Abstract

3′-δεσοξυ-3 ‘- [

18F] φθορο-ί-θυμιδίνης (FLT) και 2′-δεοξυ-2′ – [

18F] φθορο-D -Γλυκόζη (FDG) χρησιμοποιούνται για να απεικονίσει πολλαπλασιαστική και μεταβολική δραστηριότητα των όγκων. Σε αυτή τη μελέτη με στόχο την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας του FLT και η πρόσληψη FDG μετράται με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ) σε ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) πριν από την συστηματική θεραπεία με erlotinib. μέγιστη τυποποιημένη πρόσληψη (SUVmax) τιμές FLT και FDG ανά ασθενή αναλύθηκαν σε 40 χημειοθεραπεία αφελείς ασθενείς με προχωρημένο NSCLC (στάδιο IV) πριν από τη θεραπεία με erlotinib. Προηγούμενη θεραπεία μέση SUVmax ήταν 6.6 για FDG και 3,0 για FLT, αντίστοιχα. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση, οι ασθενείς με FDG SUVmax & lt? 6.6 είχαν σημαντικά καλύτερη συνολική επιβίωση (16,3 μήνες [95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 7,1 έως 25,4 μήνες]) σε σύγκριση με τους ασθενείς με FDG SUVmax ≥6.6 (3,1 μήνες [95% CI 0,6 – 5,5 μήνες]) (p & lt? 0.001, log rank). Ομοίως, η χαμηλή πρόσληψη FLT (SUVmax & lt? 3,0) συσχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση (10,3 μήνες (μηδέν έως 23,3 μήνες, 95% CI) σε σύγκριση με υψηλή πρόσληψη FLT (3,4 μήνες (μηδέν έως 8,1 μήνες, 95% CI) (p = 0,027). Η ανεξάρτητη προγνωστική αξία της πρόσληψης FDG βάσης αποδείχθηκε σε πολυπαραγοντική ανάλυση (p = 0.05, Cox παλινδρόμησης). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αρχική αξίες SUVmax τόσο για FDG και FLT PET θα μπορούσε να αναπτυχθεί περαιτέρω ως δείκτες για την προγνωστική διαστρωμάτωση των ασθενών σε προχωρημένο NSCLC αγωγή με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙ) που στρέφονται κατά του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

Clinicaltrials.gov, Identifier:. NCT00568841

Παράθεση : Scheffler Μ, Zander Τ, Nogova L, Κόμπε C, Καχραμάν D, Dietlein M, et al (2013) Προγνωστική Επιπτώσεις της [18F] φθοροθυμιδίνη και [18F] φθορο-D-γλυκόζης Baseline προσλήψεις σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα επεξεργασία πρώτα. -line με erlotinib PLoS ONE 8 (1):.. e53081 doi: 10.1371 /journal.pone.0053081

Επιμέλεια: Αντρέι Iagaru, Stanford University Medical Center, Τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 3 Ιούλη του 2012? Αποδεκτές: 23 Νοέμβρη, 2012? Δημοσιεύθηκε: 4η Ιανουαρίου του 2013

Copyright: © 2013 Scheffler et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τη γερμανική Καρκίνο βοήθειας ως μέρος των Διεπιστημονικό Ογκολογικό Κέντρα του προγράμματος Excellence στο Κέντρο για την Ολοκληρωμένη Ογκολογίας Köln Bonn και από το Ομοσπονδιακό Υπουργείο Επιστημών και Παιδείας (BMBF) Γερμανικά ως μέρος του προγράμματος Εθνικού Γονιδιώματος Δίκτυο Έρευνας (NGFNplus, χορηγεί 01GS08100 και 01GS08101) να JW και RT. MS εν μέρει υποστηρίζεται από το γερμανικό Ομοσπονδιακό Υπουργείο Έρευνας και Εκπαίδευσης (BMBF χορηγήσει 01KN0706). Η erlotinib δόθηκαν από τη Roche. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Κατά τη διάρκεια της φάσης λήξη της δίκης, έχουμε λάβει την έρευνα χρηματοδοτήσεις από την Roche, μια εμπορική πηγή. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Προγνωστικοί παράγοντες μπορεί να βοηθήσει να κατανοήσουμε τη βιολογική ετερογένεια των κακοήθων ασθενειών και, εν τέλει, να αναπτύξουν εξατομικευμένες θεραπευτικές στρατηγικές για τις διακριτές υποομάδες. Σε προχωρημένο NSCLC, έχουν αρκετές pretherapeutic προγνωστικούς παράγοντες έχουν αναγνωριστεί, μεταξύ αυτών το στάδιο της νόσου και την απόδοση κατάσταση [1], [2], [3]. Όλο και περισσότερο, οι γενετικές αλλοιώσεις εντοπίζονται με προγνωστικά, καθώς και πρόβλεψης πιθανών σχετικά με τη χρήση των μοριακά στοχευμένα φάρμακα. Ενεργοποίηση μεταλλάξεις στον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), για παράδειγμα, δείχνουν μια καλύτερη πρόγνωση ανεξάρτητη από τη θεραπεία, καθώς και μια ευνοϊκή έκβαση με αναστολέα τυροσίνης κινάσης του EGFR (ΤΚΙ) θεραπεία [4], [5], [6], [7] , [8], [9]. Ωστόσο, μοριακές αναλύσεις δεν είναι πάντα εφικτό λόγω των περιορισμών σχετικά με τη διαθεσιμότητα και την ποιότητα [10] ιστού. Αυτά τα προβλήματα μπορεί να παρακαμφθεί με μη επεμβατικές μεθόδους.

Μοριακή κέρδος εργαλεία απεικόνισης σημασία για την αξιολόγηση της βιολογίας των όγκων με και χωρίς θεραπεία. 2′-δεοξυ-2 ‘- [

18F] φθοροδεοξυγλυκόζης (FDG) είναι μακράν η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη ιχνηλάτη ΡΕΤ, οπτικοποίηση του μεταβολισμού της γλυκόζης. Σε πρώιμο στάδιο NSCLC, εκθέσεις ήταν ασαφείς σχετικά με την προγνωστική αξία της προεγχειρητικής πρόσληψη FDG, ενώ δεν υπήρχε προγνωστική αξία σε προχωρημένο NSCLC έλαβαν την καθιερωμένη χημειοθεραπεία [1], [11], [12], [13]. Σε δύο πρόσφατες μελέτες, η FDG ήταν ανώτερη από 3′-δεσοξυ-3 ‘- [

18F] φθοροθυμιδίνη (FLT) στην έγκαιρη αντίδραση πρόβλεψη και μη πρόοδο σε ασθενείς με NSCLC αγωγή με erlotinib [14], [15]. Η χρήση του FDG ως εργαλείο για την πρόβλεψη έγκαιρης ανταπόκρισης επιβεβαιώθηκε επίσης σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC υποβάλλονται χημειοραδιοθεραπεία [16]. Στον καρκίνο του οισοφάγου, FDG βασική δραστηριότητα είναι προγνωστική για την απάντηση [17]. Σε BRAF-μεταλλαγμένο προχωρημένο μελάνωμα αντιμετωπίζεται με vemurafenib, υπήρχε μια τάση για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα το επάγγελμα χωρίς επιβίωση (PFS) σε ασθενείς με χαμηλή μεταβολική ασθένεια αξιολογείται από FDG-PET [18].

FLT είναι μια μη επεμβατική δείκτης πολλαπλασιασμό και έχει δειχθεί ότι συσχετίζεται με την έκφραση Ki-67 σε NSCLC [19], [20], [21], [22]. Η πολλαπλασιαστική δραστηριότητα έχει συζητηθεί να έχουν αρνητική επίδραση στην επιβίωση [23], [24], [25], αν και η οριστική σχέση παραμένει ασαφής [26]. Στο NSCLC, η ικανότητα του FLT ως ιχνηλάτη ΡΕΤ για να απεικονίσει νωρίς διακοπή κύκλου G1-κυττάρου και διέγερση απόπτωσης αποδείχθηκε σε ξένο μόσχευμα κυτταρικές γραμμές ευαίσθητες σε erlotinib, και την έγκαιρη μείωση της προσλήψεως ΡίΤ προβλεπόμενη απόκριση σε ασθενείς υπό θεραπεία με gefitinib και erlotinib [27 ], [28], [29]. Σε ασθενείς με επιθετικά λεμφώματα Β-κυττάρων που έλαβαν θεραπεία με την πρόσληψη αγωγή υψηλά βασικά FLT R-CHOP είναι ένα αρνητικό προγνωστικό για απόκριση [30]. Σε ασθενείς με ΝΡΜ-ALK-θετικό λεμφώματα αντιμετωπίζονται με στοχευμένη θεραπεία, FLT-PET ήταν ανώτερη FDG-PET για την πρόβλεψη πολύ νωρίς απάντηση [31].

Με βάση τα αποτελέσματα μιας μονοκεντρικό κλινική δοκιμή, αναλύσαμε εάν ήδη η αρχική πολλαπλασιασμού (FLT) ή μεταβολικές (FDG) δραστηριότητα του NSCLC όγκων αξιολογούνται από PET συνδέεται με τη συνολική επιβίωση ανεξάρτητα από την κλινική τήρηση πρωτοκόλλου δοκιμών, θεραπείες παρακολούθηση ή πολύ νωρίς την εξέλιξη και πώς EGFR κατάστασης μεταλλάξεων και Ki-67 ανοσοϊστοχημεία ως καθώς και τις κλινικές παραμέτρους συμβάλει σε αυτές τις διαπιστώσεις.

ασθενείς και Μέθοδοι

ασθενείς

Μεταξύ Σεπτεμβρίου 2007 και το Σεπτέμβριο του 2009, οι ασθενείς με κυτταρολογικά ή ιστολογικά επιβεβαιωμένο μεταστατικό ΜΜΚΠ (Διεθνής Ένωση κατά Καρκίνος [UICC] στάδιο IV) και χωρίς προηγούμενη συστηματική θεραπεία είχε υποβληθεί σε μία FDG-PET και ένα FLT-ΡΕΤ πριν την συστηματική θεραπεία στο πλαίσιο του προγράμματος ελέγχου της δίκης ERLOPET (NCT00568841), η οποία εγκρίθηκε από το διοικητικό συμβούλιο θεσμική αναθεώρηση, η τοπική επιτροπή δεοντολογίας και των αντίστοιχων ομοσπονδιακών και πολιτειακών αρχών, συμπεριλαμβανομένης της γερμανικής Αρχής για την Ασφάλεια ακτινοβολία. 34 από τους 40 ασθενείς που παρουσιάζονται εδώ θα μπορούσε να αναλυθεί στη δίκη ERLOPET. Το πρωτόκολλο για αυτή τη δοκιμή και την υποστήριξη κατάλογος CONSORT είναι διαθέσιμα ως υποστηρικτικές πληροφορίες? βλέπε Λίστα ελέγχου S1 και το πρωτόκολλο S1. Όλοι οι ασθενείς έδωσαν γραπτή συγκατάθεση. Ως μέρος της διαδικασίας ελέγχου, οι ασθενείς έπρεπε να είναι τουλάχιστον 18 ετών, με μια κατάσταση Eastern Cooperative Oncology Group (ΕCOG) ≤2, ούτε μη-αντιρροπούμενη ηπατική ούτε καρδιακή ανεπάρκεια, επίπεδα κρεατινίνης ορού & lt? 1,7 mg /dL, και φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (& lt? 120 mg /dl). Οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις που απαιτούν περαιτέρω τοπική θεραπεία δεν αποκλείστηκαν. Για την ανάλυση αυτή όλοι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε βασική γραμμή ΡΕΤ αξιολογήθηκαν ανεξαρτήτως της μετέπειτα δίκη αποκλεισμού π.χ. οφείλεται στη στάση του φαρμάκου.

Θεραπεία

Όλοι οι ασθενείς είχαν ως στόχο να ξεκινήσει με erlotinib 150 mg /d για τουλάχιστον έξι εβδομάδες ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Στην περίπτωση της εξέλιξης, ένας συνδυασμός θεραπείας με βάση την πλατίνα ήταν η συνιστώμενη θεραπευτική επιλογή. Μετά την εξέλιξη σε ασθενείς σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε με χημειοθεραπεία (πεμετρεξίδη, docetaxel, γεμσιταβίνη ή βινορελβίνη) ή στοχευμένη θεραπεία (sorafenib συν everolimus στο πλαίσιο μιας κλινικής δοκιμής (NCT00933777) ή afatinib μέσα σε ένα πρόγραμμα παρηγορητικής χρήσης). Ο μέσος αριθμός των θεραπευτικών σχημάτων ήταν 2 (εύρος 0 έως 5), με τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούνται: καρβοπλατίνη /πακλιταξέλη +/- bevacizumab, η σισπλατίνη /βινορελβίνη +/- cetuximab, πεμετρεξίδης, την πεμετρεξίδη συντήρηση, docetaxel, γεμσιταμπίνη, στοματική βινορελβίνη, sorafenib /everolimus (ένας ασθενής στη ρύθμιση εμπρός-line,) και afatinib. Πρόωρη παρηγορητική φροντίδα διεξήχθη όπως περιγράφεται [32]. Ακτινοθεραπεία διεξήχθη όποτε ενδείκνυται: 9 ασθενείς (23%) υποβλήθηκαν σε προεπεξεργασία με ακτινοθεραπεία (5 ασθενείς που λαμβάνουν είτε ακτινοβολία ολικού εγκεφάλου ή στερεοτακτική παρέμβαση λόγω εγκεφαλικών μεταστάσεων, 2 ασθενείς με τοπική θεραπεία της συμπτωματικής οστικές μεταστάσεις, 2 ασθενείς με μεσοθωρακίου /πνεύμονα ακτινοβολία οφείλεται σε τοπικές επιπλοκές), 7 ασθενείς (18%) έλαβαν θεραπεία με ακτινοβολία, ενώ σε θεραπεία με ακτινοβολία erlotinib (2 ολόκληρου του εγκεφάλου, 5 οστικές μεταστάσεις), και 5 ασθενείς είχαν ακτινοβοληθεί μετά την διακοπή της θεραπείας erlotinib και να αλλάξετε σε μια εναλλακτική συστημική θεραπεία (1 ολικού εγκεφάλου ακτινοβολία, 2 τοπική ακτινοβολία, 2 οστικές μεταστάσεις). Ένας ασθενής απεβίωσε πριν από την έναρξη της θεραπείας. 13 ασθενείς [32,5%] είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά την έναρξη. Σε γενικές γραμμές, η ακτινοθεραπεία έγινε σε 21 (52,5%) ασθενείς, εκ των οποίων 9 ασθενείς (22,5%) έπρεπε να ξεκινήσει θεραπεία με ακτινοβολία λόγω της τοπικής επιπλοκές (εγκέφαλο, οστά) πριν από τη χορήγηση της συστημικής θεραπείας. Μερικά από τα στοιχεία παρουσιάζονται επίσης στον πίνακα 1.

Η

αξιολόγηση απόκρισης

Η ανταπόκριση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα κριτήρια ανταπόκρισης αξιολόγησης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) Έκδοση 1.0 [33]. Η πρώτη αξονική τομογραφία (CT) πραγματοποιήθηκε μετά από έξι εβδομάδες θεραπείας. Παρακολούθηση αξονικές τομογραφίες πραγματοποιήθηκαν κάθε 12 εβδομάδες ή σε περίπτωση κλινική υποψία εξέλιξης. Μια 16-φέτα multidetector αξονικό τομογράφο (Brilliance 16, Philips Medical Systems, Αϊντχόβεν, Ολλανδία) χρησιμοποιήθηκε.

Κλινικές παράμετροι

Οι ακόλουθες παράμετροι αξιολογήθηκαν πριν από τη θεραπεία αρχίσει να αξιολογεί τις επιπτώσεις τους στη συνολική επιβίωση:. ηλικία (διχοτομήθηκε), ECOG (0-2), EGFR κατάστασης μεταλλάξεων, ιστολογία (αδενο /bronchiolo κυψελιδική ιστολογία καρκίνωμα vs μη αδενο /BAC), το φύλο

PET-Imaging

FLT-PET και FDG-PET πραγματοποιήθηκαν πριν από τη χορήγηση της θεραπείας. Και οι δύο ανιχνευτές συντέθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [34]. Οι εικόνες ελήφθησαν με τη χρήση ενός ECAT EXACT 47 (Siemens, Erlangen, Germany). Οι ασθενείς έπρεπε να νηστεία για τουλάχιστον 6 ώρες. 60 λεπτά μετά την ένεση των 300 MBq FLT ή 370 MBq FDG, η απόκτηση PET ξεκίνησε. Η τροχιά σάρωση εξασθένηση διορθωμένη κάλυψε το 90 cm (θέσεις 6 κρεβάτι: 5 λεπτά εκπομπής, 3 λεπτά μετάδοση). Όλες οι σαρώσεις διορθώθηκαν για τη φθορά, νεκρός χρόνος, διασποράς και randoms, και ανακατασκευάστηκε από τον διέταξε μεγιστοποίηση υποσύνολο προσδοκία. Χρησιμοποιήθηκαν το ίδιο πρωτόκολλο για την απόκτηση και την ίδια λογισμικού για την ανοικοδόμηση. Η μέγιστη τυποποιημένη τιμής πρόσληψης (SUVmax) κανονικοποιούνται προς το σωματικό βάρος εκτιμήθηκε με τη χρήση του voxel με την μέγιστη πρόσληψη για ανακατασκευάστηκε εικόνες ΡΕΤ χωρίς επιπλέον rebinning, αναδειγματοληψία, ή εξομάλυνσης. Μέχρι πέντε βλάβες με τις υψηλότερες προσλήψεις SUVmax ήταν coregistered. Η υψηλότερη SUVmax για το αντίστοιχο ιχνηθέτη, όχι κατ ‘ανάγκη τα ίδια αλλοιώσεις, ελήφθησαν ανάλυση (Σχήμα 1).

Ο ασθενής παρουσιάζεται στο σχήμα Α με χαμηλή πρόσληψη είναι 66-χρονη ασθενής ο οποίος είχε μια συνολική επιβίωση 21,3 μήνες, ενώ στον ασθενή σε Β με υψηλή πρόσληψη είναι 56-χρονη ασθενής με μια συνολική επιβίωση μόνο 1,5 μήνες. Σε αμφότερες τις περιπτώσεις, το αντίστοιχο πιο ενεργού αλλοίωσης επιλέχθηκε για την αξιολόγηση.

Η

Μοριακή ανάλυση

Tumor υλικό από την αρχική διάγνωση του NSCLC αναλύθηκε για EGFR κατάστασης μεταλλάξεων. Εάν υπήρχε ακόμη υλικό όγκου μετά τις αναλύσεις μεταλλάξεων, έγινε Ki-67 χρώση ανοσοϊστοχημείας.

EGFR κατάστασης μεταλλάξεων εκτιμήθηκε ως αναφέρθηκε πρόσφατα, χρησιμοποιώντας PCR και διδεσοξυνουκλεοτιδίων, Pyrosequencing και μαζικά παράλληλη αλληλουχίας αναλύσεις που εξαρτώνται από ιστό την ποιότητα και την ποσότητα των καρκινικών κυττάρων. Ki-67 χρώση ανοσοϊστοχημεία πραγματοποιήθηκε με τη χρήση τυποποιημένων τεχνικών.

Η στατιστική ανάλυση

Η δίκη που κινούνται για πρωταρχικό στόχο της [14]. Time-to-event αναλύσεις exploratorily αξιολογηθεί. Η συνολική επιβίωση (OS) και PFS ήταν ορίζεται ως ο χρόνος από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την αντίστοιχη εκδήλωση και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier και συνδεθείτε δοκιμές κατάταξης για την μονοπαραγοντική ανάλυση. Για συνεχή παραμέτρους, η μέση τιμή επιλέχτηκε για να χωρίσει την ομάδα, προκειμένου να οικοδομηθεί ομοιογενές υποομάδες ασθενών. Παράμετροι που δείχνουν στατιστική σημαντικότητα (p ≤ 0,05) σε μονοπαραγοντική ανάλυση συμπεριλήφθηκαν σε παλινδρόμησης Cox για την πολυπαραγοντική ανάλυση. FDG- και FLT-SUVmax αξίες και την ηλικία διαχωρίστηκαν μεταξύ τους από την μέση τους για την επίτευξη ομοιογενούς υποομάδες για τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier. Για την ανάλυση συσχέτισης, χρησιμοποιήθηκαν οι συσχετίσεις κατά Pearson. Για την ανάλυση απάντηση, δέκτη-χειριστή χαρακτηριστικά (ROC) καμπύλες δημιουργήθηκαν. δοκιμή φοιτητές Τ εκτελέστηκε ήταν εφαρμόσιμα.

Αποτελέσματα

Ασθενείς

40 ασθενείς έλαβαν τόσο FLT-PET και FDG-PET πριν από την έναρξη της θεραπείας. Στο δεδομένων cut-off (18 Μαΐου

ου, 2011), 4 ασθενείς (10%) ήταν ακόμη εν ζωή, με διάμεση παρακολούθηση 25,6 μήνες (εύρος, 23,4 έως 34,0). 3 από αυτούς τους ασθενείς είναι γυναίκες με αδενοκαρκίνωμα, το ένα με ανιχνεύεται μετάλλαξη EGFR. Το τέταρτο είναι ένας άνδρας ασθενής με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα. 34 ασθενείς είχαν αδενοκαρκίνωμα /BAC ιστολογία (85%). Η μέση ηλικία ήταν 62,5 χρόνια (εύρος, 38-78 ετών). 31 ασθενείς (77,5%) είχαν ιστό του όγκου διαθέσιμο (φορμόλη-σταθερό παραφίνη-ενσωματωμένες βιοψίες, χρωματισμένο κυτοστροβιλίσματα) για EGFR ανάλυση μεταλλάξεων. Στη συνέχεια, 18 δείγματα ιστού παρέμειναν για χρώση Κί-67. Πέντε ασθενείς (12,5%) είχαν ευαισθητοποίηση μεταλλάξεις του EGFR (4 διαγραφές στο εξόνιο 19, ένα L858R). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον πίνακα 1. Έξι ασθενείς (15%) είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 2, 17 ασθενείς (42,5%) ECOG 1. Ένας ασθενής πέθανε αμέσως (3 ημέρες) μετά PET σαρώνει λόγω της επιδείνωσης μιας υποκείμενης πνευμονίας. Για αυτόν τον ασθενή, ο χρόνος από την PET σαρώνει μέχρι θανάτου υπολογίστηκε για time-to-event αναλύσεις.

5 ασθενείς (12,5%) απάντησαν με την erlotinib, και επιπλέον 7 ασθενείς (17,5%) είχαν μια σταθερή νόσο που διαρκεί για τουλάχιστον 18 εβδομάδες. 28 ασθενείς (70%) είτε είχαν τεκμηριωμένη προοδευτική ασθένεια (PD) στην πρώτη αξονική τομογραφία μετά από έξι εβδομάδες θεραπείας ή κλινικής εξέλιξης πριν, συμπεριλαμβανομένης της ταχείας θανάτους.

Κλινικές παράμετροι

Από το κλινικές παραμέτρους που εξετάστηκαν, μόνο η διαίρεση των ασθενών από τη μέση ηλικία (62,5 έτη) οδήγησε σε σημαντικά διαφορετικές ομάδες αναφορικά με διάμεση OS (MOS), ευνοώντας ηλικιωμένους ασθενείς (14,9 μήνες [95% CI, 3,0 έως 26,7 μήνες] έναντι 3,4 μηνών [ ,,,0],μηδέν έως 6,8 μήνες, 95% CI], p = 0,030). Παρουσία ενός ενεργοποίηση κατάστασης μετάλλαξης του EGFR δεν είχε σημαντική επίδραση στην επιβίωση ομάδα μας (EGFR mut: MOS 21,3 μήνες (9,9 έως 32,8 μήνες? EGFR βάρος: 4,8 μήνες (02.03 – 07.03)? Log-rank (p = 0,087)) . Ομοίως, οι διαφορές OS δεν έφθασε σημασία στο βαθμό καταγραφής για το φύλο (MOS στις γυναίκες 10,3 μήνες (2,3 έως 18,2) σε σύγκριση με 4,8 μήνες (2,6 έως 7,0) στους άνδρες? p = 0,214, log rank), ιστολογία (MOS σε μη -adeno /ΠΑ 0,9 μήνες (μηδέν έως 4,2) σε σύγκριση με 5,4 μήνες σε αδενοκαρκίνωμα (μηδέν έως 12,4)? p = 0.467, log rank) και κατάσταση απόδοσης (ECOG 0 = 14,9 (7,0 έως 22,8)? ECOG 1 = 1.4 (2.6 -8,1) ECOG 3 = 0,3 (0,1 έως 1,2)?. p = 0.141, log rank)

Αντίθετα, EGFR κατάστασης μεταλλάξεων (p = 0,008, log rank), η ηλικία (p = 0,009, log rank , υπέρ των ηλικιωμένων ασθενών), καθώς και κατάσταση απόδοσης ECOG (p = 0,004, log rank) συσχετίζονταν σημαντικά με μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη.

ΡΕΤ ανάλυση

Η πλειοψηφία των ασθενών ( n = 36, 90%) υποβλήθηκαν σε ΡΕΤ σαρώνει σε συνεχόμενες ημέρες. σε έναν ασθενή, FDG-PET σάρωση διεξήχθη δύο ημέρες πριν από Flt-PET σάρωση. Σε έναν άλλο ασθενή, FDG-PET εκτελέστηκε τέσσερις ημέρες πριν από FLT-ΡΕΤ, ενώ σε δύο ασθενείς, FLT-PET διεξήχθη τρεις ημέρες πριν από την FDG-PET. Ο Πίνακας 2 δείχνει τα ατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα αποτελέσματα του PET.

Η

Με την ανάλυση έως και 5 βλαβών ανά ασθενή αξιολογήσαμε τις βλάβες με τις υψηλότερες τιμές SUVmax τόσο FDG και FLT. Σε 13 ασθενείς (32,5%) οι αλλοιώσεις διέφερε μεταξύ FDG και FLT (βλέπε πίνακα 2).

Ένα σύνολο 157 αλλοιώσεων (μέση, 3,9 βλαβών ανά ασθενή) ανιχνεύεται με FDG-PET αναλύθηκαν. Από αυτά τα 157 βλάβες, 134 (85,4%), έδειξε δραστικότητα σε FLT-PET, πάρα πολύ (μέση τιμή, 3.4 βλάβες ανά ασθενή). Τα 23 αποκλίνοντος αλλοιώσεις, η οποία δεν έδειξε δραστικότητα σε FLT-PET, βρίσκονταν εντός των ακόλουθων ιστών: οστό (n = 8, 34,8%), λεμφαδένες (η = 6, 26,1%), το ήπαρ (η = 3, 13.0 %), θωρακικό τοίχωμα (n = 3, 13,0%), του υπεζωκότα (n = 2) και επινεφριδίων (n = 1).

Σύνδεσμος βασικής γραμμής SUVmax και τη συνολική επιβίωση (OS)

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν τόσο FDG- και FLT-PET 0-9 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στη μέση SUVmax της FLT και FDG μπορεί να σημειωθεί μεταξύ ασθενών με ή χωρίς αδενο /BAC ιστολογία ( ρ = 0,921 για την FDG και ρ = 0,873 για FLT, t-test). Οι τιμές SUVmax από τα πιο ενεργά εκδήλωση του όγκου για FDG είχαν μέση τιμή 6,7 (05.07 – 07.07) και διάμεση τιμή των 6,6. Λαμβάνοντας αυτήν την τιμή ως cut-off, δύο ομάδες χτίστηκαν. Οι ασθενείς με χαμηλή SUVmax (SUV & lt? 6,6) δείχνουν μια σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση (Αναλογία κινδύνου [HR] 4,3 [95% CI 1.9 έως 9.6]? P & lt? 0.001) 16,3 μήνες (7,1 έως 25,4, n = 19) σε σύγκριση με ασθενείς με υψηλή SUVmax (3,1 μήνα, 0,6 έως 5,5, n = 21) (σχήμα 2Α)

Α) Η συνολική επιβίωση των ασθενών με υψηλή (& gt?. 6.7? γκρι) ή χαμηλή (& lt? 6.7? κόκκινο ) την έναρξη SUVmax στην FDG-PET. (Β) Η συνολική επιβίωση των ασθενών με υψηλή (& gt? 3? Γκρι) ή χαμηλή (& lt? 3? Κόκκινο). Βασική SUVmax σε FLT-PET

Η

Για FLT, SUVmax είχαν μέση τιμή 3.1 (2,7-3,6), επιβεβαιώνοντας την αναφερόμενη αναλογία FDG /FLT [20], [35]. Η διάμεση τιμή των SUVmax για FLT ήταν 3,0. Ασθενείς με SUVmax & lt? 3.0 (n = 19) είχαν MOS 10,3 μήνες (μηδέν έως 23,3), και ασθενείς με SUVmax ≥3.0 (n = 21) είχαν MOS 3,4 μήνες (μηδέν έως 8,1) (HR 2.2 [95% CI 1.1 έως 4.4]? p = 0,027) (σχήμα 2Β)

Οι τιμές SUVmax της FDG και FLT συσχετίζονταν σημαντικά (Pearson συντελεστής συσχέτισης 0,468, p = 0,002).. Baseline FDG-PET αποδείχθηκε ότι είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης πολλαπλών μεταβλητών cox συμπεριλαμβανομένων FLT, FDG και ηλικία ως κατηγορικό (ρ = 0,05) ή συνεχή (p = 0,001) μεταβλητές. Ακόμα και όταν η προσθήκη μετάλλαξη του EGFR στο μοντέλο, βασική FDG SUVmax παρέμεινε ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα (p = 0,002) Επίσης, στην ομάδα των ασθενών χωρίς να ανιχνευθεί μετάλλαξη του EGFR χαμηλή SUVmax (& lt? 6,6) στην FDG-PET συσχετίστηκε με σημαντικά καλύτερη γενική επιβίωση (10,7 μήνες MOS (0,7 έως 20,8 μήνες) έναντι 3,1 (0,8 έως 5,4 μήνες) (p = 0,002). Καμία τέτοια συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε για FLT-PET σε αυτή την ομάδα (p = 0,077).

διερευνήθηκε επίσης αν μια από τις παραμέτρους (FDG- /FLT-πρόσληψης) δρα ως προγνωστικός δείκτης στην απουσία του άλλου Για FDG SUVmax σε Cox παλινδρόμησης με την ηλικία, μια ρ-τιμή & lt?. 0.001 επετεύχθη (ηλικία, ρ = 0.016 ). Για FLT SUVmax, τόσο FLT και την ηλικία έφθασε σημαντικότητα (p = 0,017 και p = 0,018).

Σύλλογος βάσης SUVmax και PFS και την ανταπόκριση

Οι μέσες τιμές SUVmax του EGFR-μεταλλαγμένων όγκοι τόσο για FDG και FLT ήταν σημαντικά χαμηλότερα από ό, τι σε όγκους που δεν φέρουν μια μετάλλαξη (p = 0,033 για την FDG και p = 0,027 για FLT, T-test). κατά συνέπεια, παρατηρήσαμε σύνδεσης μεταξύ SUVmax στο αρχικό FDG- και FLT-PET και την ανταπόκριση στη θεραπεία erlotinib (AUC 0,79 (FDG) και 0,78 (FLT) (p = 0,035 για την FDG, p = 0,043 για FLT). Αυτή η μεγαλύτερη πιθανότητα ανταπόκρισης σε ασθενείς με χαμηλή FDG και πρόσληψη FLT δεν μεταφέρει σε μια παρατεταμένη PFS.

Ki-67 χρώση και συσχέτιση με PET και EGFR μεταλλάξεων

κατάσταση

Ki-67 ήταν λεκιασμένο σε 18 δείγματα για να αξιολογήσει ανεξάρτητα την πολλαπλασιαστική κατάσταση αυτών των όγκων. Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ του Ki-67 χρώση και SUVmax της FDG και FLT βρέθηκε, αλλά οι ασθενείς με χαμηλές τιμές FLT SUVmax έτειναν να έχουν χαμηλή δραστηριότητα Ki-67. Παρ ‘όλα αυτά, αυτό δεν ήταν σημαντική (ρ = 0,168). Για FDG, σχεδόν καμία διαφορά Ki-67 το ποσοστό θα μπορούσε να προσδιοριστεί σε ασθενείς με υψηλή ή χαμηλή αρχική τιμή SUVmax (p = 0,936, T-test).

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR έδειξε ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό των Ki- 67 θετικά κύτταρα συγκριτικά με τον άγριο τύπο ασθενών (ρ = 0,01, t-test) (σχήμα 3). Περαιτέρω, οι τρεις ασθενείς που ανταποκρίθηκαν είχαν σημαντικά χαμηλότερο Ki-67 ποσοστό από ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται (p = 0.002, t-test).

Η

Το μεσαίο ποσοστό θετική χρώση ήταν 10%. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών με ποσοστό & lt? 10% και οι ασθενείς με ποσοστό ≥10% όσον αφορά OS (p = 0,225, log rank), αλλά PFS διέφερε σημαντικά (6,0 [03.08 – 08.02] έναντι 1.6 [1.4-1.8 ] μηνών, p = 0,030, log rank?. για τη χαμηλή ομάδα Ki-67)

Συζήτηση

Ο στόχος αυτής της υπόθεσης ανάλυσης δημιουργώντας ήταν να αξιολογήσει και να συγκρίνει FDG και FLT βασική δραστηριότητα οι πιο ενεργές εκδηλώσεις του όγκου σχετικά με τον αντίκτυπό τους στην πρόγνωση των ασθενών με νέα διάγνωση προχωρημένο NSCLC πριν από την έναρξη της θεραπείας με erlotinib. Τα βασική προσλήψεις των δύο ιχνηθετών αποδειχθεί ότι είναι προγνωστική στην μονοπαραγοντική ανάλυση, με FDG είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την πολυπαραγοντική ανάλυση ως το κύριο εύρημα. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αρχική μεταβολική (FDG), και πολλαπλασιαστική (FLT) δραστηριότητα σχετίζεται με την επιβίωση των ασθενών. Ομοίως, χαμηλή μεταβολική και πολλαπλασιαστική δραστηριότητα σχετίστηκε με μεγαλύτερη πιθανότητα ανταπόκρισης σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Ευαισθητοποίηση μεταλλάξεις του EGFR σε NSCLC είναι οι ισχυρότεροι προγνωστικοί δείκτες της PFS, απόκρισης και OS υπό θεραπεία με gefitinib και erlotinib [9] . Καθώς οι πέντε ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR στην ανάλυσή μας είχαν σημαντικά χαμηλότερη αρχική τιμή προσλήψεις τόσο FDG και FLT, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι EGFR μεταλλαγμένα όγκοι έχουν χαμηλότερα πολλαπλασιαστική δραστηριότητα και ότι αυτό θα μπορούσε να συμβάλει στην καλύτερη πρόγνωση των ασθενών αυτών, ακόμη και αν δεν αντιμετωπιστεί με erlotinib ή gefitinib. Παρομοίως, η χρώση Κί-67 έδειξαν σημαντικά χαμηλότερα Ki-67 θετικών κυττάρων σε EGFR μεταλλαγμένο όγκους σε σύγκριση με τους όγκους EGFR φυσικού τύπου όπως έχει αναφερθεί προηγουμένως [36]. Παρ ‘όλα αυτά, ακόμη και μετά την αφαίρεση των πέντε ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR από την ανάλυση, η πρόσληψη FDG έναρξη παρέμεινε ισχυρή και ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα.

Τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με τα τελευταία αποτελέσματα δείχνουν την προγνωστική αξία της FDG-PET που αφορούν OS σε ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν την καθιερωμένη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία [37]. Σε αντίθεση, η προγνωστική σημασία της FDG-PET ήταν περιορισμένη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών και σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του ορθού που λαμβάνει εισαγωγική χημειοραδιοθεραπεία και ριζική χειρουργική επέμβαση [38], [39] Ένας εκ τούτου θα μπορούσε να υποθέσει, ότι ο μεταβολισμός της γλυκόζης pretherapeutic όγκου per se δεν είναι ένας ισχυρός και ανεξάρτητος προγνωστικός της συνολικής επιβίωσης, ανεξάρτητα από τον τύπο του όγκου και θεραπευτική τροπικότητα.

FLT εισήχθη στην απεικόνιση του καρκίνου ως πολλαπλασιασμός-ειδικό δείκτη [40]. Στην ανάλυσή μας, FLT ήταν έντονα προγνωστική στην μονοπαραγοντική ανάλυση, αλλά όχι στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Έτσι, σε σύγκριση με FDG-PET, FLT δεν προσθέτουν περισσότερο συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση. Είτε αυτό οφείλεται στην έλλειψη ειδικότητας όγκου του FLT όπως πρόσφατα αναφέρθηκε, παραμένει ανοιχτό ερώτημα [38], [41], [42]. Ωστόσο, και η προγνωστική αξία του δείκτη πολλαπλασιασμού ιστού που βασίζεται Ki-67 δεν έχει αποδειχθεί κατηγορηματικά μέχρι στιγμής για προχωρημένο NSCLC, οι περισσότερες μελέτες εστίαση σε χειρουργικά εξαιρέσιμων όγκων [25], [43], [44]. Παραδόξως, σε σύνολο δεδομένων μας, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ πρόσληψης FLT στο θερμότερο βλάβης και χρώση Κί-67 στον ιστό του όγκου που λαμβάνεται για τη διάγνωση. Αυτό μπορεί, όμως, να οφείλεται στο γεγονός ότι σε σειρά μας σε βιοψία πολλοί ασθενείς δεν ελήφθη από τη βλάβη με τη μέγιστη SUVmax, σαφώς περιορισμό αυτής της ανάλυσης. Επιπλέον, αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει ακόμη μια φορά και πάλι την περιορισμένη ενημερωτική αξία των βιολογικών δεικτών ιστού που βασίζεται απαιτούν επεμβατική βιοψία και έτσι περιορίζονται στο ένα σημείο του όγκου. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση περιγράφει τις δυσκολίες στην ερμηνεία των ευρημάτων από τις κλινικές δοκιμές [22]. Στο σύνολό τους, αν και FLT-PET φαίνεται να είναι ένα καλό εργαλείο για την πρόβλεψη απόκριση σε ορισμένες οντότητες όγκου, προγνωστική αξία της παραμένει ασαφής.

Στις αναλύσεις μας επιλέξαμε μέχρι 5 βλάβες με την υψηλότερη δραστικότητα σε FDG- ή FLT_PET για την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας σε συμφωνία με πρόσφατες μελέτες και συστάσεις για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης [45]. Σαφώς, η διαδικασία αυτή δεν επιτρέπει κανένα συμπέρασμα της συνολικής επιβάρυνσης του όγκου, η οποία θα μπορούσε να θεωρηθεί μια περαιτέρω περιορισμός αυτής της μελέτης. Από την άλλη πλευρά, είναι επίσης δυνατό να υποθέσουμε ότι ο πιο ενεργός βλάβη σε ΡΕΤ είναι ο προγνωστικά περιοριστικό βλάβης. Τέλος, επιλέξαμε τη διαδικασία αυτή, λόγω του χαρακτήρα του εύκολο στην πρόσβαση σε κλινικό περιβάλλον με τα πλεονεκτήματα της ανίχνευσης σε πραγματικό χρόνο και χαμηλής μεταβλητότητας μεταξύ των παρατηρητών. Η θεώρηση αυτή αποτελούσε τη βάση επίσης τη χρήση των SUVmax και όχι άλλες παραμέτρους ΡΕΤ όπως SUVpeak, SUVmean ή SUVdispersion. Δείξαμε πρόσφατα ότι δεν υπάρχουν σημαντικές διαφοροποιήσεις που αφορούν την προβλεπτική δυναμικό των SUVmax και SUVpeak λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας με EGFR-[46].

Εν περιλήψει, δείχνουμε ότι η αναγνώριση της βλάβης με την υψηλότερη μεταβολική δραστηριότητα FDT-PET έχει σημαντική προγνωστική ενδιαφέρον πριν από την έναρξη της θεραπείας erlotinib ανεξάρτητα από το EGFR-κατάστασης μεταλλάξεων. Έτσι, pretherapeutic μεταβολική δραστηριότητα θα μπορούσε να δημιουργηθεί στην περαιτέρω μελέτες ως εργαλείο κινδύνου διαστρωμάτωση για κλινικές δοκιμές σε προχωρημένο NSCLC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

CONSORT λίστα ελέγχου της δίκης. Παρακαλώ σημειώστε ότι αυτή η δίκη δεν ήταν τυχαία.

doi: 10.1371 /journal.pone.0053081.s001

(DOC)

πρωτόκολλο S1.

Δίκη πρωτόκολλο της υποκείμενης δοκιμαστικής αυτής της μελέτης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0053081.s002

(PDF)