Αφηρημένο

Το

HOXB13

παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη G84E (rs138213197) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, αλλά η τρέχουσα εκτίμηση του αυξημένου κινδύνου έχει ένα ευρύ διάστημα εμπιστοσύνης (πλάτος 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) & gt? 200 φορές), έτσι η εκτίμηση σημείο 20 φορές αυξημένο κίνδυνο θα μπορούσε να είναι παραπλανητική. Με βάση τον πληθυσμό της οικογένειας μελέτες μπορεί να είναι πιο κατατοπιστική για την εκτίμηση των κινδύνων για τις σπάνιες παραλλαγές, ως εκ τούτου, θα ελέγχονται για μεταλλάξεις σε μια αυστραλιανή με βάση τον πληθυσμό σειρά πρώιμης έναρξης περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη (εξεταζομένων). Βρήκαμε ότι 19 από 1384 (1,4%) probands μεταφέρει τον παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη, και από αυτά, έξι (32%) είχαν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη. Δοκιμάσαμε τις 22 συγγενείς των μεταφορέων διαγνωστεί 1998-2008, για τους οποίους είχαμε ένα δείγμα DNA, και διαπιστώθηκε ότι επτά περισσότερους φορείς και ένα φορέα υποχρεωτικά. Η ηλικία-ειδική επίπτωση για τους μεταφορείς εκτιμάται ότι είναι, κατά μέσο όρο, 16,4 (95% CI 2,5 – 107,2) φορές ότι για τον πληθυσμό πάνω από το χρονικό πλαίσιο, όταν οι συγγενείς ήταν σε κίνδυνο πριν από την έναρξη της μελέτης. Στη συνέχεια υπολογίζεται η ηλικία και η γέννηση χρόνο- ειδικά αθροιστική κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (διεισδυτικότητα) για τους μεταφορείς. Για παράδειγμα, η διεισδυτικότητα για μια ανεπηρέαστη αρσενικό φορέα που γεννήθηκαν το 1950 ήταν 19% (95% CI 5 έως 46%) στην ηλικία των 60 ετών το 44% (95% CI 18-74%) στην ηλικία των 70 χρόνων και 60% (95 % CI 30-85%) στην ηλικία των 80 χρόνια. Η μελέτη μας έχει δώσει μια εκτίμηση με βάση τον πληθυσμό του μέσου όρου κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη για

HOXB13

φορείς παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη G84E που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την καθοδήγηση της κλινικής πρακτικής και έρευνας. Αυτή η μελέτη έδειξε επίσης ότι η πλειοψηφία των κληρονομικών καρκίνων του προστάτη, λόγω της

HOXB13

παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη είναι «σποραδική» με την έννοια ότι μη επιλεγείσα περιπτώσεις με την παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη τυπικά δεν αναφέρει που έχουν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη.

Παράθεση: MacInnis RJ, Σεβέρη G, Baglietto L, Dowty JG, Jenkins MA, Southey MC, et al. (2013) με βάση τον πληθυσμό Εκτίμηση του καρκίνου του προστάτη Κίνδυνος για τους μεταφορείς των

HOXB13

παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη G84E. PLoS ONE 8 (2): e54727. doi: 10.1371 /journal.pone.0054727

Επιμέλεια: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto di FIRC Oncologia Molecolare, Ιταλία

Ελήφθη: 1 Αύγ, 2012? Αποδεκτές: 14, Δεκεμβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 15 Φλεβάρη του 2013

Copyright: © 2013 MacInnis et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο υποστηρίχθηκε σε μεγάλο βαθμό από τις υποδομές και τη βασική χρηματοδότηση που παρέχεται από Αντικαρκινικού Συμβουλίου Βικτώριας. Πρόσθετη στήριξη παρασχέθηκε από φιλανθρωπικές πρόγραμμα Tattersall, το Ίδρυμα Whitten, PricewaterhouseCoopers Αυστραλίας φιλανθρωπικό πρόγραμμα και από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Σύστημα Υγείας και του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Το

HOXB13

G84E παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη (rs138213197) έχει αναφερθεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [1]. Η αρχική μελέτη εντοπίστηκαν 72 φορείς υπόθεση μεταξύ 5083 δοκιμαστεί, αλλά μόνο ένας φορέας ελέγχου μεταξύ 1401 δοκιμαστεί. Ως εκ τούτου, το σημείο εκτίμησή τους από ένα αυξημένο κίνδυνο κατά 20 φορές ήταν εξαιρετικά ανακριβής (πλάτος 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) & gt? 200 φορές) και θα μπορούσε να είναι παραπλανητική. Μια πιο πρόσφατο έγγραφο ανέφερε ότι η μετάλλαξη ήταν περίπου 8 φορές πιο διαδεδομένη σε περιπτώσεις με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με τους μάρτυρες? ο λόγος τους είναι επίσης πολύ ασαφής, καθώς μόνο δύο μάρτυρες ήταν φορείς [2]. Επιπλέον, δεν μπορεί κανείς να ερμηνεύσει αυτή τη σύγκριση ως νόμιμη εκτίμηση του αυξημένου κινδύνου? βλέπε [3]. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη ανέφερε μια συμβατική μελέτη ασθενών-μαρτύρων των 1.525 περιπτώσεις και 1.757 μάρτυρες που βρέθηκαν μόλις δύο φορείς ελέγχου, και το πλάτος του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για την εκτίμηση λόγος πιθανοτήτων 5,8 ήταν 20 φορές [4]. Δηλαδή, την εκτίμηση του κινδύνου για τις σπάνιες παραλλαγές χρησιμοποιώντας μελέτες ασθενών-μαρτύρων είναι προβληματική [5]. Μόνο μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη από τη Σουηδία είχε ένα λογικό αριθμό των ελέγχων φορέας (Ν = 24 και 37 για τους δύο πληθυσμούς μελέτη ανέφερε) για την εκτίμηση των κινδύνων [6].

Για σπάνιες παραλλαγές, ένας πληθυσμός με βάση το οικογενειακό μελέτη μπορεί να είναι πιο κατατοπιστική [5]. Να παρέχουν ακριβείς και αμερόληπτες εκτιμήσεις, είναι σημαντικό να ληφθεί η υπολειμματική συσχέτιση της νόσου εντός των οικογενειών υπόψη. Η αποτυχία να προσαρμοστούν κατάλληλα για το σκοπό αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μεροληπτικές προς τα άνω τις εκτιμήσεις διεισδυτικότητα για σπάνιες, μέτρια γονότυπους των κινδύνων [7]. Το μικτό μοντέλο είναι μια προσέγγιση που μπορεί να επιτρέπουν την ταυτόχρονη επίδραση του

HOXB13

G84E παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη και πολυγονιδιακά συστατικό. Έχουμε, ως εκ τούτου, χρησιμοποιούνται τα καρκινικά οικογενειακές ιστορίες από μια σειρά βασισμένη στον πληθυσμό της πρώιμης έναρξης περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη (εξεταζομένων), μη επιλεγμένα για το οικογενειακό ιστορικό, να εκτιμηθεί από ένα μικτό μοντέλο στην ηλικία ειδικά σωρευτικό κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (διεισδυτικότητα) για τους μεταφορείς.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

Από τα 1,505 περίπτωση εξεταζομένων εντοπιστεί, είμαστε ο γονότυπος επιτυχώς 1.384 (92%). Οι γονότυπος και μη γονότυπος εξεταζομένων περίπτωση είχαν παρόμοια μέση ηλικία κατά τη διάγνωση (52,4 έναντι 52,1 χρόνια, αντίστοιχα). Βρήκαμε ότι το 19 (1,4%) εξεταζομένων περιπτώσεων που το

HOXB13

G84E παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη. Ο Πίνακας 1 δείχνει τις δομές γενεαλογικό τους κατά την έναρξη και τα κλινικά στοιχεία επαρκή για να εκτιμηθεί διεισδυτικότητα. Έξι εξεταζομένων περίπτωση (32%) είχαν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη? τρεις είχαν ένα και τρεις είχε δύο, επηρεάζονται συγγενείς. Ένα επιπλέον 22 συγγενείς γονότυπος, εκ των οποίων οι επτά ήταν φορείς. Από τα εννέα πληγείσες συγγενείς, τρεις ήταν οι μεταφορείς, ένα ήταν ένα υποχρεωτικό φορέα και τα άλλα πέντε δεν θα μπορούσε να θανατωθούν. Υπήρχαν τέσσερις ανεπηρέαστες συγγενείς φορέα (ηλικίας 42, 58, 73 και 81 ετών).

Η

Η ηλικία-ειδική επίπτωση για τους μεταφορείς εκτιμάται ότι είναι, κατά μέσο όρο, 16,4 (95% CI 2,5 – 107,2 ) φορές μεγαλύτερη για το αυστραλιανό πληθυσμό. Δεν υπήρξε καμία ένδειξη ότι η αναλογία κινδύνου μειώθηκε με την ηλικία (P = 0.7) ή το έτος γέννησης (P = 0,3), αλλά είχαμε λίγη δύναμη για να αντιμετωπίσει αυτό το ζήτημα. Η εκτιμώμενη διεισδυτικότητα για τους μεταφορείς, με την παραδοχή, ποικίλει ανάλογα με το έτος γέννησης? για παράδειγμα, η εκτιμώμενη διεισδυτικότητα για ένα αρσενικό γεννήθηκε το 1950 ήταν 19% (95% CI 5 – 46%) σε ηλικία 60 ετών το 44% (95% CI 18 – 74%) σε ηλικία 70 ετών και 60% (95% CI 30-85%) στην ηλικία των 80 ετών (βλέπε Εικόνα 1 και Πίνακας 2).

Η

Η μεγάλη δύναμη της μελέτης μας είναι ότι όλες οι εξεταζομένων περίπτωση, ελήφθησαν δείγματα από καρκίνο του πληθυσμού με βάση μητρώου, ανεξάρτητα από το οικογενειακό τους ιστορικό καρκίνου του προστάτη. Μια άλλη δύναμη είναι ότι έχουμε τη δυνατότητα για υπολειμματική συσχέτιση φαινοτύπου μέσα στις οικογένειες. Κατά συνέπεια, οι εκτιμήσεις μας για διεισδυτικότητα είναι αμερόληπτη [7].

Η μελέτη μας επικεντρώθηκε στην πρώιμη έναρξη της νόσου, καθώς και δειγματοληψία περιορίζεται σε εξεταζομένων διαγνωστεί πριν την ηλικία των 60 ετών. Ως εκ τούτου, αν υπάρχουν παράγοντες που τροποποιούν τον κίνδυνο για τους μεταφορείς, τις εκτιμήσεις μας θα είναι σχετικές με φορείς εμπλουτίζεται για τους παράγοντες αυτούς. Θα ήταν ενδιαφέρον να πραγματοποιήσει την ίδια μελέτη, χρησιμοποιώντας εξεταζομένων διαγνώστηκαν σε μεγαλύτερη ηλικία για να δείτε αν διεισδυτικότητα είναι χαμηλότερη. Θα είναι επίσης ενδιαφέρον να δούμε τι συμβαίνει σε αυτές τις οικογένειες στο μέλλον, ειδικά καθώς οι αδελφοί του πρόγονο που κινούνται σε ηλικιακές ομάδες υψηλότερου κινδύνου. Ένας περιορισμός της μελέτης αυτής είναι η ανακρίβεια των εκτιμήσεων κινδύνου (δηλαδή μεγάλη διαστήματα εμπιστοσύνης), μια συνέπεια του μικρού αριθμού των εξεταζομένων φορέα και επηρεάζονται συγγενείς, και το περιορισμένο ποσοστό των συγγενών με πληροφορίες γονότυπο. Οι εκτιμήσεις μας από την ηλικία ειδικά επίπτωση για τους μεταφορείς είναι συνεπής με προηγούμενες μελέτες, [1], [2], [4], [6]. Δεδομένου βρήκαμε καμία απόδειξη ότι η αναλογία κινδύνου διέφερε ανά ημερολογιακό έτος, με την προειδοποίηση περιορισμένη δύναμη να το πράξουν, οι ποικίλες penetrances ανάλογα με το έτος γέννησης είναι συνέπεια των μεταβαλλόμενων ποσοστά εμφάνισης πάροδο του χρόνου ημερολόγιο, πιθανότατα λόγω των αλλαγών στο διαλογής. Έως 50% των περιπτώσεων μας θα ήταν απίθανο να έχουν έρθει στην κλινική προσοχή σε περίπτωση απουσίας των δοκιμών PSA [8]. Οι μεγαλύτερες οικογενειακές μελέτες περιπτώσεων με ένα ευρύτερο φάσμα ηλικίας κατά τη διάγνωση που απαιτούνται για να αποκτήσουν πιο ακριβείς εκτιμήσεις διεισδυτικότητα. Είναι επίσης ένα ανοιχτό ερώτημα ως προς το αν η εκτίμηση αυτή διεισδυτικότητα ισχύει και για άλλες μεταλλάξεις στο

HOXB13

γονίδιο.

Η μελέτη μας έχει δώσει μια εκτίμηση της αθροιστικής κίνδυνο καρκίνου του προστάτη για

HOXB13

φορείς παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη G84E που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την καθοδήγηση της κλινικής πρακτικής και έρευνας. Αυτή η μελέτη έδειξε επίσης ότι, παρόμοια με μεταλλάξεις υψηλού κινδύνου σε άλλα γονίδια ευαισθησίας στον καρκίνο, η πλειονότητα των κληρονομικών καρκίνων του προστάτη, λόγω της

HOXB13

παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη είναι «σποραδική» με την έννοια ότι μη επιλεγείσα περιπτώσεις με την παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη δεν συνήθως αναφέρουν ότι έχουν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη [9].

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ανθρωπίνων Έρευνας Ηθικής του Αντικαρκινικού Συμβουλίου Βικτώριας. Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση για να συμμετάσχουν στη μελέτη.

Οι συμμετέχοντες

Μεταξύ του 1998 και του 2008, όλοι οι άνθρωποι με ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε καρκίνωμα του προστάτη εντοπίστηκαν όμως του πληθυσμού-πλήρη βικτοριανό Αρχείου Νεοπλασιών. Πρόσληψη συμπεριλάβει όλες άνδρες νεότερους των 55 ετών κατά τη διάγνωση, αλλά το ανώτατο όριο ηλικίας ποικίλλει με το χρόνο σύμφωνα με τα διαθέσιμα αριθμούς, με τις ποσοστώσεις που συμπληρώθηκε με τυχαία δειγματοληψία πρόσθετες περιπτώσεις ηλικίας 55 έως 59 ετών. Συνολικά, το 68% των επιλέξιμων ανδρών πλησίασε συμμετείχαν στη μελέτη.

Θήκες ταχυδρομήθηκαν τα ερωτηματολόγια στα οποία κλήθηκαν να προσδιορίσουν και να παρέχει ένα λεπτομερές ιστορικό καρκίνου για, πρώτης και δεύτερης βαθμού συγγενείς τους. Επίπονες προσπάθειες έγιναν για να ελέγξει αναφερόμενος καρκίνος του προστάτη διαγνώσεις με τη χρήση πολλαπλών πηγών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου που αναφέρθηκαν από τους συγγενείς, εκθέσεις παθολογίας, ιατρικά αρχεία, καθώς και τα πιστοποιητικά θανάτου. Όλα εξεταζομένων και επιλεγμένα συγγενείς κλήθηκαν να παράσχουν ένα δείγμα αίματος για ανάλυση DNA.

Γονοτυπικές

Όλα τα εξεταζομένων ο οποίος δώρισε ένα δείγμα αίματος γονότυπου για το

HOXB13

G84E παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη (rs138213197). Για τις προσδιοριζόμενες φορείς, όλοι οι συγγενείς από τον οποίο είχε ληφθεί ένα δείγμα αίματος επίσης ο γονότυπος για αυτή την παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη. Γονοτυπική έγινε με τη δοκιμασία TaqMan (Applied Biosystems) χρησιμοποιώντας φρεατίων 384 σε LightCycler480, και τα δεδομένα ερμηνεύτηκαν χρησιμοποιώντας LightCycler480 1.5.0 λογισμικού (Roche Diagnostics, Castle Hill, Αυστραλία). Οι πλάκες του DNA που περιέχεται 31 (1,7%) τυφλά δείγματα εις διπλούν DNA και 6 αρνητικού ελέγχου (κενό) φρεάτια ανά πλάκα 384 και που επέστρεψε μέτρα του γονότυπου υψηλής ποιότητας (επίμονες εκκλήσεις του γονότυπου και καμία ένδειξη μόλυνσης). Όλα προσδιορίζονται φορείς επιβεβαιώθηκαν με προσδιορισμό της αλληλουχίας Sanger χρησιμοποιώντας χημεία BigDye v.3.1 (Applied Biosystems) και χρωματογραφήματα εμφανίσθηκε με τη χρήση χρωματισμών (URL: http: //www.technelysium.com.au/chromas.html)

Στατιστική. μεθόδους

επίπτωση του καρκίνου του προστάτη

λ

i

(

t

) για μεμονωμένες

i

σε ηλικία

t

θεωρήθηκε να εξαρτάται από την υποκείμενη γονότυπο μέσω ενός μοντέλου της μορφής

λ

i

(

t

) =

λ

0

(

t

) exp (

G

i

(

t

) +

P

i

) όπου

λ

0

(

t

) είναι η ηλικία και τη γέννηση ομάδα ειδικών του πληθυσμού συχνότητα σε ηλικία

t

,

G

i

(

t

) είναι ο σχετικός κίνδυνος ημερολόγιο που αντιστοιχεί στο

HOXB13

κατάσταση παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη φορέα G84E των ατομικών

i

σε ηλικία

t

, και

P

i

είναι η πολυγονιδιακή στοιχείο που υποτίθεται ότι πρέπει να διανέμονται κανονικά με μέση τιμή 0 και διακύμανση

σ

P

2. Η πολυγονιδιακή στοιχείο προσεγγίζεται από την Υπεργεωμετρική πολυγονιδιακή μοντέλο [10].

σ

P

είχε καθοριστεί στην ίση 2,01 βασίζεται σε προηγούμενη ανάλυση διαχωρισμού [11]. Πενταετής ηλικία ειδικά περιστατικά πληθυσμού 1982-2008 στην Αυστραλία ελήφθησαν από την AIHW [12] και εξομαλύνεται με τη χρήση τοπικά σταθμισμένης τεχνικές παλινδρόμησης [13].

Δεδομένου εξεταζομένων ελήφθησαν δείγματα ανεξάρτητα από οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, για τόσο η διεισδυτικότητα και η ΥΕ αναλύσεις, έχουμε προσαρμοστεί για διακρίβωση με κλιματισμό την πιθανότητα για κάθε γενεαλογικό στις πρόγονο του

HOXB13

παρερμηνεύσιμη μετάλλαξη G84E καθεστώς φορέα, την κατάσταση του καρκίνου του προστάτη, και την ηλικία κατά τη διάγνωση. Έχουμε συμπεριλάβει όλες τις πρώτης και δεύτερης βαθμού συγγενείς που διαπιστώθηκαν, ανεξαρτήτως των προσβεβλημένων κατάσταση

Γενεαλογικό αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το πρόγραμμα Μέντελ [14].? όλες οι άλλες οι υπολογισμοί έγιναν σε Stata 11.

Ευχαριστίες

Εκφράζουμε την ευγνωμοσύνη μας προς τους συμμετέχοντες στη μελέτη, αλλά και στους πολλούς ουρολόγους, νοσηλευτές, και ιστοπαθολόγους ο οποίος διευκόλυνε την πρόσληψη και την είσπραξη των ασθενών και του όγκου πληροφορίες. Θα θέλαμε επίσης να ευχαριστήσουμε το λοιπό προσωπικό από Αντικαρκινικού Συμβουλίου Βικτώριας και το Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης που συνέβαλαν σε διάφορες πτυχές αυτού του έργου? Melisa Bagnato και Ντάριλ Μπίτι (έργου και τη διαχείριση των δεδομένων), Charmaine Smith (biorepository), Fleur Hammet (του γονότυπου), Maryam Mahmoodi (του γονότυπου), Ελένη Tsimliklis (προετοιμασία του DNA).