Αφηρημένο

Παρά την ευρέως διαδεδομένη ανεπίσημα και τα επιστημονικά στοιχεία πολλά απομένει να να γίνει κατανοητό για τον καιρό υποψιαστεί ότι σχέση μεταξύ ψυχολογικών παραγόντων και την ευαισθησία στον καρκίνο. Το δέρμα είναι η πιο κοινή ιστοσελίδα του καρκίνου, που αντιπροσωπεύουν σχεδόν το ήμισυ όλων των καρκίνων στις ΗΠΑ, με περίπου 2-3 ​​εκατομμύρια περιπτώσεις καρκίνου μη-μελανώματος που συμβαίνουν κάθε χρόνο σε όλο τον κόσμο. Υποθέσαμε ότι ένα υψηλής άγχος, στρες επιρρεπείς συμπεριφορική φαινότυπο θα έχει ως αποτέλεσμα μια υψηλότερη επιβάρυνση χρόνιο στρες, κάτω προστατευτικό-ανοσία και αυξημένη πρόοδο της ανοσο-απόκρισης καρκίνος του δέρματος, καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων. SKH1 ποντικοί είχαν φαινότυπο υψηλής ή χαμηλής άγχος κατά την έναρξη, και στη συνέχεια εκτίθενται σε φως υπεριώδες-Β (1 ελάχιστη δόση που προκαλεί ερύθημα (MED), 3 φορές /εβδομάδα, 10-εβδομάδων). Τα σημαντικά πλεονεκτήματα του μοντέλου αυτού καρκίνου είναι ότι χρησιμοποιεί μια κανονική, ανοσοεπαρκή, ετερόμικτα στέλεχος, χωρίς χειρουργική επέμβαση /έγχυση εξωγενών κυττάρων /κυτταρικών γραμμών όγκων, και παράγει αλλοιώσεις που μοιάζουν με ανθρώπινους όγκους. Οι όγκοι μετρήθηκαν εβδομαδιαία (κύρια έκβαση), και οι ιστοί συλλέγονται κατά τη διάρκεια πρώιμη και όψιμη φάσεις της ανάπτυξης του όγκου. Χημειοκίνης /κυτοκίνης έκφρασης των γονιδίων ποσοτικοποιήθηκε με PCR, βοηθός που διηθούν όγκο (Th), κυτταρολυτική (CTL), και ρυθμιστικό (Treg) Τ κύτταρα με ανοσοϊστοχημεία, λεμφαδένα Τ και Β κύτταρα με κυτταρομετρία ροής, των επινεφριδίων και το πλάσμα κορτικοστερόνη και ιστών αγγειακών ενδοθηλιακών-αυξητικού παράγοντα (VEGF) με ELISA. High-ανήσυχοι ποντίκια έδειξαν ένα υψηλότερο φορτίο του όγκου σε όλες τις φάσεις της ανάπτυξης του όγκου. Μπορούν επίσης έδειξαν: υψηλότερα επίπεδα κορτικοστερόνης (υποδεικνύοντας μεγαλύτερη χρόνιο βάρος στρες), αυξημένη έκφραση CCL22 και Treg διήθηση (αυξημένη όγκου-προσλαμβάνονται ανοσοκαταστολή), κατώτερο CTACK /CCL27, IL-12, και IFN-γ γονίδιο-έκφρασης και χαμηλότερους αριθμούς διηθητικών του όγκου Th και CTLs (κατασταλεί προστατευτική ανοσία), και υψηλότερες συγκεντρώσεις VEGF (αυξημένη όγκου αγγειογένεση /εισβολή /μετάσταση). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι επιβλαβείς επιδράσεις της υψηλής άγχος χαρακτηριστικό θα μπορούσε να: επιδεινώνεται από τη ζωή στρεσογόνους παράγοντες, τονίζεται από το άγχος του καρκίνου διάγνωσης /θεραπείας, και μεσολαβούν αυξημένη εξέλιξης του όγκου ή /και της μετάστασης. Ως εκ τούτου, μπορεί να είναι ευεργετική για τη διερεύνηση της χρήσης της χημειοθεραπείας συμβατές αγχολυτικές θεραπείες αμέσως μετά τη διάγνωση του καρκίνου, και κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου /επιβίωση

Παράθεση:. Dhabhar FS, Σαούλ AN, Holmes Θ, Daugherty C, E Neri , Tillie JM, et al. (2012) Υψηλή-ΜΕΡΙΜΝΩΝΤΑΣ Τα άτομα εμφανίζουν αυξημένη Χρόνια Βάρος στρες, Μειωμένη προστατευτική ανοσία, και αυξημένη Καρκίνος Πρόοδος σε ένα μοντέλο ποντικού από πλακώδες καρκίνωμα. PLoS ONE 7 (4): e33069. doi: 10.1371 /journal.pone.0033069

Επιμέλεια: Pranela Rameshwar, Πανεπιστήμιο Ιατρικής και Οδοντιατρικής του Νιου Τζέρσεϊ, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17 Οκτώβρη 2011? Αποδεκτές: 3η Φεβρουαρίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 25 Απριλίου 2012 |

Copyright: © 2012 Dhabhar et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Χρηματοδότηση Οι μελέτες αυτές δόθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας CA107498 επιχορήγησης (FSD). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι το άγχος επιρρεπείς προσωπικότητες και στυλ αντιμετώπισης, καθώς και παράγοντες όπως το χαρακτηριστικό άγχος, που συμβάλλουν στην αύξηση του στρες, σχετίζονται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου, την πρόοδο ή τη θνησιμότητα [1] – [8]. Ωστόσο, πολλές μελέτες έχουν αποτύχει να βρουν σύνδεση μεταξύ γνωρίσματα σχετίζονται με το άγχος της προσωπικότητας και της επίπτωσης του καρκίνου και /ή θνησιμότητα [9] – [13]. Διαφορές στο χρονοδιάγραμμα της αξιολόγησης της προσωπικότητας σε σχέση με τη διάγνωση του καρκίνου, τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του τύπου προσωπικότητας, στρεσογόνο σοβαρότητα, και σχετικούς παράγοντες [14], [15], μεθοδολογικές ετερογένεια μεταξύ των μελετών [16], και την επικέντρωση στο ανοσοανθεκτικό όγκων σε ορισμένες μελέτες [17 ], θεωρείται για να εξηγήσει τη διφορούμενη φύση των ευρημάτων σχετικά με τους παράγοντες της προσωπικότητας και την ευαισθησία στον καρκίνο. Είναι σημαντικό ότι, ασθενείς με καρκίνο σε όλη διάφορους πολιτισμούς κατατάσσουν σταθερά το άγχος ως ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην ασθένεια τους [18] – [21], καθώς και πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια στρες σχετίζεται με την αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης όγκου, εξέλιξη και μετάσταση [22] – [29] (για ανασκόπηση βλέπε: [30]). Υπό το φως των ανωτέρω ερευνήσαμε την συσχέτιση μεταξύ των φαινοτύπων της συμπεριφοράς που σχετίζονται με το άγχος και την ευαισθησία του καρκίνου κάτω από ελεγχόμενες εργαστηριακές συνθήκες και στο πλαίσιο μιας ανοσο-απόκρισης του καρκίνου. Προηγούμενες μελέτες με τη χρήση του ίδιου μοντέλου όγκου που περιγράφεται εδώ, είχε δείξει ότι το χρόνιο στρες αυξάνει την ευαισθησία σε καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (SCC) καταστέλλοντας την προστατευτική ανοσία και αυξανόμενες κανονιστικές /κατασταλτικά Τ κύτταρα εντός του μικροπεριβάλλον του όγκου [25]. Το άγχος μπορεί να οριστεί ως αυξημένη ευαισθησία ή /και δραστικότητα σε πραγματικές και σωματικά υπαρκτό, ή ανύπαρκτη, αλλά αντιληπτές ή αναμενόμενες απειλές /στρεσογόνους παράγοντες. Επειδή είναι πιθανό ότι μια υψηλής ανήσυχος φαινότυπο συμπεριφοράς μπορούν να επάγουν μεγαλύτερη στρες-αντιδραστικότητα και να οδηγήσει σε αυξημένο χρόνιο φορτίο στρες πέρασμα του χρόνου, ελέγξαμε το

συνολική υπόθεση ότι φαινότυποι συμπεριφοράς συναφών με άγχος μετρήθηκαν στην βασική γραμμή (προ-καρκινική) θα πρέπει να συνδέονται με τις φυσιολογικές δείκτες της αυξημένης χρόνιο στρες, μειωμένη προστατευτική ανοσία, και αυξημένη ευαισθησία σε UV-επαγόμενης SCC

Η

Το μοντέλο SCC περιγράφεται εδώ έχει πολλά πλεονεκτήματα:. περιλαμβάνει μια κανονική, ανοσο-αρμόδιες , ετερόμικτα στέλεχος ποντικού που δεν έχει γενετικώς τροποποιημένα, δεν περιλαμβάνει χειρουργική ή ένεση εξωγενούς κυττάρων όγκου ή κυτταρικές σειρές, και επιτρέπει διερεύνηση της νατουραλιστική χρονικής πορείας της όλες τις φάσεις της ανάπτυξης του όγκου [25] με βλάβες και τα στάδια που μοιάζουν πολύ με τα ανθρώπινα SCC [31] – [33]. Είναι σημαντικό, η σημασία της δημόσιας υγείας από τις μελέτες αυτές τονίζεται από το γεγονός ότι το δέρμα είναι η πιο κοινή ιστοσελίδα του καρκίνου στον άνθρωπο [34], με κατ ‘εκτίμηση 2 με 3.000.000 περιπτώσεις μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος που συμβαίνουν κάθε χρόνο σε όλο τον κόσμο [35 ]. SCC είναι η δεύτερη πιο κοινή μορφή καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περίπου 700.000 περιπτώσεις διαγιγνώσκονται και με αποτέλεσμα περίπου 2.500 θανάτους κάθε χρόνο [36]. Επιπλέον, η υπεριώδης Β (UVB) συνιστώσα του ηλιακού φωτός (ίδια μήκη κύματος, 290-320 nm, χρησιμοποιείται για να προκαλέσει SCC στο παρόν μοντέλο) είναι ένα πλήρες καρκινογόνο και είναι υπεύθυνη για τις περισσότερες μορφές καρκίνου του δέρματος μη-μελάνωμα [37], [38] . Είναι σημαντικό ότι, κλώνοι ενός κυττάρου είναι ανοσογόνα και μπορούν να εξαλειφθούν από ενδογενείς ανοσοαποκρίσεις μεσολάβηση κυττάρων [39] – [41], ωστόσο, έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία καταστέλλει διακίνησης των λεμφοκυττάρων, και τη λειτουργία των κυττάρων Τ και ΝΚ [42], και αναστέλλει αντι-SCC ανοσίας [43 ] – [45], τα οποία μπορεί να επιτρέψει SCC όγκους να ξεφύγουν ανοσοποιητικό κάθαρση [25], [46]. Υπό το φως της σημασίας του άγχους που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια της διάγνωσης και θεραπείας του καρκίνου, και την παγκόσμια συνάφεια υγεία και την επιστημονική αξία του μοντέλου καρκίνου του δέρματος υπό μελέτη, εδώ ερευνούμε ενδοκρινικό (φυσιολογικό δείκτες της χρόνιας βάρος στρες), η ανοσολογική (δείκτες προστατευτικά έναντι κατασταλτική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος στο μικροπεριβάλλον του όγκου), και του όγκου που προάγουν την ανάπτυξη (VEGF) μηχανισμοί που διαμεσολαβούν τις επιδράσεις της υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχοι φαινοτύπων συμπεριφοράς στην εμφάνιση και την εξέλιξη του όγκου.

Αποτελέσματα

η κατάταξη των ποντικών σε Υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχοι φαινότυποι σε Baseline

Χρησιμοποιήσαμε δύο καθιερωμένων συνήθειές δοκιμές της συμπεριφοράς του άγχους που σχετίζονται με την αυξημένη συν λαβυρίνθου (EPM) και το φως-σκοτάδι αρένα (LDA), για να καθορίσει το άγχος που σχετίζονται με συμπεριφορικές φαινότυπο κάθε ποντικού [47] – [49] κατά την έναρξη, δηλαδή, πριν από την επαγωγή όγκων. Δύο διαφορετικές τεστ χρησιμοποιήθηκαν επειδή το άγχος είναι ένα σύμπλοκο συμπεριφοράς φαινότυπο και θέλαμε να εξετάσουμε αν διαφορετικές διαστάσεις του άγχους (που είναι πιθανόν να προκαλείται και να ποσοτικοποιηθούν σε διαφορετικές αρένες δοκιμών) θα συνδέεται με συγκεκριμένες πτυχές της εξέλιξης του όγκου ή /και από όγκο σχετική λειτουργία του ανοσοποιητικού. Επιπλέον, το ανοιχτό πεδίο αρένα (ΟΦΑ) χρησιμοποιήθηκε για να καθοριστεί το συνολικό επίπεδο της δραστηριότητας /μετακίνησης ως μέτρο ελέγχου, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι οι σχέσεις που παρατηρείται με τη χρήση του ΕΡΜ ή LDA μέτρα άγχος δεν ήταν το αποτέλεσμα της ενδο-ατομικές διαφορές στην συνολική δραστηριότητα επίπεδα [48], [50]. Τα ποντίκια ταξινομήθηκαν ως υψηλού ή χαμηλού-ανήσυχος με βάση μια μέση-split των βαθμολογιών για κάθε δοκιμή. Οι προκύπτουσες διάμεσοι και μέσα ομάδας φαίνονται στον Πίνακα 1. Η διαφορά μεταξύ ποντικών που δείχνει την υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχος συμπεριφοράς φαινότυπο σε κάθε δοκιμή ήταν πολύ σημαντική (ρ & lt? = 0.0001) μόνο όταν τα προανα- έναντι παρακάτω- διάμεσος ομάδες ήταν σύγκριση για τη δοκιμή στην οποία βασίστηκε η μέση διάσπαση, υποδεικνύοντας την ανεξαρτησία μεταξύ των μέτρων συμπεριφοράς.

η

Υψηλή ανήσυχοι ποντίκια εμφανίζουν αυξημένη εμφάνιση όγκων και την εξέλιξη

Ποντίκια που έδειξε μια υψηλής ανήσυχος φαινότυπο κατά την έναρξη (όπως μετράται από το EPM) παρουσίασαν μεγαλύτερο βάρος του όγκου σε όλες τις φάσεις της ανάπτυξης του όγκου (Εικ. 1): θηλωμάτων εμφάνιση και παλινδρόμησης (~weeks 11-19), μετάβαση από θηλώματος σε SCC (~weeks 20- 25), και την εξέλιξη της SCC (~week 26 και μετά). Είναι ενδιαφέρον ότι, στατιστικά σημαντικές διαφορές στη μέση μετρήσεις όγκου παρατηρήθηκαν όταν τα ποντίκια ομαδοποιήθηκαν σε υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχος φαινότυποι με βάση τη συμπεριφορά τους στο LDA. Χρησιμοποιώντας συνολική απόσταση που διανύθηκε στην ΟΦΑ ως μέτρο ελέγχου για τις διαφορές στα συνολικά επίπεδα δραστηριότητας μεταξύ των επιμέρους ποντίκια, εμείς δεν βρήκε διαφορές στις μετρήσεις των όγκων μεταξύ υψηλής έναντι χαμηλής φαινότυποι δραστηριότητα του κινητικού (p & gt? 0,1). Αυτό υποδηλώνει ότι η παρατηρούμενη σχέση μεταξύ υψηλής ανήσυχοι φαινότυπο και αύξηση της επιβάρυνσης του όγκου δεν είναι το αποτέλεσμα των διαφορών στη γενική κινητική δραστηριότητα, αλλά σχετίζεται με το άγχος. Μη στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν στο μέσο όρο της ζώνης του όγκου ή χρόνου στο 50% συχνότητα εμφάνισης όγκων, όταν τα ποντίκια χωρίστηκαν από υψηλής έναντι χαμηλής άγχος φαινοτύπων, ή υψηλού-έναντι χαμηλής κινητικής δραστηριότητας (p & gt? 0,1). Αυτό πρότεινε ότι ενώ η υψηλής ανήσυχος φαινότυπο συμπεριφοράς σχετίστηκε με υψηλότερη αρίθμηση των όγκων, καμία συσχέτιση ανιχνεύθηκε με το μέγεθος του όγκου ή χρόνου στο 50% συχνότητα εμφάνισης όγκου.

Σε σύγκριση με χαμηλής ανήσυχος ποντίκια (λευκές ράβδοι) ποντίκια υψηλής άγχος (μαύρες μπάρες) έδειξε υψηλότερη μέση μέτρηση του όγκου σε όλες τις φάσεις της ανάπτυξης του όγκου: θηλωμάτων εμφάνιση και η παλινδρόμηση (~weeks 11-19), μετάβαση σε SCC (~weeks 20-25), και την εξέλιξη της SCC (~week 26 και εξής). Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέση τιμή ± SEM. Οι στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των φάσεων που αναφέρονται (**

σ

& lt? 0,05? ***

σ

& lt? 0,01). Ανάλυση χρησιμοποιηθεί ένα γενικευμένο γραμμικό μοντέλο για μια κατανομή Poisson σε συνάρτηση λογαριθμική σχέση με την αποζημίωση για overdispersion των στοιχείων της ζώνης.

Η

Η ποσοτική εκτίμηση των όγκων που περιγράφεται παραπάνω συμπληρώνεται με ιστοπαθολογική εξέταση και τον προσδιορισμό των χαρακτηριστικών των ιστών όγκων κατά την εβδομάδα 31. από τους ποντικούς οι οποίοι υποβάλλονται σε ευθανασία κατά την εβδομάδα 31 υποβάλαμε ένα όγκο από κάθε ζώο που είχε ένα όγκο με διάμετρο & gt? 3 χιλιοστών για ιστοπαθολογική ταξινόμηση. Συνολικά δεκαοκτώ όγκοι ταξινομούνται. Στα ποντίκια που χαρακτηρίζονται ως υψηλής άγχος (HiAnx) στην EPM, μία εμφανής όγκος αναταξινομήθηκαν ως εστιακή επιδερμική υπερπλασία, πρόδρομος θηλωμάτων βλάβη. Από τους υπόλοιπους όγκους, οι τέσσερις ήταν θηλώματα, δύο ήταν μικροεπεμβατική SCC (miSCC), και τα δύο ήταν πλήρως επεμβατική SCC. Στα ποντίκια που χαρακτηρίζονται ως χαμηλής άγχος (LoAnx) στην EPM, πέντε όγκοι ταξινομούνται ως θηλωμάτων, τέσσερις ως miSCC, και όχι ως SCC. Τα ποντίκια που χαρακτηρίζονται ως HiAnx στο LDA είχε τέσσερις θηλώματα, τέσσερα miSCC, και δύο SCC. Μεταξύ των όγκων του δείγματος σε ποντίκια που χαρακτηρίζονται ως LoAnx στο LDA, ένας μεταφέρθηκε ως εστιακή επιδερμική υπερπλασία, πέντε ήταν θηλώματα, δύο ήταν miSCC, και καμία δεν ήταν SCC. Ως εκ τούτου, μόνο τα ποντίκια που χαρακτηρίζονται ως HiAnx είτε στο ΕΡΜ ή το LDA είχε πλήρως επεμβατική SCC. Επιπλέον, και οι δύο ομάδες των HiANx ποντικών είχαν υψηλότερο ποσοστό του διηθητικού miSCC ή SCC σε σύγκριση με μη-επεμβατικές θηλώματα (≥50% των όγκων). Ποιοτικά, τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν επιτάχυνση της εξέλιξης του όγκου σε άτομα υψηλού ανήσυχοι.

Επιπτώσεις της Υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχοι φαινότυποι για χημειοκινών και κυτοκινών Gene Expression στο υπεριώδες εκτεθειμένο δέρμα και όγκοι UV-επαγόμενης

Εξετάσαμε τις επιδράσεις του υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχος φαινοτύπων συμπεριφοράς σε μέσα επίπεδα του γονιδίου έκφρασης των κρίσιμων χημειοκινών και κυτοκινών που είναι γνωστό ότι έχουν σημαντικές προστατευτικές (δερματικού κυττάρου προσέλκυση χημειοκίνης T (CTACK επίσης γνωστή ως CCL27), ιντερλευκίνη (IL) – 12, ιντερφερόνη γάμμα (ΙΡΝ-γ)) έναντι προαγωγής όγκων (CCL22, IL-10, IL-4) επιδράσεις στο πλαίσιο της SCC [25], [51]. Από τη συνολική βιολογική λειτουργία τελικά επηρεάζεται από σχετικές αναλογίες των αντίρροπων παραγόντων, εξετάσαμε επίσης τα αποτελέσματα του φαινοτύπου του άγχους στις αναλογίες των προστατευτικών έναντι επιβλαβών χημειοκινών (CTACK /CCL22) και κυτοκίνες ((IL-12 + ΙΡΝ-γ) /(IL -10 + IL-4)). Για να αξιολογηθεί η ευρωστία των ευρημάτων, οι υπολογισμοί μέγεθος της επίδρασης (Cohen είναι

δ

), και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκαν εκτός από

t

-ΜΕΛΕΤΕΣ. Ως εκ τούτου,

t-test

σ

τιμές με το μέγεθος του αποτελέσματος υπολογίζεται ως Κοέν

d

, και /ή υποχώρηση

σ

τιμές με κλίση παλινδρόμησης, είναι παρέχεται παρακάτω για όλες τις αναλύσεις που δείχνουν στατιστική σημασία (

σ

& lt? 0,05) ή τάση (

σ

& lt? 0,09). Είναι σημαντικό ότι, για όλες τις συγκρίσεις, όπου μία από τις δύο αναλύσεις,

t-test

ή κλίση παλινδρόμησης, έδειξε μια στατιστική τάση, το υπόλοιπο ανάλυση έδειξε στατιστική σημασία, οι μόνες εξαιρέσεις που γονιδιακής έκφρασης σε UV εκτεθειμένο δέρμα κατά την εβδομάδα 17 για ΙΡΝ-γ και κατά την εβδομάδα 31 για τους λόγους των CTACK /CCL22 και (IL-12 + ΙΡΝ-γ) /(IL-4 + IL-10), για την οποία η

t-test

δεν ήταν σημαντική και η παλινδρόμηση πλαγιές έδειξε μόνο στατιστική τάσεις

η γονιδιακή έκφραση ποσοτικά σε UV-εκτεθειμένο δέρμα χωρίς ορατές αλλοιώσεις στις εβδομάδες 17 και 31 προκειμένου να εξετάσει προ-καρκινικές αλλοιώσεις (Εικ. 2):. την εβδομάδα 17 , HiAnx ποντίκια έδειξαν χαμηλότερα επίπεδα της γονιδιακής έκφρασης για CTACK (κλίση παλινδρόμησης = -0.5,

σ

& lt? 0.05), IL-12 (

t-test

p

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0.9? κλίση παλινδρόμησης = -0.5,

σ

& lt? 0,09) και IFN-γ (

t-test

σ

& lt? 0,09 , φαινόμενο μέγεθος = 0,7) και υψηλότερη έκφραση του γονιδίου για IL-4 (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0.8? κλίση παλινδρόμησης = 0,5,

p

& lt? 0,05), ενώ τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης CCL22 και IL-10 δεν ήταν ανιχνεύσιμα διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων (Εικ. 2). Την εβδομάδα 31, UV εκτεθειμένο δέρμα των ποντικών HiAnx έδειξε χαμηλότερα επίπεδα της γονιδιακής έκφρασης για CTACK (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0.6? Κλίση παλινδρόμησης = -0.4,

σ

& lt? 0.01), IL-12 (κλίση παλινδρόμησης = -0.4,

σ

& lt? 0,05) και IFN-γ (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0,7? κλίση παλινδρόμησης = -0.5,

σ

& lt? 0,01). CCL22, IL-4 και IL-10 έκφραση γονιδίου κατά την εβδομάδα 31 δεν ήταν ανιχνεύσιμα διαφορετικά μεταξύ HiAnx και LoAnx ποντίκια, όμως, HiAnx ποντικοί έδειξαν μία χαμηλότερη αναλογία CTACK /CCL22 (κλίση παλινδρόμησης = -0,2

p

& lt? 0,09), και του προστατευτικού (IL-12 + ΙΡΝ-γ) σε επιβλαβείς (IL-10 κυτοκινών + IL-4) (κλίση παλινδρόμησης = -0,5,

ρ

& lt?. 0,09)

η γονιδιακή έκφραση στο ραχιαίο δέρμα μετρήθηκε με ποσοτική PCR στις εβδομάδες 17 και 31 στη χαμηλή (λευκές ράβδοι) και υψηλής (μαύρες μπάρες) ποντίκια άγχος. mRNA επίπεδα των χημειοκινών και κυτοκινών που είναι γνωστό ότι είναι προστατευτικό (CTACK, IL-12, και IFN-γ) ή επιβλαβείς (IL-4 και IL-10), στο πλαίσιο του SCC ποσοτικοποιήθηκαν. Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA ρυθμίζεται σύμφωνα με αφυδρογονάση 3-φωσφορικής αφυδρογονάσης (GAPDH) mRNA δείχνονται. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέση τιμή ± SEM. Τα αποτελέσματα ήταν άριστα Box-Cox μετατραπεί πριν από την ανάλυση. Για κάθε αποτέλεσμα, μέσα συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων με τη χρήση δύο δειγμάτων

t-test

με ρύθμιση Satterthwaite για άνισες διακυμάνσεις. Στατιστική τάσεις (*

σ

& lt? 0,09) και σημαντικές διαφορές (**

σ

& lt? 0,05) υποδεικνύονται, και αντίστοιχα μεγέθη επίδρασης που αναφέρονται στο κείμενο. Για όλες τις συγκρίσεις, όπου το

t-test

έδειξε μια στατιστική τάση, η ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε στατιστικά σημαντική, με μόνη εξαίρεση την εβδομάδα 17 γονιδιακή έκφραση IFN-γ.

Η

Η γονιδιακή έκφραση ήταν ποσοτικά σε όγκους κατά την εβδομάδα 31 (Εικ. 3): όγκοι από ποντίκια HiAnx παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης CCL22 (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,09, μέγεθος της επίδρασης = 0.5? παλινδρόμησης κλίση = 0,4,

σ

& lt? 0.05), μια μικρότερη αναλογία των CTACK /CCL22 (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0.6? παλινδρόμησης κλίση = -0,3

ρ

& lt? 0,05), και μία χαμηλότερη αναλογία των προστατευτικών (IL-12 + ΙΡΝ-γ) σε επιβλαβείς (IL-10 κυτοκινών + IL-4) (

t-

test

σ

& lt? 0,09, μέγεθος της επίδρασης = 0.8? κλίση παλινδρόμησης = -0.5,

σ

& lt? 0,05). Οι διαφορές στην έκφραση γονιδίων μεταξύ HiAnx και LoAnx ποντίκια που περιγράφονται σε αυτή την ενότητα βασίστηκαν σε φαινότυπο άγχους προσδιορίζεται από την LDA, εκτός από τις διαφορές σε IL-4 έκφραση γονιδίου τα οποία βασίστηκαν στο φαινότυπο του άγχους προσδιορίζεται από την ΕΡΜ.

γονιδιακής έκφρασης σε όγκους μετρήθηκε με ποσοτική PCR κατά την εβδομάδα 31 στην χαμηλή (λευκές ράβδοι) και υψηλής (μαύρες μπάρες) ποντίκια άγχος. mRNA επίπεδα των χημειοκινών και κυτοκινών που είναι γνωστό ότι είναι προστατευτικό (CTACK, IL-12, και IFN-γ) ή επιβλαβείς (IL-4 και IL-10), στο πλαίσιο του SCC ποσοτικοποιήθηκαν. Από τη συνολική βιολογική λειτουργία τελικά επηρεάζεται από σχετικές αναλογίες των αντίρροπων παραγόντων, εξετάσαμε επίσης τα αποτελέσματα του φαινοτύπου του άγχους στις αναλογίες των προστατευτικών έναντι επιβλαβών παραγόντων: CTACK /CCL22 και (IL-12 + ΙΡΝ-γ) /(IL-10 + IL-4). Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA ρυθμίζεται σύμφωνα με αφυδρογονάση 3-φωσφορικής αφυδρογονάσης (GAPDH) mRNA δείχνονται. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέση τιμή ± SEM. Στατιστική τάσεις (*

σ

& lt? 0,09) και σημαντικές διαφορές (**

σ

& lt? 0,05) υποδεικνύονται. Τα αποτελέσματα ήταν άριστα Box-Cox μετατραπεί πριν από την ανάλυση. Για κάθε αποτέλεσμα, μέσα συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων με τη χρήση δύο δειγμάτων

t-test

με ρύθμιση Satterthwaite για άνισες διακυμάνσεις.

Η

Όγκοι της υψηλής άγχος ποντίκια εμφανίζουν χαμηλότερους αριθμούς των Προστατευτικά Τ κύτταρα και υψηλότερους αριθμούς των ρυθμιστικών /κατασταλτικών κυττάρων Τ

ποσοτικοποιηθεί ο αριθμός των κρίσιμων διηθούν όγκο πληθυσμούς λεμφοκυττάρων που είναι γνωστό ότι έχουν σημαντικές προστατευτικές (βοηθητικά και κυτταρολυτικά Τ κύτταρα) ή επιβλαβείς (ρυθμιστικά κύτταρα Τ) αποτελέσματα σε το πλαίσιο της SCC σε LoAnx και HiAnx ποντίκια (Εικ. 4). Αντιπροσωπευτικά μικροφωτογραφίες δείχνονται επίσης (Εικ. 5). HiAnx ποντίκια ως φαινότυπο με βάση τη συμπεριφορά στο LDA έδειξε χαμηλότερους αριθμούς των καρκινικών κυττάρων που διηθούν Θ (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,07, μέγεθος της επίδρασης = 0.6? Κλίση παλινδρόμησης = – 0,5,

σ

& lt? 0,05) και τα CTL (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0,8), υψηλότερα νούμερα της κλίσης Tregs (παλινδρόμησης = 0.37,

σ

& lt? 0,09) και χαμηλότερες αναλογίες του Θ /Treg (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 1.0? κλίση παλινδρόμησης = – 0,5,

σ

& lt? 0.05), CTL /Treg (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0,7? κλίση παλινδρόμησης = -0.4,

σ

& lt? 0,09), και (Θ + CTL) /Treg (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 1.1? κλίση παλινδρόμησης = -0.6 ,

σ

& lt? 0,05). Αυτό υποδηλώνει ότι η ισορροπία μεταξύ της ανοσο-προστατευτική έναντι κατασταλτικά κύτταρα ανοσο-ρυθμιστική /μετατοπίστηκε υπέρ της ενεργού Treg μεσολάβηση καταστολή της ανοσίας κατά των όγκων σε ποντίκια HiAnx.

όγκου διηθητικά Τ κύτταρα ποσοτικά χαμηλής (λευκές ράβδοι) και υψηλής (μαύρες ράβδοι) ποντικούς άγχους κατά την εβδομάδα 31. Ο αριθμός των κυττάρων που διηθούν όγκο που είναι γνωστό ότι είναι προστατευτικό (Th και CTL) ή επιβλαβείς (Treg), στο πλαίσιο του SCC ποσοτικοποιήθηκαν. Από τη συνολική βιολογική λειτουργία τελικά επηρεάζεται από σχετικές αναλογίες καταπολέμηση κυττάρων, εξετάσαμε επίσης τα αποτελέσματα του φαινοτύπου του άγχους στις αναλογίες των προστατευτικών έναντι επιβλαβών παραγόντων: Θ /Treg, CTL /Treg, και (Th + CTL) /Treg. Ο αριθμός των θετικών κυττάρων ανά πεδίο τυποποιημένη μετρήθηκε από ένα τυφλό παρατηρητή. Πέντε πεδία σε 60x αναλύθηκαν ανά χρωματισμένο τμήμα του όγκου ανά ποντίκι. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέση τιμή ± SEM. Στατιστική τάσεις (*

σ

& lt? 0,09) και σημαντικές διαφορές (**

σ

& lt? 0,05) υποδεικνύονται. Τα αποτελέσματα ήταν άριστα Box-Cox μετατραπεί πριν από την ανάλυση. Για κάθε αποτέλεσμα, μέσα συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων με τη χρήση δύο δειγμάτων

t-test

με ρύθμιση Satterthwaite για άνισες διακυμάνσεις.

Η

Η ανοσοϊστοχημική χρώση για CD4 (επάνω σειρά), CD8 ( μεσαία σειρά), και CD25 (κάτω σειρά) χρησιμοποιήθηκε για την απαρίθμηση (μετρήσεις που φαίνεται στο Σχ. 4) που διηθούν όγκο Τ κύτταρα από χαμηλής (αριστερή στήλη) και υψηλής (δεξιά στήλη) ανήσυχος ποντικούς κατά την εβδομάδα 31. Κλίμακα bar υποδηλώνει 100 μm.

Η

λεμφαδένα φρουρού της υψηλής άγχος ποντίκια εμφανίζουν ένα χαμηλότερο ποσοστό των CD4 + βοηθητικά Τ κύτταρα και ένα υψηλότερο ποσοστό των κυττάρων Β

Τα σχετικά ποσοστά του Θ (CD3 + CD4 + ), CTL (CD3 + CD8 +) και Β (Β220 +) κυττάρων σε αριστερό και δεξί βραχιόνιο λεμφαδένες (2 λεμφαδένες ανά ποντικό) συλλέχθηκαν κατά την εβδομάδα 31 φαίνονται στον πίνακα 1. βραχιόνιου λεμφαδένες εξετάστηκαν επειδή είναι αντιπροσωπευτικά του λεμφαδένα φρουρού κόμβους που στραγγίζεται το ράχη, όπου παρατηρήθηκε η πλειονότητα των όγκων. Λεμφαδένες της υψηλής άγχος ποντίκια, φαινότυπο με βάση τη συμπεριφορά τους στο LDA, παρουσίασαν χαμηλότερο ποσοστό των κυττάρων Th (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος επίδρασης = 0.7? κλίση παλινδρόμησης = -0.5,

σ

& lt? 0,01) και υψηλότερο ποσοστό των Β κυττάρων (

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,01, μέγεθος επίδρασης = 0,8 ? κλίση παλινδρόμησης = 0,6,

σ

& lt? 0,01) σε σύγκριση με εκείνες των χαμηλών ανήσυχοι ποντίκια. Δεν παρατηρήθηκαν ανιχνεύσιμες διαφορές στα ποσοστά των CTL.

Υψηλή ανήσυχοι ποντίκια εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα Σύνολο επινεφριδίων και Peak στρες κορτικοστερόνης

Ερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχοι φαινότυπο και το άγχος -Διαστημικοί σταθμοί του υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΗΡΑ) άξονα, μετρούμενη με έκκριση κορτικοστερόνης στο πλάσμα, ως πιθανός μηχανισμός διαμεσολάβηση των δράσεων του φαινοτύπου του άγχους για τη λειτουργία του ανοσοποιητικού και επιδεκτικότητα σε καρκίνο. HiAnx ποντίκια, ο φαινότυπος με βάση τη συμπεριφορά τους στο EPM (αλλά όχι το LDA), έδειξε υψηλότερα συνολικά επίπεδα των επινεφριδίων κορτικοστερόνης από LoAnx ποντικών (HiAnx = 98,7 ± 11,5 μg, LoAnx = 73,9 ± 9,4 μg,

t-

test

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0.6? κλίση παλινδρόμησης = 0,3,

σ

& lt? 0,09). Ανάπαυση κατάσταση επίπεδα κορτικοστερόνης στο πλάσμα δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ HiAnx και LoAnx ποντίκια. Ωστόσο, όταν εκτίθεται σε μια οξεία αγχογόνο παράγοντα (0.5 συγκράτησης h), HiAnx ποντίκια, ο φαινότυπος με βάση τη συμπεριφορά τους στο LDA (αλλά όχι το EPM), έδειξε επίσης υψηλότερα επίπεδα κορτικοστερόνης κορυφής στρες σε σύγκριση με ποντίκια LoAnx (high-ανήσυχος = 62,3 ± 6,3 μg /dL, χαμηλής ανήσυχοι = 47,6 ± 8,2 μg /dL,

t-

δοκιμή

σ

& lt? 0,05, μέγεθος της επίδρασης = 0,7). Λαμβανόμενα μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ποντίκια HiAnx μπορεί να εκτεθεί χρονίως σε υψηλότερα επίπεδα κορτικοστερόνης, με υψηλότερη κορυφή κορτικοστερόνης στρες υποδηλώνοντας ότι η υψηλής ανήσυχος ποντίκια ήταν πιθανό να εξαπολύσουν μια μεγαλύτερη απόκριση στρες έως μέτρια στρεσογόνους όπως κλωβός αλλαγές ή κοινωνικές αλληλεπιδράσεις και με υψηλότερη συνολική επινεφριδίων επίπεδα κορτικοστερόνης παρέχοντας περαιτέρω ενδείξεις μιας μακράς διάρκειας ή χρόνια αύξηση της δραστηριότητας του άξονα ΗΡΑ.

Υψηλή ανήσυχοι ποντίκια εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF)

VEGF ιστών έχει χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης για SCC [52], [53]. Ερευνήσαμε τη σχέση μεταξύ υψηλής έναντι χαμηλής άγχος συγκεντρώσεις φαινότυπο και VEGF στο μικροπεριβάλλον του ιστού της HiAnx έναντι ποντικών LoAnx. HiAnx ποντίκια, ο φαινότυπος με βάση τη συμπεριφορά τους στο LDA (αλλά όχι το EPM), έδειξε υψηλότερες συγκεντρώσεις VEGF σε δερματικές βλάβες (διάμετρος & lt? 2 mm) που αντιπροσωπεύουν μια μετάβαση από εστιακή επιδερμική υπερπλασία στην αληθινή θηλώματος και αποτελούν μέρος της φάσμα των βλαβών που οδηγούν τελικά σε SCC [54], [55] (HiAnx = 76,0 ± 16,7 pg /ml, LoAnx = 45,1 ± 10,1 pg /ml,

t-

δοκιμή

σ

& lt ? 0,09, μέγεθος της επίδρασης = 0.6). HiAnx ποντίκια έδειξε επίσης υψηλότερες συγκεντρώσεις VEGF σε UV-εκτεθειμένο δέρμα, όπου δεν υπήρχαν ορατές βλάβες (HiAnx = 29,9 ± 5,5 pg /ml, LoAnx = 20,0 ± 2,7 pg /ml,

t-

δοκιμή

p

& lt? 0,09, μέγεθος της επίδρασης = 0.6? κλίση παλινδρόμησης = 0,5,

σ

& lt?. 0.05)

Συζήτηση

Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι το άγχος επιρρεπείς προσωπικότητα και στυλ αντιμετώπισης και παράγοντες όπως το χαρακτηριστικό το άγχος σχετίζονται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και /ή αυξημένη θνησιμότητα [1] – [8], ωστόσο, άλλες μελέτες έχουν αποτύχει να βρουν συσχετισμούς μεταξύ χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και της επίπτωσης του καρκίνου και /ή θνησιμότητα [9] – [13]. Διορατική σχόλια δείχνουν ότι η διφορούμενη φύση των ευρημάτων σχετικά με τους παράγοντες της προσωπικότητας και την ευαισθησία στον καρκίνο οφείλονται στο χρονοδιάγραμμα των αξιολογήσεων της προσωπικότητας σε σχέση με διαγνώσεις καρκίνου? αλληλεπιδράσεις μεταξύ του τύπου προσωπικότητας, στρεσογόνο σοβαρότητα, και σχετικούς παράγοντες [14], [15]? μεθοδολογική ετερογένεια μεταξύ των μελετών [16]? και την εστίαση σε ανοσο-ανθεκτικών όγκων σε ορισμένες μελέτες [17]. Η μελέτη που περιγράφεται εδώ διερεύνησαν τη σχέση μεταξύ της βάσης αναφοράς (προ-καρκινική) φαινότυπο άγχους και ευαισθησίας στον καρκίνο κάτω από ελεγχόμενες εργαστηριακές συνθήκες και στο πλαίσιο μιας ανοσο-απόκρισης όγκου.

Αγχος φαινότυπο και Tumor Burden

Ελέγξαμε την υπόθεση ότι τα ποντίκια που εμφανίζουν υψηλής ανήσυχος φαινότυπο συμπεριφοράς κατά την έναρξη θα είναι πιο επιρρεπή σε υν επαγόμενη SCC σε σύγκριση με τα ποντίκια που εμφανίζουν ένα χαμηλό-ανήσυχος φαινότυπο. Υποστηρίζοντας την υπόθεση αυτή, διαπιστώσαμε ότι HiAnx ποντίκια εμφάνισαν μεγαλύτερη επιβάρυνση του όγκου σε όλες τις φάσεις της ανάπτυξης του όγκου (Εικ. 1): θηλωμάτων εμφάνιση και παλινδρόμησης (~weeks 11-19), μετάβαση από θηλώματος σε SCC (~weeks 20-25) και SCC εξέλιξη (~week 26 και μετά). Εμείς δεν βρήκε καμία περαιτέρω συσχέτιση μεταξύ του φαινοτύπου του άγχους και του χρόνου έως την εκδήλωση των όγκων. Αυτό δείχνει ότι ένα φαινότυπο υψηλής άγχος δεν επιταχύνουν συχνότητα εμφάνισης όγκου αλλά σχετίζεται με αυξημένη καταμέτρηση του όγκου και της εξέλιξης άπαξ όγκοι αρχίζουν να εμφανίζονται. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι μπορεί να είναι ευεργετική, ιδιαίτερα για τους ασθενείς υψηλού άγχος, να λάβουν συμπεριφοράς ή /και χημειοθεραπεία συμβατό φαρμακολογική αγχολυτική θεραπεία αμέσως μετά τη διάγνωση του καρκίνου και κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία του καρκίνου. Τα ευρήματα αυτά είναι σε συμφωνία με κομψό μελέτες σε αρουραίους δείχνουν ότι ένα υψηλής άγχος, neophillic φαινότυπο [56], ή τις αγχογόνες και το άγχος που προκαλεί επιπτώσεις της κοινωνικής απομόνωσης [57], μπορεί να συμβάλλει στην αυξημένη ευαισθησία σε μαστικούς όγκους.

χημειοκινών και κυτοκινών Διαμεσολαβητές

για να εντοπίσει τους ανοσολογικούς μηχανισμούς που μπορεί να μεσολαβήσει διαφορές στην ευαισθησία του όγκου μεταξύ HiAnx και LoAnx ποντίκια, εξετάσαμε γονιδιακή έκφραση των κρίσιμων χημειοκινών και κυτοκινών που είναι γνωστό ότι ασκούν προστατευτική έναντι επιβλαβείς επιπτώσεις στην πλαίσιο της SCC. Παράγοντες πιθανό να αυξηθεί προστατευτική ανοσία έναντι SCC ήταν CTACK (επίσης γνωστή ως CCL27), μία χημειοκίνη που είναι ζωτικής σημασίας για την πρόσληψη του δέρματος παλιννόστησης κύτταρα Τ σε θέσεις δερματικής ανοσολογικής ενεργοποίησης [58] – [60], και IL-12 και ΙΡΝ γ, κυτοκίνες που είναι κρίσιμες για την έναρξη και διατήρηση της μεσολάβηση κυττάρων [61], [62] και αντι-καρκινική ανοσία [63] – [67]. Παράγοντες που είναι γνωστό ότι προάγει την SCC εξέλιξη και έχουν συσχετιστεί με φτωχή πρόγνωση περιλαμβάνονται CCL22, μια χημειοκίνη που προσελκύει ρυθμιστικά κύτταρα Τ (Tregs) που κλείσει το κατά του όγκου ανοσοαπόκριση [68] – [71], IL-10, μια ανοσο-ρυθμιστική /κατασταλτική κυτοκίνης [72] – [75], και IL-4, ένα πρωτότυπη κυτοκίνη Th2 [76] – [79]. Η γονιδιακή έκφραση προσδιορίστηκε ποσοτικά σε δέρμα που στερείται ανιχνεύσιμων βλαβών, προκειμένου να εξετάσει πρώιμες αλλαγές σε δερματική ανοσία σε απουσία όγκων (Σχήμα 2), όπως επίσης και σε όγκους (Σχήμα 3). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι UV-εκτεθειμένο δέρμα, καθώς και οι όγκοι των ποντικιών που εκφράζεται HiAnx χαμηλότερα επίπεδα προστατευτικών χημειοκινών και κυτοκινών από τα ποντίκια LoAnx. Δεδομένου ότι οι βιολογικές δράσεις των χημειοκινών και κυτοκινών συχνά περιλαμβάνουν αλλαγές στην ισορροπία μεταξύ των αντίρροπων παραγόντων, εξετάσαμε επίσης τα αποτελέσματα της υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχοι φαινότυπο από την αναλογία των προστατευτικών σε βλαπτικούς παράγοντες. Οι όγκοι από ποντικούς HiAnx έδειξαν χαμηλότερες αναλογίες του CTACK /CCL22 και (IL-12 + ΙΡΝ-γ) /(IL-10 + IL-4).

Λαμβανόμενα μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ισορροπία χημειοκίνης σε όγκους του HiAnx ποντικών μετατοπίζεται προς CCL22, η οποία προσελκύει ρυθμιστικά /κατασταλτικά Τ κύτταρα που καταστέλλουν αντικαρκινικής ανοσίας, και μακριά από CTACK, το οποίο μπορεί να προσελκύσει προστατευτικά κατά του όγκου Τ κύτταρα

.

Αντίστοιχα, το υπόλοιπο κυτοκίνης σε ποντικούς HiAnx μετατοπίζεται προς ανοσο-ρυθμιστική /κατασταλτική (IL-10) και τύπου-2 (IL-4) κυτοκίνες και μακριά από τύπου 1-κυτταροκίνες όπως η IL-12 και ΙΡΝ

γ

που είναι γνωστό ότι προστατεύουν από SCC

.

ανοσοποιητικών κυττάρων Διαμεσολαβητές

με δεδομένες τις διαφορές στην χημειοκινών και γονίδιο κυτοκίνης έκφρασης που περιγράφονται στην προηγούμενη ενότητα, ποσοτικά οι επιπτώσεις του υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχος φαινότυπο στα μεγέθη των κρίσιμων πληθυσμών λεμφοκυττάρων που διηθούν όγκο που είναι γνωστό ότι έχουν σημαντικές προστατευτικές ή επιβλαβείς επιδράσεις στο πλαίσιο του SCC (Εικ. 4). Αντιπροσωπευτικά μικροφωτογραφίες δείχνονται επίσης (Εικ. 5). Οι κυτταρικοί τύποι που είναι γνωστό ότι mount αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις έναντι SCC περιλαμβάνονται CD4 + βοηθητικά Τ κύτταρα (Th) και CD8 + κυτταρολυτικών Τ κύτταρα (CTL) [40], [80] – [85]. Ο κυτταρικός τύπος που είναι γνωστό ότι ευνοούν την εξέλιξη του όγκου με καταστολή ανοσίας κατά του όγκου, ήταν το CD25 + ρυθμιστικά /κατασταλτικά κύτταρα Τ (Treg) [68] – [71], [86], [87]. Δεδομένου ότι οι βιολογικές δράσεις αυτών των ανοσοποιητικό υποπληθυσμών κυττάρων συχνά περιλαμβάνουν αλλαγές στην ισορροπία μεταξύ ανταγωνιστικών τύπων κυττάρων, εξετάσαμε επίσης τα αποτελέσματα της υψηλής έναντι χαμηλής ανήσυχοι φαινότυπο στις αναλογίες των προστατευτικών σε επιβλαβή κύτταρα: Τα αποτελέσματα έδειξαν χαμηλότερο αριθμό των διηθητικών κυττάρων Th , αύξηση του αριθμού των Tregs, και κάτω αναλογίες CD4 /CD25, CD8 /CD25 και (CD4 + CD8) /CD25 σε όγκους ποντικών HiAnx.

Αυτό υποδηλώνει ότι η ισορροπία μεταξύ της ανοσο-προστατευτική έναντι /κατασταλτικά κύτταρα ανοσο-ρυθμιστικές μετατοπίζεται υπέρ της ενεργού καταστολή της προστατευτικής ανοσίας κατά των όγκων από Tregs σε ποντίκια HiAnx.

Η

Επίσης εξετάσαμε