Αφηρημένο

Ιστορικό

Η παλονοσετρόνη είναι ένας ισχυρός δεύτερης γενιάς 5- υδροξυτρυπταμίνη-3 εκλεκτικός ανταγωνιστής που μπορεί να χορηγηθεί είτε ενδοφλέβια (IV) ή στοματικής οδού, αλλά υποδόρια (SC) χορήγηση παλονοσετρόνης δεν έχει ποτέ μελετηθεί, αν και θα μπορούσε να έχει χρήσιμο κλινικές εφαρμογές. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αξιολογήσει τη βιοδιαθεσιμότητα της SC παλονοσετρόνης.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν SC ή IV παλονοσετρόνη, ακολουθούμενη από την εναλλακτική διαδρομή σε ένα crossover τρόπο, κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων κύκλων χημειοθεραπείας. Συλλέχθηκαν δείγματα αίματος στη βασική γραμμή και 10, 15, 30, 45, 60, 90 λεπτά και 2, 3, 4, 6, 8, 12 και 24 ώρες μετά τη χορήγηση παλονοσετρόνης. Ούρων συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια 12 ωρών μετά από παλονοσετρόνη. Συγκρίναμε τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους συμπεριλαμβανομένων AUC

0-24h, t

1/2, και C

max παρατηρήθηκε με κάθε οδό χορήγησης με ανάλυση της διακύμανσης (ANOVA).

Αποτελέσματα

Από Οκτώβριος 2009-Ιούλιος 2010, 25 αξιολογήσιμους ασθενείς συμπεριλήφθηκαν. AUC0-24h για IV και SC παλονοσετρόνης ήταν αντίστοιχα 14,1 και 12,7 ng × h /ml (p = 0,160). Βιοδιαθεσιμότητα της SC παλονοσετρόνης ήταν 118% (95% IC: 69-168). C

max ήταν χαμηλότερη με το SC από ό, τι με IV διαδρομή και επιτεύχθηκε 15 λεπτά μετά τη χορήγηση SC.

Συμπεράσματα

Η παλονοσετρόνη βιοδιαθεσιμότητα ήταν παρόμοια όταν χορηγούνται είτε με SC ή IV διαδρομή. Αυτή η νέα οδός χορήγησης μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τη διαχείριση των εξωτερικών ιατρείων του εμετού και για την από του στόματος χορήγηση χημειοθεραπείας.

Δίκη Εγγραφή

Η

ClinicalTrials.gov NCT01046240

Παράθεση: Sadaba Β, del Barrio Α, Campanero MA, Azanza JR, Gomez-Guiu Α, Lopez-Picazo JM, et al. (2014) που τυχαιοποιήθηκαν Φαρμακοκινητική μελέτη που συνέκρινε υποδόρια και ενδοφλέβια παλονοσετρόνη στον Καρκίνο ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία βασισμένη στο λευκόχρυσο. PLoS ONE 9 (2): e89747. doi: 10.1371 /journal.pone.0089747

Επιμέλεια: Χρήστος Χατζής, Πανεπιστήμιο Yale, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12η Οκτωβρίου 2013? Αποδεκτές: 17 του Ιανουαρίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: 27 Φεβρουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Sadaba et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι ο Jose Luis Perez-Gracia είναι μια Ακαδημαϊκή συντάκτης της PlosOne και συν-συγγραφέας σε αυτό το χειρόγραφο. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE Editorial πολιτικές και κριτήρια.

Εισαγωγή

έμετος παραμένει μία από τις πιο σημαντικές παρενέργειες της χημειοθεραπείας. Προκαλεί μείωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας της ζωής και συχνά υποτιμάται από τους γιατρούς [1], [2]. αναστολείς (5-ΗΤ 3) 5-υδροξυτρυπταμίνη-3 είναι καθολικά συνιστάται ως μέρος του προτύπου αντι-εμετικό προνάρκωση για μέτρια και έντονα εμετογενή χημειοθεραπευτικούς παράγοντες [3], [4]. Παλονοσετρόνη (Aloxi? Italfarmaco Laboratories,) είναι ένας ισχυρός και πολύ εκλεκτικός αναστολέας της 5-ΗΤ3 με παρατεταμένο χρόνο ημίσειας ζωής (40 ώρες), το οποίο έχει έως και 30 φορές υψηλότερη συγγένεια για τον υποδοχέα από ό, τι πρώτης γενιάς 5-ΗΤ3. Επιπλέον, έχει ασθενή ανταγωνιστική δράση έναντι άλλων υποδοχέων 5-ΗΤ [5]. Η αποτελεσματικότητα της παλονοσετρόνης στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου έχει αποδειχθεί σε αρκετές μελέτες φάσης III [6] – [8]

παλονοσετρόνη, όπως και τα άλλα ανταγωνιστές της 5-ΗΤ3, μπορεί να χορηγηθούν από του στόματος ή ενδοφλέβια. (IV) διαδρομή. Ωστόσο, αυτές οι διαδρομές είναι ανεπαρκείς για τους ασθενείς κατάφεραν στη ρύθμιση εξωτερικών ασθενών που δεν μπορούν να ανεχθούν από του στόματος φαρμακευτική αγωγή, λόγω εμέτου ή άλλους λόγους. Υποδόρια (SC) χορήγηση παλονοσετρόνης θα μπορούσε να είναι μια ελκυστική επιλογή για αυτούς τους ασθενείς όσο και για εκείνους που λαμβάνουν από του στόματος χημειοθεραπεία και δεν απαιτούν ενδοφλέβια πρόσβαση. Θεωρητικά πλεονεκτήματα της διαδρομής SC πάνω από την παράδοση IV περιλαμβάνουν απλούστερη διοίκηση, καθώς και μειωμένη επιπλοκές και το κόστος της. Σε μια προηγούμενη μελέτη, που συνέκρινε τη χορήγηση της SC και IV γρανισετρόνη και βρήκαμε ότι και οι δύο οδοί χορήγησης έχουν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα [9]. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να συγκρίνει την βιοδιαθεσιμότητα της SC και IV παλονοσετρόνη, προκειμένου να διαπιστωθεί η εγκυρότητα της διοίκησης SC για τους ασθενείς με καρκίνο. Πραγματοποιήσαμε μια φαρμακοκινητική αξιολόγηση της SC και IV παλονοσετρόνη, χρησιμοποιώντας ένα τυχαιοποιημένο σχεδιασμό crossover. Υποθέσαμε ότι η βιοδιαθεσιμότητα του SC παλονοσετρόνη δεν θα είναι κατώτερη από εκείνη που επιτυγχάνεται με την παράδοση IV.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Οι ασθενείς που έπρεπε να είναι υποψήφιοι για να λάβουν με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Πρόσθετα κριτήρια ένταξης ήταν: επαρκή μυελού των οστών, νεφρική και ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα, που ορίζεται από: απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ≥1500 /mm

3 και αιμοπετάλια ≥100000 /mm

3? κρεατινίνη rank=1).

Pharmacokinetic μελέτη

Δείγματα αίματος (5 ml) ελήφθησαν κατά την έναρξη (προ της χορηγήσεως), 10, 15, 30, 45, 60 λεπτά και 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 και 24 ώρες μετά τη χορήγηση της παλονοσετρόνης. Ελήφθη αίμα σε σωλήνες ηπαρίνης, φυγοκεντρούνται (4 ° C, 3500 rpm, 10 λεπτά) και καταψύχθηκαν στους -20 ° C μέχρι την ανάλυση. τα ούρα συλλέχθηκαν για 12 ώρες μετά τη θεραπεία. επίπεδα παλονοσετρόνη προσδιορίστηκαν με μία έγκυρη υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία με μάζα /μάζα ανίχνευση μετά από εκχύλιση υγρού /υγρού του οξινισμένου δειγμάτων πλάσματος. Το όριο ποσοτικοποίησης ήταν 0.1 ng /ml. Οι καμπύλες βαθμονόμησης παρασκευάστηκαν σε μία κλίμακα συγκέντρωσης 0. 1-100 ng /ml. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αναλύθηκαν από εργαστήριο πιστοποιημένο κατά Good Laboratory Practices.

οι φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν από noncompartimental μεθόδους. Όλοι οι υπολογισμοί έγιναν χρησιμοποιώντας WinNonlin Professional Έκδοση 5.3 (Scientific Consulting, Inc., Mountain View, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής). AUC

0-12 ώρες και AUC

0-24 ώρες υπολογίστηκαν με τον τραπεζοειδή κανόνα. Μέγιστη συγκέντρωση (C

max) και ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (t

max) ελήφθησαν από πειραματικά δεδομένα. Χρόνος ημίσειας ζωής (t

1/2) και ακροδέκτη συνεχούς ρυθμού φάσης (k

ε) προσδιορίστηκαν με μη σταθμισμένο μη γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης του τερματικού κλίση της καμπύλης συγκέντρωσης-χρόνου log-πλάσματος.

η στατιστική ανάλυση

Είκοσι πέντε ασθενείς έπρεπε να έχουν μια δύναμη 0.80 για να συμπεράνει την ισοδυναμία σε επίπεδο σημαντικότητας 0,05 συνολικά βιοδιαθεσιμότητα της υποδόρια χορήγηση σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση. Συγκρίναμε φαρμακοκινητικές παράμετροι από ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) συμπεριλαμβανομένης της σειράς παραγόντων, περίοδο, διαμόρφωση και συμμετέχων στις παραμέτρους του log-μετασχηματιστεί log (AUC) τη μελέτη και log (C

max). Εμείς υπολογίζεται η σχετική βιοδιαθεσιμότητα και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% (ΠΙ) από την εναπομένουσα διακύμανση της ANOVA [10]. Άλλες φαρμακοκινητικές παράμετροι αναλύθηκαν με t-test σε συνδυασμό Student ή δοκιμασία Wilcoxon. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του SPSS 15.0 και WinNonlin Pro 5.3. Τα εμετικά συμπτώματα σε σύγκριση με το τεστ του McNemar. Τα 95% Cis για αναλογίες υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας Epiinfo 6.11.

Από Οκτώβριος 2009 – Ιούλιος 2010, 25 αξιολογήσιμους ασθενείς συμπεριλήφθηκαν

Αποτελέσματα

. Τέσσερις επιπλέον ασθενείς δεν είναι αξιολογήσιμα λόγω του αναφυλακτικού σοκ κατά τη χορήγηση της πακλιταξέλης (1), απόφαση εθελοντής να εγκαταλείψουν τη μελέτη (1), ο θάνατος οφείλεται στην εξέλιξη της νόσου (1) και τη χημειοθεραπεία που σχετίζονται με ουδετεροπενία (1). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών περιγράφονται στον πίνακα 1. Η κατανομή ανά φύλο ήταν 18 άνδρες (72%) και 7 γυναίκες (28%). Η μέση ηλικία ήταν 58 έτη (SD = 12.4) και η μέση δείκτη μάζας σώματος 27,2 kg /m

2 (SD = 4.7).

Η

Φαρμακοκινητικές αξιολόγηση

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι παρουσιάζονται στον πίνακα 2. παρατηρήθηκαν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ακριβώς στο τέλος της έγχυσης IV και 15 λεπτά μετά τη χορήγηση SC. C

max που λαμβάνεται μετά από διαδρομή SC ήταν 15% (95% CI, 11-20%) του εν λόγω ενός επιτυγχάνεται με την ενδοφλέβια χορήγηση. Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παλονοσετρόνης παρουσιάστηκε στις εικόνες 1 και 2. AUC

0-24h και τα ούρα (20% της δόσης χορηγείται) ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο διαδρομών, υποδεικνύοντας παρόμοιες βιοδιαθεσιμότητα με σχετική F 1,18 (118%). Άλλες φαρμακοκινητικές παράμετροι, όπως t

1/2 και k

e δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Η

Η

Η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα αξιολόγηση

Από 25 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα αντιεμετικό, 11 (44%) δεν ανέφεραν διαφορές στην αντιεμετικά ελέγχου μεταξύ δύο εναλλακτικών λύσεων, 6 (24%) είχαν λιγότερο εμετού με SC παλονοσετρόνη και 8 (32%) παρουσίασαν καλύτερο έλεγχο με τη διαδρομή IV. Αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Εννέα ασθενείς (36%) ανέφεραν δυσκοιλιότητα, (5 βαθμού 1 και 4 βαθμού 2). Άλλες αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που πιθανώς σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης ήταν η κεφαλαλγία (2), διάρροια (2), λόξυγκας (2), ζάλη (1), δερματικό εξάνθημα (1) και μελανιά στο σημείο της ένεσης (1). Όλα αυτά τα γεγονότα ήταν βαθμού 1 και 2 και καμία δεν ήταν σημαντικά πιο συχνή είτε με την οδό χορήγησης.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε δείξει ότι η παλονοσετρόνη παρουσιάζει παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγείται είτε υποδόρια είτε IV διαδρομή, επιβεβαιώνοντας μη σημαντικές διαφορές στην AUC και ανάκτηση στα ούρα μεταξύ των δύο γραμμών. Ως εκ τούτου, SC παλονοσετρόνη φαίνεται μια έγκυρη εναλλακτική λύση για την ενδοφλέβια χορήγηση για τον έλεγχο του εμετού. Η διαδρομή αυτή θα μπορούσε να έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον όταν τα συμβατικά δρομολόγια είναι δύσκολο ή αδύνατο να χρησιμοποιηθούν, για παράδειγμα, όταν βαρύ εμετό αποκλείει από του στόματος πρόσληψη ή όταν IV χορήγηση δεν είναι εφικτή σε εξωτερικά ιατρεία. Επιπλέον, η διαδρομή SC θα μπορούσε να είναι μια ενδιαφέρουσα εναλλακτική λύση για ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος χημειοθεραπεία που δεν απαιτούν IV φαρμακευτική αγωγή.

Οδηγίες για τη διαχείριση της εμέτου συνιστούν τη χρήση της παλονοσετρόνης με χημειοθεραπεία της μέτριας και υψηλής εμετικό δυναμικό (επίπεδο 1 , ενιαία συναίνεση), και με χημειοθεραπευτικά σχήματα που διαρκούν πάνω από μία ημέρα (επίπεδο 2Α, ομοιόμορφη συναίνεση) [3], [4], [11]. Χρησιμοποιήσαμε μια δόση 250 μg παλονοσετρόνης δεδομένου ότι υψηλότερες δόσεις δεν έχουν δείξει ανώτερη αντι-εμετικό αποτέλεσμα [12].

Η παρατηρούμενη t

1/2 για τα IV διαδρομές SC e ήταν αντίστοιχα 14,68 ώρες και 12,71 ώρα, εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες [13], [14] Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν παλονοσετρόνης biexponentially μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, με μία αρχική φάση ταχείας κατανομής ακολουθούμενη από βραδύτερη αποβολή από το σώμα. A C

μέγιστη τιμή του 5,63 ng /ml (SD = 5.48) έχει αναφερθεί στο παρελθόν μετά από IV χορήγηση 3 μg /kg (168 έως 270 μg) παλονοσετρόνης πάνω από 30 δευτερόλεπτα [12]. Λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές στη δόση και το χρόνο δειγματοληψίας, αυτό είναι συνεπές με την C

max του 11,88 (SD = 7.38) ng /ml που παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση IV. Απορρόφηση μετά από υποδόρια χορήγηση της παλονοσετρόνης ήταν αργή, και έδειξε κάποια επιρροή της φάσης απορρόφησης στην διάθεση του φαρμάκου. Η μέγιστη συγκέντρωση επιτεύχθηκε 10-32 λεπτά μετά τη δόση, με μια μείωση κατά 85% του C

max επιτυγχάνεται μετά από ενδοφλέβια ένεση. Σε προηγούμενη μελέτη, 15 λεπτά IV έγχυση 250 μg παλονοσετρόνης μειωμένη μειώθηκαν κατά 40% C

max σε σύγκριση με ένα δεύτερο έγχυση 30 [15]. Είναι απίθανο ότι οι διαφορές σε C

max παρατηρείται μεταξύ των δύο οδών μπορεί να επηρεάσει την κλινική αποτελεσματικότητα, επειδή οι υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από ένεση IV διήρκεσε μόνο ένα σύντομο χρονικό διάστημα, είναι κατώτερα από 5 λεπτά. Επιπλέον, δεδομένου ότι αντιεμετικά χορηγούνται συνήθως 30 έως 60 λεπτά πριν από τη χημειοθεραπεία, η διαφορά αυτή είναι απίθανο να επηρεάσει την κλινική αποτελεσματικότητα κάτω από μια προφυλακτική άποψη. Παρ ‘όλα αυτά, θα μπορούσε να ευνοήσει τη διαδρομή IV για τη θεραπεία των καθιερωμένων εμετού, αν και, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, υψηλότερες δόσεις παλονοσετρόνης δεν απέδειξαν υψηλότερη κλινική αποτελεσματικότητα από χαμηλότερες δόσεις.

Αυτή η δίκη δεν είχε σχεδιαστεί για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της μπορεί να καθοριστεί δύο εναλλακτικές λύσεις, και, ως εκ τούτου, δεν οριστικά συμπεράσματα για το θέμα αυτό με βάση τα αποτελέσματά μας. Ωστόσο, το 44% των ασθενών που δεν ανέφεραν διαφορές στον έλεγχο του εμετού μεταξύ των δύο οδών χορήγησης, ενώ το 24% και το 32% ανέφεραν καλύτερο έλεγχο με SC και IV παλονοσετρόνη αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικά σημαντική, και ως εκ τούτου, δείχνουν ότι η χορήγηση SC θα μπορούσε να έχει παρόμοια αντιεμετική αποτελεσματικότητα από τη διαδρομή IV, αλλά επιπλέον μελέτες θα πρέπει να επιβεβαιώνουν την ύπαρξη τέτοιων προκαταρκτική παρατήρηση.

Τοπική τοξικότητα ήταν ήπια, με μόνο 1 ασθενής παρουσιάζοντας μια τοπική αντίδραση, η οποία συνίστατο σε μια μελανιά. Συστημική τοξικότητα συνίστατο κυρίως σε βαθμό 1-2 πονοκέφαλο και δυσκοιλιότητα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προηγουμένως αναφερθεί με ανταγωνιστές της 5-ΗΤ3, συμπεριλαμβανομένου παλονοσετρόνης. Ενώ το ποσοστό της κεφαλαλγίας είναι παρόμοιο με αυτό που έχει περιγραφεί προηγουμένως [16], το ποσοστό των ασθενών που παρουσιάζουν δυσκοιλιότητα είναι κάπως υψηλότερη [17]. Παρ ‘όλα αυτά, αυτό ίσως εξηγείται από το γεγονός ότι 4 ασθενείς παρουσιάστηκαν προηγούμενα δυσκοιλιότητα.

Συμπέρασμα

SC χορήγηση παλονοσετρόνης έχει παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα από την παράδοση IV. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι η SC παλονοσετρόνη μπορεί να είναι μια έγκυρη εναλλακτική λύση για την ενδοφλέβια χορήγηση. Αυτή η νέα οδός χορήγησης μπορεί να είναι ειδικά όσον αφορά τη διαχείριση εξωτερικών ασθενών της εμέτου σε ασθενείς με καρκίνο και για την από του στόματος αγωγές χημειοθεραπείας. Περαιτέρω μελέτες δικαιολογείται να επιβεβαιώσει την κλινική αξία της SC παλονοσετρόνης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

CONSORT Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s001

(DOC)

πρωτόκολλο S1.

Δίκη Πρωτόκολλο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s002

(DOCX)

Διάγραμμα S1.

CONSORT Διάγραμμα ροής

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089747.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Είμαστε υπόχρεοι να Mercedes Egaña, Iosune Goicoechea, Patricia Ibáñez, Έλενα Navarcorena, María Redin και Leyre Resano για την υποστήριξή τους στη διεξαγωγή της μελέτης.

Αυτό το χειρόγραφο περιέχει πρωτότυπο υλικό. Παρουσιάζονται εν μέρει κατά τη 35

ου και 37

ου ετήσιες συνεδριάσεις της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας, Οκτώβριος 2010 (Μιλάνο, Ιταλία) και τον Οκτώβριο του 2012 (Βιέννη, Αυστρία) και στο 1

ου Simposium της ισπανικής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας, Οκτώβριος 2010 (Μαδρίτη, Ισπανία).