Αφηρημένο

Ιστορικό

Διαγραφές της γλουταθειόνης γονιδίων S-τρανσφεράσης Μ1 και Τ1 (

GSTM1

και

GSTT1

) έχουν μελετηθεί ως πιθανοί παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του προστάτη. έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα έχουν ληφθεί. Επιπλέον, οι περισσότερες τέτοιες μελέτες δεν θα μπορούσε διακρίσεις ετερόζυγο από ομόζυγο μεταφορέων των μη διαγράφεται αλληλόμορφα.

Στόχος

Ερευνήσαμε κατά πόσο διακύμανση αριθμό αντιγράφων (CNV) του

GSTM1

και /ή

GSTT1

γονίδια συμβάλλουν στον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη στον πληθυσμό της Καραϊβικής αφρικανικής καταγωγής της Γουαδελούπης.

Μέθοδοι

σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό , συγκρίναμε 629 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και 622 άτομα ελέγχου. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση προσαρμοσμένοι λόγοι πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI). αριθμούς ακριβές αντίγραφο του

GSTM1

και

GSTT1

προσδιορίστηκαν με PCR πραγματικού χρόνου.

Αποτελέσματα

Ένα υψηλότερο αριθμό αντιγράφων του

GSTM1

οριακά σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Οι άνδρες με 2 και 3 ή περισσότερα

GSTT1

γονίδια ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 1,55, 95% CI: 1.11 – 2.16 και OR: 4,89, 95% CI: 1,71 – 13,99, αντίστοιχα? P

τάση & lt? 0.001). Οι άνδρες με 3, 4 και 5 ή περισσότερα αντίγραφα των δύο

GSTM1

και

GSTT1

γονίδια ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 2,18, 95% CI: 1,21 – 3,91, OR: 3.24, 95% CI: 1,63 – 6,46, και OR: 5,77, 95% CI: 1,40 – 23,84, αντίστοιχα? P

τάση & lt? 0.001)

Συμπεράσματα

αριθμό

Αντίγραφο του.

GSTT1

και σε συνδυασμό

GSTM1

/

GSTT1

φαίνεται να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε πληθυσμιακή μελέτη μας με σχέση δόσης γονίδιο. Τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν την υπόθεση ότι παραλλαγές αριθμού αντιγράφων του

GSTT1

διαμορφώνουν τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Emeville E, Broquère C, Brureau L, Ferdinand S, Blanchet P, Multigner L , et al. (2014) Αντίγραφο Αριθμός Μεταβολή του

GSTT1

και

GSTM1

και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη σε ένα Καραϊβικής πληθυσμός της αφρικανικής καταγωγής. PLoS ONE 9 (9): e107275. doi: 10.1371 /journal.pone.0107275

Επιμέλεια: Ludmila Prokunina-Olsson, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23 του Ιουνίου 2014? Αποδεκτές: 9, Αυγ του 2014? Δημοσιεύθηκε: 8 του Σεπτέμβρη του 2014

Copyright: © 2014 Emeville et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή υποστηρίχθηκε από τη γαλλική Εθνική Διεύθυνση Υγείας. Ε Emeville υποστηρίζεται από ένα Ph.D. υποτροφία από την Ligue Nationale Καρκίνου Contre le. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ένας από τους πιο συχνά διαγιγνώσκεται κακοηθειών σε άνδρες [1]. Είναι δυσανάλογα κοινή μεταξύ των ατόμων αφρικανικής καταγωγής, ανεξάρτητα από τον τόπο όπου ζουν στον κόσμο, και λιγότερο συχνή σε Καυκάσιους και ασιατικούς πληθυσμούς [2]. Οι λόγοι για αυτές τις εθνοτικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη, αλλά πιθανώς να περιλαμβάνει μια σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ ορμονικών, περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων [2], [3].

γενετικού πολυμορφισμού των μεταβολικών ενζύμων έχει μελετηθεί για να ερευνήσει την πιθανή αιτιολογικός ρόλος των καρκινογόνων παραγόντων στον καρκίνο του προστάτη [4]. Ελπιδοφόρα υποψήφιοι περιλαμβάνουν την οικογένεια της γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης (GSTs), μια ομάδα φάσης ΙΙ αποτοξινωτικά ένζυμα που καταλύουν αντιδράσεις μεταξύ του κυτταροπλάσματος γλουταθειόνη και ηλεκτρονιόφιλη υποστρωμάτων, παράγοντας σταθερή και πιο διαλυτές ενώσεις που μπορούν στη συνέχεια να αποβάλλεται ή σε διαμερίσματα [5].

θεωρήθηκε ότι η GST-μεσολάβηση σύζευξη οδήγησε σε λιγότερο τοξικές ή αδρανείς μεταβολίτες. Για δύο γονίδια GST,

GSTM1

(GenBank: BC024005.2) και

GSTT1

(GenBank: BC007065.1), η πλήρης διαγραφή του γονιδίου εξαλείφει την λειτουργία του γονιδίου, που οδηγεί στην αδυναμία για την εξάλειψη των ηλεκτρονιόφιλες ενώσεις ως αποτελεσματικά? Αυτό μπορεί να ενισχύσει τις καταστροφικές επιπτώσεις της διάφορους περιβαλλοντικούς και ενδογενείς καρκινογόνα [6]. Ο κύριος ρόλος των GST είναι η σύζευξη του αντιδραστικού μεταβολιτών, αλλά μπορούν επίσης να συμμετέχουν στην παραγωγή αντιδραστικά παράγωγα από το μεταβολισμό των αλογονωμένων ενώσεων, όπως αλογονοαλκάνια [7], [8]. Έτσι, η τελική κατεύθυνση της επίδρασης – προστασίας ή επιδεκτικότητα – στην καρκινογένεση, εάν υπάρχει, είναι δύσκολο να προβλεφθεί, και η έκθεση σε συγκεκριμένες χημικές ουσίες μπορεί να μεταβάλει την επίδραση των GST στον κίνδυνο καρκίνου

Εκτεταμένη έρευνα έχει διεξαχθεί. έξω, κυρίως σε Καυκάσιους και ασιατικούς πληθυσμούς, μελετώντας τη σχέση μεταξύ των

GSTM1

και

GSTT1

πολυμορφισμών και προστάτη τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ωστόσο, τα αποτελέσματα που προκύπτουν είναι αντικρουόμενα, και οι υποθετικές ενώσεις που προσδιορίζονται εξακολουθούν να αποτελούν θέμα συζήτησης [9] – [13]. Μια πρόσφατη πολυ-θεσμική μελέτη ασθενών-μαρτύρων συμπεριλαμβανομένων των 10 μελετών (1715 περιπτώσεις και 2363 ελέγχους) μεταξύ των ατόμων αφρικανικής καταγωγής (Αφρο-Αμερικανός, της Αφρικής και της Καραϊβικής και της Αφρικής) έχει προσφέρει νέα στοιχεία για αυτήν την εθνική ομάδα [14]: ομόζυγη διαγραφή

GSTM1

ή

GSTT1

βρέθηκε να σχετίζεται αντίστροφα με τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη. Αυτό υποδηλώνει μια παράδοξη αντίστροφο αποτέλεσμα της απώλειας της λειτουργίας GST στον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Ένας σημαντικός περιορισμός των μελετών αυτών είναι ότι δεν μπορούν να διακρίνουν μεταξύ ετερόζυγων και ομόζυγων φορέων της μη διαγράφεται αλληλόμορφα. Χαρακτηρισμού της εν λόγω γονότυπους ως φορέας ή μη φορέα συνεπάγεται υπολειπόμενο μοντέλο (ένα ή δύο αντίγραφα σε σχέση με την απουσία του αλληλόμορφου κινδύνου), η οποία δεν μπορεί να αντανακλούν το πραγματικό υποκείμενο γενετικών μηχανισμών που εμπλέκονται και, επομένως, δεν μπορεί να παρέχει μια έγκυρη ή ακριβής εκτίμηση της γενετικής κινδύνου [15]. Επιπλέον, η

GSTM1

και

GSTT1

παραλλαγή αριθμού αντιγράφων γονιδίων έκθεμα (CNV), και ένα φαινόμενο δόσης μεταξύ του αριθμού αντιγράφου γονιδίου και ενζυματική δραστηριότητα έχει αναφερθεί και για τα δύο γονίδια [16] – [19 ]. Κατά συνέπεια, οι αναλύσεις βασίζονται σε δόση γονίδιο είναι πιθανό να παρέχει μια καλύτερη περιγραφή της κάθε σύνδεσης με την έκβαση της νόσου [20].

περιέγραψε πρόσφατα μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με βάση τον πληθυσμό σε Γουαδελούπη μεταξύ ενός πληθυσμού της Καραϊβικής αφρικανικής καταγωγής που δείχνουν ότι ομόζυγη διαγραφές

GSTM1

και των

GSTT1

είναι το καθένα, ανεξάρτητα, σχετίζεται σημαντικά με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [14]. Εδώ, αναφέρουμε τη συνέχιση αυτής της μελέτης ασθενών-μαρτύρων με τον καθορισμό του αριθμού ακριβές αντίγραφο του γονιδίου του

GSTM1

και

GSTT1

γονιδίων και τη διερεύνηση των συσχετίσεων μεταξύ της CNV κάθε γονιδίου και του κινδύνου καρκίνο του προστάτη.

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας της Γουαδελούπης για μελέτες σε ανθρώπους. Κάθε συμμετέχων παρέχεται γραπτή συγκατάθεση.

Πληθυσμός μελέτης

Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε Γουαδελούπη (Γαλλική Δυτικές Ινδίες), ένα αρχιπέλαγος της Καραϊβικής, οι περισσότεροι από τους κατοίκους των οποίων είναι αφρικανικής καταγωγής. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε 638 διαδοχικές νέες περιπτώσεις ιστολογικά επιβεβαιωμένο καρκίνο του προστάτη, και 628 μάρτυρες χωρίς καρκίνο του προστάτη. Οι λεπτομέρειες σχετικά με την επιλογή των υποθέσεων και των ελέγχων έχουν περιγραφεί αλλού [21]. Εν συντομία, οι υποθέσεις είχαν προσληφθεί μεταξύ των ασθενών σε δημόσια και ιδιωτικές κλινικές ουρολογία με χώρο προσλήψεων που καλύπτει το σύνολο του εδάφους της Γουαδελούπης Αρχιπελάγους. Έλεγχοι είχαν προσληφθεί από τους άντρες που συμμετέχουν σε μια ελεύθερη συστηματικό πρόγραμμα ελέγχου υγείας ανοικτή για το γενικό πληθυσμό: κάθε χρόνο, ένα τυχαίο δείγμα του πληθυσμού που επιλέγονται σύμφωνα με το φύλο και την ηλικία κατανομή του γενικού πληθυσμού είχε προσκληθεί να συμμετάσχει? κλήθηκαν συνεχόμενες άνδρες ηλικίας 45 και άνω για να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη, με την επιλογή σύμφωνα με την προσέγγιση ηλικιακή κατανομή της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε Γουαδελούπη. Τα κριτήρια ένταξης για τις δύο περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν τρέχουσα κατοικία στη Γουαδελούπη, και οι δύο γονείς έχουν γεννηθεί σε οποιοδήποτε νησί της Καραϊβικής με πληθυσμό κυρίως αφρικανικής καταγωγής, και όχι τη χρήση οποιωνδήποτε φαρμάκων που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων-επινεφριδίων άξονα. Πρόσθετα κριτήρια ένταξης για τους ελέγχους ήταν φυσιολογικά ευρήματα κατά την δακτυλική εξέταση και συνολική συγκέντρωση PSA πλάσματος δεν είναι υψηλότερος από την 75η εκατοστιαία θέση για την αντίστοιχη ηλικιακή ομάδα των αφροαμερικάνων ανδρών χωρίς κλινικές ενδείξεις καρκίνου του προστάτη [22]. Όλα τα άτομα ερωτήθηκαν στο πρόσωπο για να λάβει πληροφορίες σχετικά με την ηλικία τους, την καταγωγή της Καραϊβικής, την εκπαίδευση, το βάρος και το ύψος που επιτρέπει τον υπολογισμό του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ, kg /m2), το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, και την ιστορία του προσυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου του προστάτη, κατά την τελευταία 5 χρόνια. Οι συμμετέχοντες παρέχεται ένα δείγμα αίματος.

GSTM1 και GSTT1 αριθμός αντιγράφων ανάλυση

Το γονιδιακό DNA εξήχθη από λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος με τυπικές διαδικασίες και DNA προσδιορίστηκε ποσοτικά χρησιμοποιώντας NanoVue Plus (GE Healthcare Bio-Sciences, Ουψάλα , Σουηδία).

GSTM1

και

GSTT1

αριθμός αντιγράφων προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας Taqman Gene Δοκιμασία Copy Number σχεδιάστηκε από την Applied Biosystems (Foster City, CA, USA). Εν συντομία, διπλή πραγματικού χρόνου PCR διέτρεξαν επί μια PCR συσκευή Applied Biosystems StepOne Plus σε πραγματικό χρόνο με το γονίδιο-ειδικούς εκκινητές, ένα γονίδιο-ειδικό 6-carboxyfluoresceine μικρής αύλακας (6-FAM-MGB) -επισημασμένο διερευνητή (Hs01731033_cn και Hs02595872_cn για

GSTT1

και

GSTM1

, αντίστοιχα), εκκινητές ειδικοί για το γονίδιο RNase Ρ και έναν ανιχνευτή VIC-TAMRA για αναφορά (4.403.326) (Πίνακας S1). Κάθε δοκιμασία στόχος τρέχουν στην ίδια PCR όπως RNase P. Γονοτυπικές πραγματοποιήθηκε τυφλά το καθεστώς υπόθεση /έλεγχος του θέματος. Τα δείγματα έτρεξαν εις τριπλούν με τη χρήση 50 ng γονιδιωματικού DNA. Ο ποιοτικός έλεγχος (QC) δείγματα (νερό, τυφλωμένοι και δεν τυφλώνεται δείγματα) συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις του γονότυπου. δείγματα DNA που περιέχουν 0 έως 2 αντίγραφα των γονιδίων GSTM1 και GSTT1 προηγουμένως αξιολογηθεί στο Gene Δοκιμασία Αριθμός αντιγραφής Taqman περιλήφθηκαν σε κάθε πλάκα προσδιορισμού γονοτύπου, όπως εσωτερικοί έλεγχοι ποιότητας. Χρησιμοποιήσαμε CopyCaller v1 λογισμικό (Applied Biosystems) για την ποσοτικοποίηση του αριθμού αντιγράφων γονιδίου σε κάθε δείγμα. Ένα επιμέρους δείγμα 20% των δειγμάτων γονότυπου δύο φορές. Τα concordances για τα δείγματα QC ήταν 98% και για τα δύο

GSTM1

και

GSTT1

. Διαφωνούσαν γονότυπους (n = 5) αποκλείστηκαν. Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς με περισσότερες από δύο αντίγραφα του

GSTM1

ή

GSTT1

συστηματικά γονότυπος δύο φορές και οι concordances ήταν 100% και για τα δύο γονίδια. Για 10 άτομα, δεν καταφέραμε να γονότυπο GSTs.

Στατιστική Ανάλυση

Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για τη συσχέτιση μεταξύ CNV του

GSTT1

και

GSTM1

γονίδια και καρκίνο του προστάτη εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης. Γονότυποι κωδικοποιήθηκαν ως κατηγορικές μεταβλητές (0, 1, 2, 3 ή περισσότερα αντίγραφα γονιδίου για μεμονωμένες

GSTT1

ή

GSTM1

ανάλυση? 0, 1, 2, 3, 4, 5 ή περισσότερα αντίγραφα για το ποσό των

GSTM1

και

GSTT1

γονίδια). Ερευνήσαμε κατά πόσο συμπαράγοντες οι παράγοντες που δημιουργούν σύγχυση με την εξέταση της σχέσης μεταξύ συμπαράγοντες και την κατάσταση του θέματος (Πίνακας 1), καθώς και ότι μεταξύ συμπαράγοντες και της έκθεσης σύμφωνα με την κατάσταση φορέα για

GSTM1

,

GSTT1

και η συνδυασμένη

GSTM1

/

GSTT1

αριθμό αντιγράφων (πίνακες S2, S3 και S4, αντίστοιχα). Σύγχυσης συμμεταβλητές περιλαμβάνονται στο λογιστικό μοντέλο, εφόσον συνδέθηκαν (P & lt? 0,20) με τόσο θέμα την κατάσταση και την έκθεση. Ηλικία πάντα περιλαμβάνονται στο προσαρμοσμένο μοντέλο. Επειδή log γραμμικότητα της ηλικίας δεν επιτεύχθηκε, η ηλικία κατηγοριοποιούνται ως τεταρτημόρια ανάλογα με την ηλικιακή κατανομή των ελέγχων. Δοκιμές για τις τάσεις του κινδύνου πραγματοποιήθηκαν με την εισαγωγή του κατηγορική μεταβλητή στο μοντέλο ως τακτικό μεταβλητή. Τα δεδομένα που λείπουν για συμπαράγοντες διέφεραν από κανένα σε 3 (0,2%) για την ιστορία έλεγχο PSA, 6 (0,5%) για το κάπνισμα, 12 (1,0%) για το αλκοόλ, και 34 (2,7%) για την εκπαίδευση. Τα ελλείποντα στοιχεία αντιμετωπίζονται με την αντικατάσταση τους από ένα χαμένο μεταβλητή δείκτη αξίας. Πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ CNV του

GSTT1

και

GSTM1

γονιδίων και επιλεγμένων συμμεταβλητών (κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, ΔΜΣ, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη) σε σχέση με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Η τιμή Ρ για την αλληλεπίδραση υπολογίστηκε με το τεστ λόγου πιθανοτήτων σύγκριση της λογαριθμικής πιθανότητας για το μοντέλο με τους όρους αλληλεπίδρασης με την log-πιθανότητα για το μοντέλο χωρίς τον όρο αλληλεπίδραση. SAS έκδοση λογισμικού 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) χρησιμοποιήθηκε για όλες τις στατιστικές αναλύσεις. Όλες οι δοκιμασίες ήταν αμφίδρομες και P τιμές μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν σημαντικές.

Η

Αποτελέσματα

Τα γενικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στη μελέτη και οι συχνότητες των αριθμών των γονιδιακών αντιγράφων των

GSTM1

και

GSTT1

μεταξύ των 629 περιπτώσεις και 622 έλεγχοι συνοψίζονται στον πίνακα 1.

Η συχνότητα των ομόζυγη διαγραφή (0 αντίγραφα) του

GSTM1

γονιδίου στην ομάδα ελέγχου ήταν 0,32 (95% CI, 0,28 έως 0,35) και του

GSTT1

ήταν 0,31 (95% CI, 0,27 έως 0,34). Η συχνότητα των ομόζυγο διαγραφές τόσο σε τόπους στην ομάδα ελέγχου ήταν 0,07 (95% CI, 0,05 έως 0,09).

Το αργό και προσαρμόζεται ΕΑΠ για τον καρκίνο του προστάτη, σύμφωνα με τον αριθμό αντιγράφων του

GSTM1

και

οι GSTT1

γονίδια δίνονται στον πίνακα 2. Σύμφωνα με το προσαρμοσμένο μοντέλο

GSTM1

φορείς ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 1,31, 95% CI: 1,01 – 1,71) από ό, τι οι άνδρες με την ομόζυγη

GSTM1

διαγραφή. Άνδρες με τουλάχιστον 3

GSTM1

γονίδια ήταν σε υψηλότερο, αλλά όχι σημαντικά υψηλότερο, ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη (OR: 2,55, 95% CI: 0,78 – 8,39)? η τάση για

GSTM1

ένωση δόση γονιδίου ήταν ασαφή (P

τάση 0,17). Σύμφωνα με προσαρμοσμένα μοντέλα,

GSTT1

φορείς ήταν σε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 1,40, 95% CI: 1,07 – 1,83) από ό, τι οι άνδρες με την ομόζυγη

GSTT1

διαγραφή. Άνδρες με τουλάχιστον 2 και εκείνες με 3 ή περισσότερα

GSTT1

γονίδια ήταν σε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 1,55, 95% CI: 1.11 – 2.16 και OR: 4,89, 95% CI: 1.71- 13.99, αντιστοίχως), και υπήρξε μια σημαντική σχέση δόσης γονίδιο του

GSTT1

γονίδιο (P

τάση & lt? 0.001). Χρησιμοποιώντας ασθενείς με ομόζυγη διαγραφή των δύο

GSTM1

και

GSTT1

γονίδια ως ομάδα αναφοράς, προσαρμοσμένα μοντέλα έδειξε ότι τα άτομα που μεταφέρουν τα δύο γονίδια ήταν σε σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 1,88, 95 % CI: 1.11 – 3.21). Τέλος, οι άνδρες με 3, 4, και 5 ή περισσότερα αντίγραφα του

GSTM1

και

GSTT1

γονίδια ήταν σε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 2,18, 95% CI: 1,21 – 3,91 Ή: 3.24, 95% CI, 1,63 έως 6,46, και OR: 5,77, 96% CI:. 1,40 έως 23,8, αντίστοιχα) και υπήρξε μια σχέση σημαντική δόση γονιδίου (P

τάση & lt? 0.001)

Μια ανάλυση της αλληλεπίδρασης ανάμεσα στο κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, ο δείκτης μάζας σώματος, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη και

GSTM1

,

GSTT1

, και το ποσό των

GSTM1

/

GSTT1

αριθμούς αντιγράφων παρουσιάζεται στους πίνακες 3 έως 5. Η αλληλεπίδραση μεταξύ

GSTT1

αριθμό αντιγράφων και το κάπνισμα κατάσταση οδήγησε σε μια τάση προς υψηλότερο κίνδυνο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη μόνο στο τα άτομα που δεν είχαν καπνίσει ποτέ (Πίνακας 4). Αντίθετα, η αλληλεπίδραση μεταξύ

GSTM1

ή το άθροισμα των

GSTM1

/

GSTT1

αντίγραφο αριθμούς και αλκοόλ κατανάλωση οδήγησε σε μια τάση προς αύξηση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη περιορίζεται σε πρώην ή νυν πότες (πίνακες 3 και 5). Ωστόσο, αυτές οι αλληλεπιδράσεις δεν ήταν σημαντικές.

Η

Η

Συζήτηση

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αναφέρουν τη συμμετοχή του ακριβές αντίγραφο παραλλαγή αριθμό του

GSTM1

και

GSTT1

γονίδια του προστάτη ευαισθησία του καρκίνου σε έναν πληθυσμό της αφρικανικής καταγωγής

Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν:. πρώτον, ότι υψηλότερος αριθμός αντίγραφο του

GSTM1

τείνει να συνδέεται, αν και όχι σημαντικά, με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη? και δεύτερον, ότι οι υψηλότερες αριθμός αντιγράφων του

GSTT1

συνδέεται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο της νόσου. Επιπλέον, μια υψηλότερη συνδυασμένη

GSTM1

και

GSTT1

αριθμού αντιγράφου φαίνεται να σχετίζεται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη.

Διαπιστώσαμε περισσότερα από δύο αντίγραφα του

GSTM1

ή

GSTT1

γονίδια σε 3,4% του πληθυσμού της μελέτης μας: 1,2% για το

GSTM1

και 2,2% για το

GSTT1

. Αποδεικτικά στοιχεία για την επανάληψη των

GSTM1

ή

GSTT1

έχει αναφερθεί σε Καυκάσιους πληθυσμούς, αλλά σε σημαντικά χαμηλότερο επιπολασμό σε σχέση με τον πληθυσμό της μελέτης μας. Μεταξύ 10271 Δανική άτομα, μόνο 24 άτομα (0,2%) πραγματοποιούνται περισσότερες από δύο αντίγραφα του

GSTM1

ή

GSTT1

[23]? σε δύο μελέτες της γερμανικής θεμάτων, συμπεριλαμβανομένων 1320 [24] και 3602 [25] άτομα, η συχνότητα των

GSTM1

επικάλυψη ήταν μεταξύ 0,08% και 0%, και η συχνότητα των

GSTT1

επικάλυψη 0 % και 0,14%, αντίστοιχα.

Προηγούμενες μελέτες συσχέτισης με βάση τη σύγκριση των μεταφορέων (ανεξάρτητα από τον αριθμό των αντιγράφων των γονιδίων) και ομόζυγο μη φορείς του

GSTM1

και

GSTT1

γονίδια με καρκίνο του προστάτη έχουν δώσει αντιφατικά αποτελέσματα, οδηγώντας σε διαφορετικά συμπεράσματα [9] – [14]. Υπάρχουν αρκετοί πιθανοί λόγοι για αυτές τις διαφορές: διαφορές στην εθνοτική καταγωγή, τη γεωγραφική προέλευση, και /ή στο περιβάλλον των πληθυσμών που μελετήθηκαν? διαφορετικούς ορισμούς των ομάδων ελέγχου? και οι δύο μικροί αριθμοί των περιπτώσεων περιλαμβάνονται και οι μικρές επιδράσεις των γονιδίων που οδηγούν σε έλλειψη δύναμης. Η πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση, ως επί το πλείστον ομαδοποίηση μελέτες που διεξήχθησαν με Καυκάσου και της Ασίας οι άνδρες, δείχνουν ότι η ομόζυγη διαγραφή του

GSTM1

και

GSTT1

γονιδίων που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [11] – [13]. Μόνο μία προηγούμενη μελέτη αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ του

GSTM1

και

αριθμό των αντιγράφων και του προστάτη GSTT1

καρκίνου [23]: ήταν μια προοπτική μελέτη (Το Copenhagen City Heart Study) του Καυκάσου πληθυσμού δανική κάθοδο και περιελάμβανε 128 περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη. Κάτω

GSTT1

αριθμός αντιγράφων συσχετίστηκε σημαντικά με την αύξηση αθροιστική συχνότητα του καρκίνου του προστάτη και μείωση των σωρευτικών επιβίωσης 5 ετών? δεν διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση με

GSTM1

αριθμό αντιγράφων. Όχι μόνο δεν μελέτη μας δεν επιβεβαιώνουν αυτά τα ευρήματα, αλλά ακόμη οδηγεί στο αντίθετο συμπέρασμα για αυτόν τον πληθυσμό της αφρικανικής καταγωγής [14]: υπήρξε μια θετική συσχέτιση μεταξύ του

GSTM1

ή

GSTT1

αντίγραφο αριθμός και ο κίνδυνος του καρκίνου του προστάτη. Οι ενώσεις αυτές φαίνεται να είναι σημαντική σε μεταξύ της Αφρικής και της Καραϊβικής και οι αυτόχθονες πληθυσμοί της Αφρικής [14]. Η ανάλυσή μας του πληθυσμού της Καραϊβικής αφρικανικής καταγωγής υποδηλώνει μια σχέση μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου του προστάτη και

GSTM1

αριθμού αντιγράφων γονιδίου και παρουσιάζει μια σημαντική σχέση μεταξύ του κινδύνου και

GSTT1

αριθμού αντιγράφων γονιδίου? κατά συνέπεια, παρέχει περαιτέρω απόδειξη για την προηγουμένως περιγραφείσα αντίστροφη σχέση μεταξύ διαγραφές των δύο γονιδίων GST και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη σε άνδρες της αφρικανικής καταγωγής. Αυτές οι διαφορές μεταξύ των ευρημάτων των διαφορετικών μελετών παραμένουν ασαφή, αλλά πολλές εξηγήσεις μπορεί να προταθεί.

Η σύζευξη της γλουταθειόνης την πρόληψη των ζημιών που προκύπτουν από την έκθεση σε τοξικές χημικές ουσίες και στην κανονική οξειδωτικά προϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού, η συσχέτιση μεταξύ των

GSTM1

και

GSTT1

αριθμό αντιγράφων και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του είναι, με την πρώτη ματιά, απρόσμενη. Ωστόσο, GSTs και ιδιαίτερα

GSTT1

μπορεί επίσης να εμπλέκεται στην παραγωγή αντιδραστικά παράγωγα με την υψηλότερη δραστικότητα [7], [8]. Πράγματι, η αύξηση του κινδύνου που συνδέεται με υψηλότερο αριθμό αντιγράφων του γονιδίου GST, για το οποίο φαινόμενο δόσης για την συγκέντρωση και των δύο ενζύμων έχει δειχθεί [16] – [19], συνάδει με την ιδέα ότι η λειτουργική αλληλόμορφα GST μπορούν να οδηγήσουν στην παραγωγή γονιδιοτοξικών μεταβολιτών από συγκεκριμένες ενδογενείς ή περιβαλλοντικούς παράγοντες. Είναι απολύτως εύλογο ότι οι άνδρες που περιλαμβάνονται στην μελέτη μας έχουν εκτεθεί σε χημικά προϊόντα που έχουν «ενεργοποιηθεί» από το

GSTM1

ή /και

GSTT1

όχι «αποτοξινωθεί». Σε ένα τέτοιο σενάριο, φορείς μεγάλου αριθμού αντιγράφων του γονιδίου GST θα δημιουργήσει και να εκθέσει τα κύτταρα σε υψηλότερες συγκεντρώσεις γονιδιοτοξικών προϊόντων, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα προώθησης καρκινογένεσης. Εναλλακτικά, είναι επίσης δυνατόν ότι η εξωγενής προστατευτικών παραγόντων είναι υποστρώματα της GST. Ήταν αυτή είναι η περίπτωση, αυτές οι ενώσεις θα πρέπει να απομακρύνεται ταχύτερα μέσω σύζευξης σε

GSTM1

-. Και /ή

GSTT1

-carriers, μειώνοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του υποθετικού ένωσης αντικαρκινική

Μετά την διαστρωμάτωση των δεδομένων για την κατάσταση του καπνίσματος, τη σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη συνδέεται με

GSTT1

αριθμό αντιγράφων βρέθηκε να περιορίζεται σε άτομα που δεν είχαν καπνίσει ποτέ. Το εύρημα αυτό είναι συνεπές με την προηγούμενη παρατήρηση ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ ομόζυγο

GSTT1

διαγραφή και με χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη στους άνδρες της Καραϊβικής που δεν είχαν καπνίσει ποτέ [14]. Τέτοιες παρατηρήσεις έρχονται σε αντίθεση με αυτά που αναφέρθηκαν για την αφρικανική-αμερικανική άνδρες, στους οποίους ομόζυγο

GSTM1

διαγραφή σχετίστηκε με αύξηση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη μεταξύ των καπνιστών, ενώ ομόζυγο

GSTT1

διαγραφή δεν [ήταν ,,,0],14]. Οι παρατηρούμενες διαφορές σε αυτές τις συσχετίσεις μεταξύ της Καραϊβικής και της Αφρικής και της Αμερικής άνδρες προτείνουν πιθανές διαφορές σε διάφορους παράγοντες μεταξύ αυτών των πληθυσμών, συμπεριλαμβανομένης της έκθεσης ζωής σε άλλες καρκινογόνες ουσίες που κορεστεί το σύστημα GST, διαφορετικά επίπεδα κατανάλωσης καπνού και τις πιθανές διαφορές στη σύνθεση των τσιγάρων μεταξύ των χωρών .

Βρήκαμε ότι οι νυν ή πρώην πότες με περισσότερα από δύο

GSTM1

ή σε συνδυασμό

GSTM1

/

GSTT1

αντίγραφα του γονιδίου είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο του προστάτη καρκίνο από teetotalers. Δεν υπάρχουν αναφορές έχουν ακόμη δημοσιευθεί σχετικά με αυτό το γενετικό s × περιβάλλον αλληλεπίδρασης και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον, τοξικολογικές μελέτες που διενεργούνται

in vivo

και

in vitro

έχουν αναφερθεί αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικά με τις πιθανές επιπτώσεις του αλκοόλ στην έκφραση GST [26] και οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι ούτε το ποσό ούτε ο τύπος του αλκοόλ σαφώς σχετίζεται με κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη [27], [28]. Οι παρατηρήσεις αυτές πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή μέχρι να γίνουν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα.

Γουαδελούπη είναι ένα τμήμα της Καραϊβικής Γαλλία χαρακτηρίζεται από την υιοθέτηση μιας δυτικό τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένων, ιδίως, τις διατροφικές συνήθειες, που μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου για προστάτη καρκίνος [2], [3]. Επιπλέον, από τα μέσα του 20ου αιώνα, η εντατική καλλιέργεια της μπανάνας στη Γουαδελούπη οδήγησε στη χρήση μεγάλων ποσοτήτων chlordecone, μια οργανοχλωριωμένα εντομοκτόνα, η οποία έκτοτε έχει απαγορευτεί. Αυτό φυτοφαρμάκων υφίσταται καμία σημαντική βιοτική ή αβιοτική υποβάθμιση στο περιβάλλον, έτσι ώστε μόνιμα μολυσμένων εδαφών και υδάτων παραμένουν σημαντική πηγή μόλυνσης των τροφίμων, έτσι ώστε τα ανθρώπινα όντα συνεχίζουν να εκτίθενται σε αυτό το χημικό [29]. Chlordecone είναι δυνητικά καρκινογόνο και έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε Γουαδελούπη [21]. Παρ ‘όλα αυτά, είναι δύσκολο να δείχνουν ότι η έκθεση του πληθυσμού μας σε περιβαλλοντικούς παράγοντες είναι τέτοια που μπορεί να προκαλέσει τη σχέση μεταξύ καρκίνου του προστάτη και GSTs στην κατεύθυνση παρατηρούμε.

Δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι τα ευρήματά μας είναι λόγω της εθνική καταγωγή του πληθυσμού μας αν μια κοινή κληρονομούμενη γενετική γνώρισμα ταυτόχρονα συνδέεται με την ασθένεια και με έναν παράγοντα που μπορεί να αλλοιώνει την ισορροπία μεταξύ βιοενεργοποίηση και την αποτοξίνωση στο σώμα. Τα GST ένζυμα που εμπλέκονται στην στεροειδούς μεταβολισμό, η οποία πιστεύεται ότι εμπλέκεται στην έναρξη ή εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη [2], [3]. Έχει ήδη προταθεί ότι οι εθνοτικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του προστάτη μπορεί να σχετίζεται με διαφορές στην ανδρογόνων ή οιστρογόνων έκθεσης διά βίου [2].

Είμαστε ενήμεροι των εγγενών περιορισμών των μελετών ασθενών-ελέγχου. Διάφοροι παράγοντες δυνητικά δημιουργία πόλωσης πρέπει να θεωρηθεί, ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται με διαφορική σφάλματα στη μέτρηση της νόσου ή της έκθεσης. ταυτοποίηση των ασθενών βασίστηκε σε κατηγορηματικά κριτήρια ιστολογική και οι έλεγχοι επιλέχθηκαν με βάση αυστηρά κριτήρια, μεταξύ των οποίων φυσιολογικά ευρήματα στην δακτυλική εξέταση και το PSA στο φυσιολογικό εύρος για την ηλικία, λαμβάνοντας την εθνική καταγωγή του πληθυσμού υπόψη. Ωστόσο, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι κάποια άτομα ελέγχου είχαν λανθάνουσα ασθένεια που δεν ανιχνεύθηκε με ανάλυση PSA ή δακτυλική εξέταση. Ωστόσο, απαρατήρητα καρκίνου του προστάτη σε άτομα ελέγχου θα αναμενόταν να προκατάληψη ανάλυση προς την μηδενική υπόθεση, έτσι ώστε η θετική σύνδεση παρατηρήθηκε ενδέχεται να είναι χαμηλότερη. Έχουμε προσληφθεί περιστατικό παρά διαδεδομένη ασθενείς και μάρτυρες επελέγησαν από ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα του ανδρικού Guadeloupean πληθυσμού κατά την διάρκεια της μελέτης. Διαφορική εσφαλμένο χαρακτηρισμό των γονότυπων GST σε σχέση με την κατάσταση περίπτωση είναι απίθανο, επειδή το προσωπικό υπεύθυνο για την γονοτυπική ήταν τυφλός για την κατάσταση υπόθεση /έλεγχος των θεμάτων. Ethnic αναγνώριση είναι πάντα δύσκολη και εσφαλμένη κατάταξη δεν μπορεί να αποκλειστεί, κυρίως λόγω μικτή καταγωγή είναι πολύ πιθανό. Τουλάχιστον το 90% των κατοίκων της Γουαδελούπης κατάγονται από σκλάβους και τους μετανάστες από τη Δυτική και Κεντρική Αφρική. Το υπόλοιπο 10% του πληθυσμού είναι απόγονοι Ινδούς μετανάστες κατά τη διάρκεια του ΧΙΧ αιώνα, από την πιο πρόσφατη μετανάστες από τη Μέση Ανατολή ή οι Ευρωπαίοι. κριτήρια επιλογής μας, περιλαμβάνει μόνο άτομα των οποίων οι γονείς είχαν γεννηθεί στη γαλλική Δυτικές Ινδίες ή σε οποιοδήποτε νησί της Καραϊβικής με πληθυσμό κυρίως αφρικανικής καταγωγής (Αϊτή, Ντομίνικα), μας έδωσε κάποια εμπιστοσύνη στην ομοιογένεια του πληθυσμού της μελέτης μας. Επιπλέον, η συχνότητα των ομόζυγη διαγραφές

GSTM1

και

GSTT1

στον πληθυσμό του ελέγχου μας είναι σύμφωνο με αυτό που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν για την Αφρο-Αμερικανός, Αφρο-Καραϊβικής, Native Αφρικής και της Βραζιλίας άνδρες αφρικανικής καταγωγής [14], [30], [31]. Παρ ‘όλα αυτά, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι κάποιες άγνωστες συγχυτικούς παράγοντες παραμένουν ότι μπορεί να ευθύνεται για την τήρηση των ενώσεων ή ότι είναι τυχαία ευρήματα.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας δείχνει ότι ο αριθμός αντίγραφο του

GSTT1

και σε συνδυασμό

GSTM1

/

GSTT1

αριθμό αντιγράφων που σχετίζονται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη στους άνδρες της αφρικανικής καταγωγής με σχέση δόσης γονίδιο. Αντιγραφή των παρατηρήσεων αυτών σε άλλους πληθυσμούς και μηχανιστικές μελέτες απαιτούνται προκειμένου να μπορέσει να διαπιστωθεί αιτιώδης σύνδεσμος.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Πληροφορίες σχετικά Δοκιμασία TaqMan αριθμό των αντιγράφων στόχων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

Σύλλογοι μεταξύ

GSTM1

γονότυπο και με την επιφύλαξη χαρακτηριστικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s002

(DOC)

Πίνακα S3.

Σύλλογοι μεταξύ

GSTT1

γονότυπο και με την επιφύλαξη χαρακτηριστικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s003

(DOC)

Πίνακας S4.

Σύλλογοι μεταξύ συνδυασμό

GSTM1

και

GSTT1

γονότυπους και με την επιφύλαξη χαρακτηριστικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s004

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε η Ντελακρουά-Maillard και το προσωπικό του Κέντρου d’Examens de Santé Sainte Genevieve για θέματα προσλήψεων.