Αφηρημένο

Ο καρκίνος του προστάτη παρουσιάζει τεράστιες διακυμάνσεις στην κλινική συμπεριφορά, που κυμαίνονται από νωχελικός σε θανατηφόρο νόσο. Τα καλύτερα προγνωστικοί δείκτες που απαιτούνται για τη διαστρωμάτωση των ασθενών για την κατάλληλη επιθετική θεραπεία. Με προφίλ έκφρασης, μπορούμε να εντοπίσουμε μια υπογραφή πολλαπλασιασμό μεταβλητά εκφράζεται σε καρκίνους του προστάτη. Εδώ, ρωτήσαμε αν ένα ή περισσότερα βιοδείκτες ιστού μπορεί να συλλάβει αυτές τις πληροφορίες, και να παρέχει προγνωστική χρησιμότητα. Προσδιορίσαμε γονίδια υπογραφή τριών πολλαπλασιασμό:

MKI67

(Ki-67? Επίσης ένα κλασικό βιοδείκτη πολλαπλασιασμό),

TOP2A

(DNA τοποϊσομεράσης ΙΙ, α), και

E2F1

( E2F παράγοντα μεταγραφής 1). Ανοσοϊστοχημική χρώση ήταν αξιολογήσιμα σε 139 ριζική προστατεκτομή περιπτώσεις (σε μορφή μικροσυστοιχίες ιστού), με διάμεση κλινική παρακολούθηση των οκτώ ετών. Καθεμία από τις τρεις δείκτες πολλαπλασιασμού ήταν από μόνη της προγνωστικό. Αξίζει να σημειωθεί ότι, συνδυάζοντας τις τρεις δείκτες μαζί ως «δείκτης πολλαπλασιασμού» (. 0 ή 1,

vs

2 ή 3 θετικές δείκτες) που παρέχονται ανώτερη προγνωστική απόδοση (αναλογία κινδύνου = 2,6 (95% CI: 01.04 – 04.09) ?

P

= 0,001). Σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση που περιλαμβάνεται ειδικό αντιγόνο του προστάτη προεγχειρητική του ορού (PSA), το βαθμό Gleason και παθολογικές στάδιο του όγκου, ο σύνθετος δείκτης πολλαπλασιασμού παρέμεινε ένα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα (

P

= 0,005). Ανάλυση του δέκτη-λειτουργικό χαρακτηριστικό (ROC) καμπύλη επιβεβαίωσε την βελτιωμένη πρόγνωση που παρέχεται από την ενσωμάτωση του δείκτη πολλαπλασιασμού (σε σύγκριση με τα δεδομένα κλινικοπαθολογική μόνο). Τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν την πιθανή αξία ενός πολυ-γονιδιακής υπογραφής που βασίζεται σε διαγνωστικά, και να ορίσετε ένα δείκτη πολλαπλασιασμού tri-δείκτη με πιθανή χρησιμότητα για βελτιωμένη πρόγνωση και διαστρωμάτωση της θεραπείας στον καρκίνο του προστάτη

Παράθεση:. Malhotra S, Lapointe J , Salari Κ, Higgins JP, Ferrari Μ, Montgomery K, et al. (2011) Ένα Tri-δείκτης δείκτης πολλαπλασιασμού Προβλέπει βιοχημικής υποτροπής μετά τη χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του προστάτη. PLoS ONE 6 (5): e20293. doi: 10.1371 /journal.pone.0020293

Συντάκτης: Τσαντ Creighton, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 20, Ιανουαρίου, 2011? Αποδεκτές: 28η Απριλίου 2011? Δημοσιεύθηκε: May 23, 2011

Copyright: © 2011 Malhotra et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας: CA111782 (JDB), CA122246 (JRP), CTSA χορηγήσει UL1 RR025744 (Stanford Spectrum)? και από την Burroughs Wellcome Ταμείο: # 1007519 (JRP, JDB). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Παρ ‘όλα αυτά, ο καρκίνος του προστάτη εμφανίζει σημαντική μεταβλητότητα στην κλινική συμπεριφορά. Πολλοί (αν όχι οι περισσότεροι) καρκίνοι του προστάτη είναι κλινικά νωχελικός, ενώ άλλοι είναι κλινικά επιθετικοί, να γίνει μεταστατική και θανατηφόρα. Για εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη, οι θεραπευτικές επιλογές κυμαίνονται από την ενεργό επιτήρηση ( «προσεκτικής αναμονής») για αποφασιστική χειρουργική εκτομή (ριζική προστατεκτομή) ή θεραπεία με ακτινοβολία [2], [3]. Docetaxel χημειοθεραπεία είναι επίσης αξιολογείται στην επικουρική και εισαγωγική [4]. Όλο και περισσότερο, υπάρχει η ανάγκη για προγνωστικούς βιοδείκτες για την ακρίβεια διαστρωμάτωση των ασθενών για την κατάλληλη θεραπεία κινδύνου προσαρμόζονται

Η τρέχουσα προγνωστικούς παράγοντες περιλαμβάνουν Gleason βαθμό, το στάδιο του όγκου, και προεγχειρητική PSA στον ορό [5] -. [8] και νομογράμματα που συνδυάζουν δεδομένων αυτών [9], [10]. Ωστόσο, μεγάλη αβεβαιότητα παραμένει, και ως εκ τούτου πολλοί άνδρες επιλέγουν άσκοπα επιθετική θεραπεία. Άλλα μέτρα, π.χ. ιστολογία του όγκου, DNA πλοειδία, δείκτες πολλαπλασιασμού, και επιλεγμένα γονίδια του καρκίνου, είναι επίσης υπό αξιολόγηση [11] – [15]. Από αυτούς, οι δείκτες πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, π.χ. κλάσμα S-φάσης ή Ki-67 ανοσοχρώση, βρίσκονται ήδη σε κλινική χρήση για άλλους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού παράδειγμα [16], gastroentero-νευροενδοκρινείς όγκους του παγκρέατος [17], και λέμφωμα κυττάρων μανδύα [18].

σε προγενέστερες μελέτες, χρησιμοποιήσαμε μικροσυστοιχίες DNA στο προφίλ γονιδιακής έκφρασης σε καρκίνο του προστάτη [19]. Χωρίς επίβλεψη ομαδοποίηση των προφίλ έκφρασης αποκάλυψε διακριτές συστάδες όγκου (που καθορίζει το μοριακό υπότυποι), καθώς και διακριτές συστάδες (ή «χαρακτηριστικά») συν-εκφρασμένων γονιδίων, τον προσδιορισμό των βασικών βιολογικών οδών και διεργασιών. Μεταξύ αυτών, ένας εξέχων χαρακτηριστικό γονίδιο-έκφραση φαινομενικά αντανακλάται επίπεδα πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, και η έκφρασή της διέφερε σημαντικά μεταξύ των καρκίνων του προστάτη. Εδώ, θα ορίζονται για τον χαρακτηρισμό των γονιδίων πολλαπλασιασμό-υπογραφής ως βιοδείκτες ιστού, και να αξιολογήσει προγνωστική χρησιμότητά τους.

Μέθοδοι

Μοριακής υπογραφές

Για να αξιολογηθεί μια υπογραφή πολλαπλασιασμό των κυττάρων σε καρκίνο του προστάτη, αναλύσαμε προηγουμένως δημοσιευθεί προφίλ γονιδιακής έκφρασης μικροσυστοιχιών [19] cDNA από 71 καρκίνο του προστάτη και φυσιολογικό προστάτη 41 (μη εμπλεκόμενο ιστό από τις απέναντι λοβό) δείγματα. Τα δεδομένα μικροσυστοιχιών είναι MIAME συμβατά, και τα ανεπεξέργαστα δεδομένα είναι προσβάσιμα σε GEO (ένταξη GSE3933). Ιεραρχική συσταδοποίηση [20] εφαρμόστηκε στα 7.957 γονίδια (cDNAs) τα οποία και τα δύο καλά μετρήθηκαν (σήμα /φόντο Στο επίπεδο μεταγραφής, E2F1, TOP2A και Ki-67 κορυφή σε διαφορετικά στάδια του κυτταρικού κύκλου, G

1 /S, G

2 και G

2 /Μ, αντίστοιχα [26]. Συνεπώς, είναι πιθανό ότι οι τρεις δείκτες μαζί παρέχουν μια πιο ολοκληρωμένη στιγμιότυπο των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων. Εναλλακτικά, χρησιμοποιώντας τρεις δείκτες θα μπορούσαν να «εξομαλύνει» ανακρίβεια στην παθολόγος βαθμολόγησης. Είτε συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από τρεις δείκτες πολλαπλασιασμού θα μπορούσε να βελτιώσει περαιτέρω την απόδοση είναι άγνωστη, αν και σημειώνουμε ότι τρία δείκτες είναι εντός της περιοχής από ό, τι είναι πρακτικό για εργαστήρια ιστολογία (όπου τα πάνελ αντίσωμα συνήθως παραγγείλει), και ευκολότερη, ταχύτερη και φθηνότερη από μια μικροσυστοιχία.

Περιληπτικά, έχουμε δείξει ότι ένας δείκτης πολλαπλασιασμού τρι-δείκτης παρέχει βελτιωμένη προγνωστική απόδοση σε καρκίνο του προστάτη, προσθέτοντας αξία παραπάνω χρησιμοποιούνται σήμερα προγνωστικούς παράγοντες. Ενώ η επικύρωση σε επιπλέον ομάδες, και σε τμήματα ολόκληρη ιστού, είναι δικαιολογημένη, τα ευρήματά μας δείχνουν ότι ο δείκτης πολλαπλασιασμού θα μπορούσε να βοηθήσει στη διαστρωμάτωση του κινδύνου, για την επιλογή κατάλληλα επιθετικές θεραπείες (π.χ. χρήση της επικουρικής θεραπείας) και, τελικά, τη βελτίωση της υγείας των ασθενών. Cleary, οι κλινικές δοκιμές θα πρέπει να αξιολογηθεί το όφελος σε σχέση με τον καρκίνο του προστάτη που σχετίζεται με νοσηρότητα και θνησιμότητα. Τέλος, αξίζει να σημειωθεί ότι πολλά αντινεοπλασματικά φάρμακα στοχεύουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων [23], συμπεριλαμβανομένων ταξάνες οι οποίες παρουσιάζουν υπόσχεση στην εισαγωγική /επικουρική ρύθμιση [4]. Ως εκ τούτου, είναι δυνατόν (και αξίζει να διερευνηθεί περαιτέρω) ότι ο δείκτης πολλαπλασιασμού μπορεί επίσης να δείχνουν χρησιμότητα στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης σε συγκεκριμένες χημειοθεραπεία.

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τα μέλη του εργαστηρίου Pollack για χρήσιμες συζήτηση.