Αφηρημένο

Β λεμφοκυττάρων που προκαλείται από πρωτεΐνη ωρίμανσης 1 (Blimp1) είναι ένας κύριος ρυθμιστής διαφοροποίησης των κυττάρων Β, και τους ελέγχους της μετανάστευσης των αρχέγονα βλαστικά κύτταρα. Πρόσφατα παρατηρήσαμε παρεκκλίνουσα έκφραση Blimp1 σε κύτταρα καρκίνου του μαστού η οποία προκύπτει από ΝΡ-κΒ RelB να Ras μονοπάτι σηματοδότησης. Προκειμένου να αντιμετωπιστεί το ζήτημα του κατά πόσον η απρόσμενη έκφραση Blimp1 παρατηρείται σε άλλους όγκους του επιθηλίου που προέρχονται, επιλέξαμε καρκίνοι του πνεύμονα, καθώς οδηγούνται συχνά από τους σηματοδότησης Ras. Blimp1 ανιχνεύθηκε σε όλα κυτταρικές σειρές καρκίνου του πνεύμονα πέντε εξετάζεται και παρουσιάζεται για την προώθηση της μετανάστευσης των κυττάρων του καρκίνου του πνεύμονα και εισβολή. Ανάκριση των συνόλων δεδομένων μικροσυστοιχιών κατέδειξε αυξημένα

BLIMP1

έκφραση RNA σε αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, παγκρεατικού πόρου καρκινώματα, όγκους κεφαλής και τραχήλου, καθώς και σε γλοιοβλαστώματα. Συμμετοχή του

Ras

και κατάντη της κινάσης c-Raf επιβεβαιώθηκε με τη χρήση μεταλλαγμένων και siRNA στρατηγικές. Εμείς απευθύνεται επόμενο το ζήτημα του μηχανισμού ενεργοποίησης Blimp1 στον καρκίνο του πνεύμονα. Χρησιμοποιώντας knockdown και έκτοπη έκφραση, τον ρόλο του ενεργοποιού πρωτεΐνης (ΑΡ) -1 οικογένεια παραγόντων μεταγραφής αποδείχθηκε. Περαιτέρω, χρωματίνης προσδιορισμοί ανοσοκαθίζησης επιβεβαίωσε σύνδεση με προσδιορίζονται AP-1 στοιχεία στο

BLIMP1

υποστηρικτής της εκτοπικά εξέφρασαν c-Jun και των ενδογενών υπομονάδων ΑΡ-1 μετά τη διέγερση ορού. Ο τομέας προπεπτίδιο λυσυλο οξειδάση (LOX-ΡΡ) ταυτοποιήθηκε ως καταστολέας όγκου, με ικανότητα να μειώνει σηματοδότησης Ras στον καρκίνο του πνεύμονα κύτταρα. LOX-PP μειωμένη έκφραση του Blimp1 με σύνδεση προς c-Raf και αναστολή της ενεργοποίησης του ΑΡ-1, εξασθένηση έτσι την μεταναστευτικά φαινότυπο των κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα. Έτσι, Blimp1 είναι ένας μεσολαβητής του Ras /Raf /ΑΡ-1 σηματοδότηση που προωθεί τη μετανάστευση των κυττάρων, και καταστέλλεται από LOX-ΡΡ στον καρκίνο του πνεύμονα

Παράθεση:. Yu Z, Sato S, Trackman PC, Kirsch KH , Sonenshein GE (2012) Blimp1 ενεργοποίηση από ΑΡ-1 σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα Προωθεί μια μεταναστευτικών φαινότυπο και αναστέλλεται από την λυσιλικής οξειδάσης Προπεπτιδίου. PLoS ONE 7 (3): e33287. doi: 10.1371 /journal.pone.0033287

Συντάκτης: Vladimir V. Kalinichenko, Ιατρικό Κέντρο Νοσοκομείο Σινσινάτι των παιδιών, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 26, Οκτώβρη του 2011? Αποδεκτές: 10 του Φεβ 2012? Δημοσιεύθηκε: 15, Μαρ 2012

Copyright: © 2012 Yu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτές οι μελέτες υποστηρίχθηκαν από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) χορηγεί R01 CA143108 και PO1 ES011624. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

λεμφοκυττάρων που προκαλείται από πρωτεΐνη ωρίμανσης Β 1 (Blimp1) ή Θετική-ρυθμιστικό παράγοντα τομέα Ι Δεσμευτική 1 (PRDI-BF1) είναι μια πρωτεΐνη δακτύλου ψευδαργύρου κωδικοποιείται από το

PRDI-BF1 και RIZ τομέα 1

(

PRDM1

) ή

BLIMP1

γονίδιο [1], [2], η οποία αρχικά απομονώθηκε ως μεταγραφικός καταστολέας της em> ΙΡΝβ

υποστηρικτής

Blimp1

γονίδιο κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ΝΡ-κΒ, ΑΡ-1, IRF4, STAT3 και STAT5, αν και, ακριβείς μηχανισμοί δράσης τους είναι δεν είναι πλήρως κατανοητοί [9]. Blimp1 στη συνέχεια δείχθηκε να ρυθμίσει Τ κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ομοιόσταση [10]. Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, Blimp1 ελέγχει αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (PGC) προδιαγραφές και τη μετανάστευση ως Blimp1 ανεπάρκεια έμβρυα ποντικών παράγουν PGC-όπως τα κύτταρα που αποτυγχάνουν να δείξουν χαρακτηριστικές PGC μετανάστευσης [11], [12]. Κάπως αναπάντεχα, Blimp1 ανιχνεύθηκε σε μη αιμοποιητικά κύτταρα καρκίνου. Το εργαστήριο μας παρατηρήθηκε έκφραση Blimp1 σε κύτταρα καρκίνου του μαστού, και έδειξε ότι καταστέλλεται η μεταγραφή του

ESR1

γονίδιο που κωδικοποιεί άλφα υποδοχέα οιστρογόνου (ΕΚα), προωθώντας έτσι μια πιο μεταναστευτικών φαινότυπο [13]. Η μεταγραφική επαγωγή των επιπέδων Bcl-2 με την υπομονάδα ΝΡ-κΒ RelB προσλαμβάνονται Ras στα μιτοχόνδρια [14]. Το προκύπτον σηματοδότηση Ras οδήγησε σε μία ανώμαλη διέγερση Blimp1 στα καρκινικά κύτταρα του μαστού [13]. Η ακριβής παράγοντας (ες) μεταγραφή καθοδικά της Ras που μεσολαβεί από την ενεργοποίηση Blimp1 σε αυτά τα καρκινικά κύτταρα παρέμειναν να ταυτοποιηθεί. Ωστόσο, η συμμετοχή της σηματοδότησης Ras στην ενεργοποίηση Blimp1 μας οδηγεί να υποθέσουμε ότι η έκφραση της Blimp1 μπορεί να είναι πιο διαδεδομένη στον καρκίνο από ό, τι είχε υπολογιστεί. Παχέος καρκινικά κύτταρα βρέθηκαν επίσης να εκφράσουν Blimp1, η οποία καταστέλλεται η

TP53

γονιδίων και έτσι να διατηρηθεί κυτταρική ανάπτυξη [15].

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται με το θάνατο στις δυτικές χώρες . Περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών που διαγιγνώσκονται σε προχωρημένο στάδιο, και από τους υπόλοιπους ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, 30-50% αναπτύσσουν υποτροπή με μεταστατική νόσο [16], [17]. Η

RAS ογκογονίδιο

μεταλλάσσεται σε έως και περίπου 30% των καρκίνων του πνεύμονα, με την πλειοψηφία των μεταλλάξεων που βρέθηκαν στο

KRAS

γονίδιο [16], [17]. Οι ογκογόνοι K-Ras προδιαθέτει διαγονιδιακά ποντίκια για να πνεύμονα ογκογένεση [18]. Ras σημάτων μέσω πολλαπλών οδών, συμπεριλαμβανομένης της κινάσης μιτογόνου ενεργοποιημένη πρωτεΐνη (ΜΑΡΚ). Ως πυρηνικό δέκτες για καταρρακτών σηματοδότησης ΜΑΡΚ, η πρωτεΐνη ενεργοποιητής (ΑΡ) -1 οικογένεια παραγόντων μεταγραφής έχει ενοχοποιηθεί για άκρως μεταναστευτικά φαινότυπο των κυττάρων καρκίνου του πνεύμονα [19], [20], [21].

το γονίδιο

λυσυλο οξειδάση

(

LOX

) απομονώθηκε ως οι

ras γονίδιο recision

(

RRG

) χάρη στην ικανότητά του να επανέλθει Ras μεσολάβηση μετασχηματισμό των ΝΙΗ 3Τ3 ινοβλάστες [22]. Η ομάδα μας έδειξε έκτοπη έκφραση Pro-LOX ελαττωμένη εξωκυτταρικό κινάση σήματος ρυθμιζόμενη (ERK) και φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (ΡΙ3Κ) /Akt σηματοδότηση και η ενεργοποίηση του ΝΡ-κΒ σε Ras-μετασχηματισμένα κύτταρα ΝΙΗ 3Τ3 [23]. Απώλεια

LOX

γονιδιακή έκφραση παρατηρήθηκε σε πολλές καρκινικούς ιστούς και κυτταρικές σειρές που προέρχονται συμπεριλαμβανομένων εκείνων από πνεύμονα [24], [25], [26], του παχέος εντέρου [27], του προστάτη [28], γαστρικό [29 ] και κεφαλής και λαιμού πλακώδους καρκίνων [30]. Έκτοπη

LOX

μειωμένη γονιδιακή έκφραση σχηματισμό αποικίας των καλλιεργημένων γαστρικού καρκίνου κύτταρα και ο σχηματισμός όγκου σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος [29]. Λυσυλο οξειδάση συντίθεται και εκκρίνεται ως ένα προ-ένζυμο (Pro-LOX), και υποβάλλονται σε επεξεργασία σε ένα λειτουργικό ένζυμο (LOX) και αμινοτερματικό προπεπτίδιο (LOX-ΡΡ) [31]. Η

RRG

δραστικότητα του Pro-LOX αναπάντεχα χαρτογραφηθεί στην περιοχή LOX-ΡΡ, όπως κρίνεται από την αναστολή του μετασχηματισμένου φαινοτύπου των κυττάρων ΝΙΗ 3Τ3-Ras [32]. Στη συνέχεια, LOX-PP δείχθηκε να μειωθεί η μεταναστευτική φαινότυπο των κυττάρων καρκίνου του μαστού ποντικού οδηγείται από Her-2 /neu, το οποίο σηματοδοτεί μέσω Ras και την ικανότητά τους να σχηματίζουν όγκους σε ένα γυμνό μοντέλο ξενομοσχεύματος ποντικού [33], [34]. Σε Η12