πολυμορφισμών ΧΚΧΧ1 και τον κίνδυνο ΕΘΕΓ.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1.

Ανάλυση ευαισθησίας των ΧΚΧΧ1 Arg194Trp χρησιμοποιώντας το μοντέλο αλληλομόρφων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s001

(DOC)

Εικόνα S2. χοάνη οικόπεδο

Begg της δοκιμής μεροληψία δημοσίευσης για ΧΚΧΧ1 Arg399Gln χρησιμοποιώντας το κυρίαρχο μοντέλο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s002

(DOC)

Συμπλήρωμα S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s003

(DOC)

Συμπλήρωμα S2.

PRISMA Διάγραμμα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s004

(DOC)