Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να αξιολογηθεί ο αντίκτυπος των παραγόντων μείωσης της γλυκόζης στον κίνδυνο καρκίνου σε ένα μεγάλο διαβήτη τύπου 2 του πληθυσμού.

Μέθοδοι

μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετη διεξήχθη μέσα σε μια συγκεκριμένη ομάδα (275.164 διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 φοιτούν 16 Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας Κέντρα της Βαρκελώνης). Περιπτώσεις (n = 1.040) περιελάμβανε τα άτομα με οποιοδήποτε καρκίνου διαγνώστηκαν μεταξύ 2008 και 2010, που πρωτοκολλήθηκε στη Γραμματεία του Καρκίνου του Νοσοκομείου Vall d’Hebron (Βαρκελώνη). Τρία άτομα ελέγχου για κάθε περίπτωση (n = 3.120) έχουν συνδυαστεί με την ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη, και γεωγραφική περιοχή. Οι θεραπείες που αναλύθηκαν (μέσα σε 3 έτη πριν από τη διάγνωση του καρκίνου) ήταν: ινσουλίνη glargine, η ινσουλίνη detemir, ανθρώπινη ινσουλίνη, ταχείας δράσης ινσουλίνη και ανάλογα, η μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, ρεπαγλινίδη, θειαζολιδινεδιόνες, αναστολείς διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 αναστολείς και α-γλυκοσιδάση. Υπό όρους λογιστικών παλινδρομήσεων χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του κινδύνου καρκίνου που συνδέεται με τη χρήση του κάθε φαρμάκου ρυθμίζεται ανάλογα με την ηλικία, ΒΜΙ, τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας, η χρήση αλκοόλ, η συνήθεια του καπνίσματος, και η διάρκεια του διαβήτη.

Αποτελέσματα

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και μαρτύρων για την αναλογία, τη δόση ή τη διάρκεια της έκθεσης σε κάθε θεραπεία. Κανένας από τους τύπους ινσουλίνης και από του στόματος παράγοντες που αναλύθηκαν έδειξαν μια σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου. Επιπλέον, δεν υπάρχει κίνδυνος του καρκίνου παρατηρήθηκε όταν glargine χρησιμοποιήθηκε μόνο του ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η θεραπεία του διαβήτη δεν επηρεάζει τον κίνδυνο καρκίνου που σχετίζεται με τον διαβήτη τύπου 2. Ως εκ τούτου, η ενδεχόμενη αύξηση του καρκίνου δεν θα πρέπει να είναι ένας λόγος για να μην αλλοιώνεται η επιλογή της κάθε θεραπείας μείωσης της γλυκόζης στο διαβήτη τύπου 2 πληθυσμό

Παράθεση:. Simó R, Plana-Ripoll O, Puente D, Morros R, Mundet Χ, Vilca LM, et al. (2013) Επίδραση της Agents μείωσης της γλυκόζης στο κίνδυνο καρκίνου σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2. Η μελέτη της Βαρκελώνης-μαρτύρων. PLoS ONE 8 (11): e79968. doi: 10.1371 /journal.pone.0079968

Επιμέλεια: Amar Abderrahmani, Πανεπιστήμιο της Lille Nord de France, Γαλλία

Ελήφθη: 30 Απρίλη του 2013? Αποδεκτές: 8 Οκτώβρη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 21, Νοεμ, 2013

Copyright: © 2013 Simó et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο έχει λάβει οικονομική υποστήριξη από μια επιχορήγηση για την ανάπτυξη της ανεξάρτητης κλινικής έρευνας από το Υπουργείο Υγείας και Πολιτικής EC10-338 Κοινωνική. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο διαβήτης τύπου 2 έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Αυτός ο πληθυσμός έχει πράγματι μεγαλύτερο κίνδυνο τρεις από τις κύριες αιτίες της θνησιμότητας του καρκίνου, όπως του παγκρέατος, του παχέος εντέρου και του καρκίνου του μαστού [1]. Επιπλέον, ο διαβήτης τύπου 2 συνδέεται με σημαντική πρόωρη ποσοστά θανάτου από διάφορες μορφές καρκίνου [2].

Η αιτιολογία αυτής της επιπλέον κίνδυνος καρκίνου είναι ελάχιστα κατανοητή. Ο διαβήτης τύπου 2 και καρκίνου έχουν κοινούς παράγοντες κινδύνου όπως η ηλικία, η φυλή /εθνικότητα, η παχυσαρκία, η έλλειψη σωματικής άσκησης, και τον καπνό χρησιμοποιούν [1]. Τα δεδομένα από μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές ενταθεί γλυκαιμικού ελέγχου δείχνουν ότι ο κίνδυνος καρκίνου δεν μειώνεται με τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου στο διαβήτη τύπου 2 [3], και ότι τόσο η παχυσαρκία και αντίσταση στην ινσουλίνη, με ή χωρίς υπεργλυκαιμία συνδέονται επίσης με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου [ ,,,0],4], [5]. Ως εκ τούτου, άλλοι παράγοντες εκτός από τη γλυκόζη θα μπορούσε να εμπλέκεται στη σχέση μεταξύ διαβήτη τύπου 2 και την ανάπτυξη του καρκίνου. Μεταξύ αυτών των παραγόντων, φαίνεται ότι η υπερινσουλιναιμία και /ή την αντίσταση στην ινσουλίνη θα μπορούσε να παίξει σημαντικό ρόλο. Στην πραγματικότητα, η παρουσία της αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, μπορεί να επιταχύνει την ανάπτυξη του όγκου [6].

Ο ρόλος της ινσουλίνης στην προαγωγή της καρκίνο προτείνεται από μελέτες συσχετίζοντας επίπεδα ινσουλίνης στην κυκλοφορία και τον καρκίνο του παχέος εντέρου, του παγκρέατος, του μαστού και [1], [6], [7]. Η συσχέτιση μεταξύ του εξωγενούς ινσουλίνης και του καρκίνου κέρδισε την προσοχή το 2009 όταν τρεις μελέτες παρατήρησης αξιολόγηση των κινδύνων καρκίνου με διαφορετικούς τύπους ινσουλίνης δημοσιεύθηκε ταυτόχρονα [8] – [10], τροφοδοτώντας την κερδοσκοπία του αυξημένου κινδύνου καρκίνου (ιδίως του καρκίνου του μαστού) που σχετίζονται με το ανάλογο της ινσουλίνης glargine ινσουλίνη, λόγω της υψηλότερης συγγένειας του για τον υποδοχέα IGF-1 σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσουλίνη. Πιο πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν βρει μια έλλειψη σχέσης μεταξύ της ινσουλίνης glargine και της συνολικής εμφάνισης του καρκίνου [11] – [14]

Εκτός από την ινσουλίνη, έχουν άλλες θεραπείες μείωσης της γλυκόζης έχουν εμπλακεί στη σχέση μεταξύ του τύπου 2. διαβήτη και τον καρκίνο. Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναφέρει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου ή της θνησιμότητας του καρκίνου με σουλφονυλουρίες [15] – [17]. Αυτό το εύρημα θα μπορούσε να εξηγηθεί από σουλφονυλουρίες ικανότητα να αυξήσει τα κυκλοφορούντα επίπεδα ινσουλίνης. Όμοιο με γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 υποδοχέα (GLP-1 R) αγωνιστές και διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) αναστολείς έχουν επίσης συσχετιστεί με θυρεοειδή και παγκρεατικό καρκίνο [18]. Αντιθέτως, η μετφορμίνη [19] – [25] και οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) [26] – [28] έχουν συσχετισθεί με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου. Αυτή η σχέση μπορεί να οφείλεται στην ικανότητα αυτών των φαρμάκων για τη μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη.

Δεδομένου σαφής σχέση μεταξύ διαβήτη τύπου 2 και την επίπτωση του καρκίνου φαίνεται ότι είναι σημαντικό να τεμαχίσει τον πιθανό ρόλο του κάθε θεραπεία μείωσης της γλυκόζης στον καρκίνο κίνδυνος. Στο πλαίσιο αυτό, ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί ο αντίκτυπος των παραγόντων μείωσης της γλυκόζης στον κίνδυνο καρκίνου σε ένα μεγάλο τύπου 2 διαβητικό πληθυσμό.

Μέθοδοι

Πηγή δεδομένων

Οι πληροφορίες που ελήφθησαν από την καταλανική Ινστιτούτο Υγείας και ηλεκτρονικά τοποθετήθηκαν από τη χρήση του συστήματος για την Ανάπτυξη της Έρευνας στην Πρωτοβάθμια Φροντίδα (SIDIAP) της βάσης δεδομένων. Αυτό περιλαμβάνει την κλινική πληροφορίες κωδικοποιούνται στα αντίστοιχα ιατρικά αρχεία από 274 Δημοτικά Κέντρα Υγείας Φροντίδα (PHCC) με συνολικά 3.414 γενικούς ιατρούς και με μια παγκόσμια ενηλίκων (άνω των 15 ετών) πληθυσμό 7.434.632 ατόμων. Η SIDIAP περιλαμβάνει δεδομένα από την πρωτοβάθμια περίθαλψη ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία (δημογραφικά στοιχεία, οι διαβουλεύσεις με το GPS, διαγνώσεις, οι κλινικές μεταβλητές, τις συνταγές και τις παραπομπές), τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων και φαρμάκων (που λαμβάνεται από τη βάση δεδομένων CatSalut τιμολόγιο φαρμακείο συνταγογράφηση φαρμάκων) [29].

Για την παρούσα μελέτη, η ισχύς του (ΗΜΥ) δεδομένα ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία αξιολογήθηκε ελέγχοντας κατά πόσον οι συνεχείς μεταβλητές ήταν εντός βιολογικά εύλογες σειρές. Η αξιοπιστία των δεδομένων ΗΜΥ εκτιμήθηκε με την εξασφάλιση της αντιστοιχίας μεταξύ των σχετικών μεταβλητών, όπως η συχνότητα διάγνωσης διαβήτη και τη συχνότητα των αντιδιαβητικών φαρμάκων χρήση. Επιπλέον, ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και η χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων που ελήφθη στο 16 PHCC που περιλαμβάνονται στη μελέτη ήταν εντός του εύρους που αναφέρθηκαν στη χώρα μας. Από τότε που ιδρύθηκε η βάση δεδομένων SIDIAP, διάφορες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την εγκυρότητα των πληροφοριών της [29] – [33].

Η διάγνωση του διαβήτη τύπου 2 και καρκίνου ιδρύθηκε σύμφωνα με το

Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων

10

ου αναθεώρηση (ICD-10) [34]. Μια υπόθεση ορίστηκε ως ασθενής με τη διάγνωση του καρκίνου που ανακτώνται από το νοσοκομείο Vall d’Hebron Αρχείο Καρκίνου. Αυτό είναι ένα ανώνυμο εξειδικευμένο μητρώου που θα περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς με τη διάγνωση του καρκίνου παρακολουθούν αυτό το νοσοκομείο και να συλλέγει δημογραφικά και κλινικά δεδομένα, το site του καρκίνου, την περιγραφή παθολογία, ημερομηνία διάγνωση του καρκίνου (το πρώτο στην ιστορία αναφέρουμε καρκίνου ανεξάρτητα από το στάδιο του), και του θανάτου (εφόσον ισχύει ).

Αυτή η κλινική έρευνα διεξήχθη σύμφωνα με τις αρχές που διατυπώνονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Κλινική Επιτροπή Ερευνητικής Δεοντολογίας του Νοσοκομείου Universitari Vall d’Hebron (Βαρκελώνη). Αυτή η επιτροπή παραιτήθηκε από την ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση. Όλα τα δεδομένα anonimyzed και η εμπιστευτικότητα των ιατρικών φακέλων έγινε σεβαστή ανά πάσα στιγμή, σύμφωνα με το νόμο (οργανικός νόμος 15/1999 για την Προστασία των Προσωπικών Δεδομένων. https://www.boe.es/boe/dias/1999/12/14 /pdfs /A43088-43099.pdf). Καθώς αυτή η μελέτη ήταν μια αναδρομική ανάλυση, δεν υπήρχε ανάγκη για πληροφορημένη συναίνεση.

Μελέτη κοόρτης

Ένα σύνολο 275.164 διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς άνω των 40 ετών που έχει δηλωθεί στην SIDIAP και συμμετοχή σε 16 Δημοτικά Κέντρα υγείας Φροντίδα (PHCC) της Βαρκελώνης συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

μελέτη

Case και ελέγχου επιλογής

Μια ένθετη case-control πραγματοποιήθηκε εντός της καθορισμένης ομάδα σύμφωνα με τους κανόνες Strobe [35].

Θήκες (n = 1040) περιελάμβανε τα θέματα διαβήτη τύπου 2 με οποιοδήποτε καρκίνο [10η Αναθεώρηση (ICD-10) κωδικούς έκδοση: C00-C97 [34]] διαγνωστεί μεταξύ 2008 και 2010, που πρωτοκολλήθηκε στη Γραμματεία του καρκίνου του Νοσοκομείου Universitari Vall d’Hebron (Βαρκελώνη).

για να εκτελέσετε την ανάλυση της παρούσας μελέτης οι δύο βάσεις δεδομένων, SIDIAP και το Νοσοκομείο Πανεπιστημιακών Vall d’Hebron Αρχείο Καρκίνου συνδέθηκαν. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: 1) Δεν υπάρχει επαρκής χρόνος που παρήλθε (& lt? 1 έτος) από τη διάγνωση του διαβήτη και της ανίχνευσης του καρκίνου. 2) Λιγότερο από δύο επισκέψεις στο PHCC κατά το τελευταίο έτος. 3) Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία εκτός του συστήματος παροχής υπηρεσιών καταλανικά Ινστιτούτο Υγείας. 4) Οι ασθενείς στους οποίους η διάγνωση του καρκίνου ήταν μη συμπίπτει μεταξύ του Μητρώου Καρκίνου του Νοσοκομείου Universitari Vall d’Hebron και της βάσης δεδομένων SIDIAP. Έλεγχοι ελήφθησαν από τον πληθυσμό με διαβήτη τύπου 2 είναι νηολογημένα στην SIDIAP (n = 275.164). Μετά την εξαίρεση των ασθενών με ιστορικό καρκίνου και εκείνους με λιγότερο από δύο επισκέψεις στο PHCC, ελήφθησαν συνολικά 235.332 δυνατόν ελέγχων. Στη συνέχεια, τρεις ελέγχους για κάθε περίπτωση αντιστοιχήθηκαν με την ηλικία (+/- 5 έτη), το φύλο, τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη (+/- 1,5 χρόνια), και γεωγραφική περιοχή (από την ίδια PHCC).

Αξιολόγηση έκθεσης

τα στοιχεία σχετικά με τη χρήση φαρμάκων ελήφθησαν από τη βάση δεδομένων του τιμολογίου φαρμακείο ναρκωτικών CatSalut συνταγή. Για κάθε περίπτωση, η θεραπεία που έλαβε κατά τα 3 έτη πριν από τη διάγνωση του καρκίνου του λήφθηκε υπόψη. Η θεραπεία με αντιδιαβητικά φάρμακα έπρεπε να έχουν αρχίσει τουλάχιστον 6 μήνες πριν από τη διάγνωση του καρκίνου. Η μεταβλητή θεραπεία συγκεντρώθηκαν σε 10 ομάδες: ινσουλίνη glargine, η ινσουλίνη detemir, ανθρώπινη ινσουλίνη, ταχείας δράσης ινσουλίνη και ανάλογα, η μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, ρεπαγλινίδη, θειαζολιδινεδιόνες (ΤΖΟ), αναστολείς DPP-4, και αναστολείς α-γλυκοσιδάση. Για κάθε θεραπεία, το χρόνο έκθεσης και της δόσης που ορίζεται ως DDD (Ημερήσια Δόση Defined) διαιρούμενο με θεωρήθηκαν συνολικό αριθμό των ημερών στην ανάλυση.

αγωνιστές GLP-1R δεν περιλήφθηκαν διότι δεν είχαν άδεια στην Ισπανία.

μεταβλητές

οι πληροφορίες που λαμβάνονται από τη βάση δεδομένων SIDIAP περιλαμβάνονται οι ακόλουθες μεταβλητές: φύλο, ηλικία (που υπολογίζεται από την ημερομηνία γέννησης), η διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη (που υπολογίζεται από την ημερομηνία διάγνωση του διαβήτη), ΔΜΣ (δείκτη μάζας σώματος) κατά τη στιγμή της διάγνωσης του καρκίνου, η συνήθεια του καπνίσματος (ένα ή περισσότερα τσιγάρα την ημέρα) κατατάσσονται ως πρώην και νυν καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές, και η πρόσληψη αλκοόλ (τακτική πρόσληψη & gt? 1 ποτό την ημέρα) που ταξινομούνται ως ναι /όχι κατά τη στιγμή του καρκίνου διάγνωση. επίπεδο HbA1c μετριέται εντός των 6 μηνών πριν από τη διάγνωση του καρκίνου και της οριοθετημένης ημερήσια δόση (DDD) και τη διάρκεια της θεραπείας (μήνες) από παράγοντες μείωσης της γλυκόζης ελήφθησαν υπόψη. Τέλος, η χρήση των στατινών και της ασπιρίνης, δύο φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως από τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που έχουν συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου [36] θεωρήθηκαν επίσης.

Πληροφορίες για τον καρκίνο σήμερα τη διάγνωση, τη θέση του όγκου, παθολογικά χαρακτηριστικά, ημερομηνία θανάτου (αν υπάρχει) ήταν επίσης συλλέγεται από το Μητρώο Καρκίνου του Νοσοκομείου Universitari Vall d’Hebron.

η στατιστική ανάλυση

Για να εκτιμηθεί το μέγεθος του δείγματος, οι ακόλουθες αναλογίες των θεραπειών χρησιμοποιήθηκαν: η ινσουλίνη glargine (7,25%), η ινσουλίνη detemir (3,48%), την ινσουλίνη NPH (7,35%), και χωρίς φαρμακολογική θεραπεία (22.92%). Για να εκτιμηθεί η αναλογία πιθανοτήτων (OR) της έκθεσης σε differents ινσουλίνες και από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων, που θεωρείται η επικράτηση της ινσουλίνης detemir, επειδή απαιτείται ένα μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος. Ένα σύνολο 554 περιπτώσεων και 1662 μάρτυρες ήταν αναγκαία για να ανιχνεύσουν μια ή τουλάχιστον από 2 σε ασθενείς που εκτίθενται σε θεραπεία σε σύγκριση με εκείνους που δεν λαμβάνουν, χρησιμοποιώντας ένα δίπλευρη σημαντικό επίπεδο άλφα της τάξης του 0,05 και του 80% της ισχύος. Αυτοί οι υπολογισμοί έγιναν με PASS 2008 και με EPIDAT, έκδοση 3.1.

Μια πρώτη περιγραφική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση μέση τιμή (τυπική απόκλιση) για τις ποσοτικές μεταβλητές και η συχνότητα (ποσοστό) για ποιοτικές μεταβλητές. Για την εκτίμηση των διαφορών μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχει Chi-τετράγωνο ή δοκιμασία Fisher για ποιοτικές μεταβλητές και T-test ή Kruskal για τις ποσοτικές μεταβλητές έγιναν.

Θα διεξαχθεί μια υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης για την εκτίμηση του αργού και προσαρμογή OR (95 % CI) του κινδύνου καρκίνου του για κάθε ομάδα θεραπείας. Δεδομένου ότι ο σχεδιασμός της μελέτης είναι μια μελέτη ένθετη-μαρτύρων (1 περίπτωση και 3 μάρτυρες), ένα σύνολο 764 ομάδων θεωρήθηκαν για την ανάλυση. Σε κάθε ομάδα με την περίπτωση και οι 3 έλεγχοι θα μπορούσαν είτε να εκτεθούν ή μη εκτεθειμένες. Προκειμένου να υπολογιστεί η προσαρμογή OR ελήφθησαν υπόψη τα ακόλουθα συγχυτικούς παράγοντες: ηλικία, ΒΜΙ, χρήση αλκοόλ, το κάπνισμα και η διάρκεια του διαβήτη. Προκειμένου να ληφθεί υπόψη η δόση και η διάρκεια της κάθε θεραπείας, δύο ακόμη υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκαν για κάθε φάρμακο μείωσης της γλυκόζης. Η κύρια έκθεση ήταν δόσης (DDD σε τριτημόρια έναντι των μη χρηστών) στην πρώτη και τη διάρκεια (μήνες σε τριτημόρια έναντι των μη χρηστών) στο δεύτερο. Όλα τα μοντέλα αυτά προσαρμόστηκε επίσης για τις ίδιες επεξηγηματικές μεταβλητές και για τη χρήση άλλων φαρμάκων μείωσης της γλυκόζης. Η μεθοδολογία που επιλέχθηκε για τα τελικά μοντέλα ήταν αυτός που αναπτύχθηκε από Hosmew και Lemeshow [37]. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ήταν 0.05 και όλη η ανάλυση πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του IBM SPSS Statistics 19 και το λογισμικό R έκδοση 2.10.1.

Αποτελέσματα

Από 1040 διαβητικών ασθενών με καρκίνο, σύμφωνα με τη συμπερίληψη κριτήρια, αποκλείστηκαν 276 περιπτώσεις. Μεταξύ αυτών, 164 είχαν αποκλειστεί, επειδή ο σακχαρώδης διαβήτης διαγνώστηκε κατά το έτος που προηγείται διάγνωση του καρκίνου? 14 περιπτώσεις δεν κάνουν τουλάχιστον 2 επισκέψεις στο PHCC κατά τη διάρκεια του έτους που προηγείται τη διάγνωση του καρκίνου και, τέλος, 98 περιπτώσεις αποκλείστηκαν επειδή η διάγνωση του καρκίνου δεν ήταν καλά καθορισμένο. Επομένως, συνολικά 764 ασθενείς (34,5% γυναίκες και 65,5% άνδρες) διαγνωστεί με καρκίνο θεωρήθηκαν για τη μελέτη. Ο αριθμός των ασθενών με καρκίνο του θέση παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.

Η

Από 235.332 δυνατούς ελέγχους, 2292 (34,5% γυναίκες και 65,5% άνδρες) επιλέχθηκαν ανάλογα με την ομοιότητα με το αντίστοιχο ειδικό προορισμό περίπτωση (3 έλεγχοι για κάθε περίπτωση). Το σχήμα 1 δείχνει το διάγραμμα ροής της διαδικασίας ασθενή επιλογής

ΗΜΥ:. Ηλεκτρολόγου Record Υγείας (Βαρκελώνη περιοχής)? ΗυνΗ: Νοσοκομείο Universitari Vall d’Hebron. ΙΠ: καταλανικά Ινστιτούτο Υγείας? PHCC:. Πρωτοβάθμια Κέντρα Υγείας Φροντίδα

Η

Πληροφορίες σχετικά με τις περιπτώσεις και τους ελέγχους που σχετίζονται με δημογραφικά χαρακτηριστικά και τη θεραπεία που έλαβε συνοψίζονται στους Πίνακες 2 και 3. Η μέση ηλικία των ασθενών και μαρτύρων ήταν 72 (SD 9.1). Όπως αναφέρεται στον Πίνακα 2, τα θέματα υπόθεση και μάρτυρες ήταν παρόμοια σε ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια του διαβήτη και τα επίπεδα της HbA1c. ΔΜΣ και η συνήθεια του καπνίσματος ήταν υψηλότερες σε περιπτώσεις από ό, τι στην ομάδα ελέγχου, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Η

Όσον αφορά την αντιδιαβητική θεραπεία, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και θέματα ελέγχου για την αναλογία, δόση ή τη διάρκεια της έκθεσης σε κάθε θεραπεία (Πίνακας 3). Δεδομένου ότι μια δόση υψηλότερη από 0,3 UI /kg /ημέρα έχει συσχετισθεί με αύξηση του κινδύνου καρκίνου του [38] έχουμε επίσης υπόψη αυτό το σημείο αποκοπής για την ανάλυση των αποτελεσμάτων. Το Σχήμα 2 δείχνει τον κίνδυνο του καρκίνου που συνδέεται με διάφορους τύπους ινσουλίνης και από του στόματος παράγοντες αναλύονται ως «χρήση» έναντι «μη χρήσης», και ρυθμίστηκε για την ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου, ΒΜΙ, η κατανάλωση αλκοόλ, τον καπνό και τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη. Κανένα από αυτά δεν έδειξε σημαντική αύξηση στον κίνδυνο καρκίνου. Δεδομένου ότι δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων όσον αφορά τη χρήση των στατινών και της ασπιρίνης (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται), οι μεταβλητές αυτές δεν περιελήφθησαν στην πολυπαραγοντική ανάλυση.

Ή [CI 95%] προσαρμογή για την ηλικία, το ΒΜΙ, διάρκεια του διαβήτη, το αλκοόλ και τον καπνό κατανάλωση.

η

Όταν εξετάζει τη δόση και τη διάρκεια της κάθε φάρμακο μείωσης της γλυκόζης, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ινσουλίνης glargine, την προσαρμογή OR των DDD διαιρείται με τη διάρκεια της θεραπείας σε ημέρες ήταν 0,55 (95% CI = 0,24 – 1,25) στο πρώτο τριτημόριο, 1.37 (95% CI 0,70 – 2,66) στο δεύτερο τριτημόριο και 1.11 (95% CI 0,55 – 2,25) στο τρίτο τριτημόριο. Ο OR της διάρκειας της θεραπείας σε μήνες μεταξύ εκείνων που έλαβαν θεραπεία glargine ήταν 1,10 (95% CI = 0,55 – 2,22), 0,95 (95% CI = 0,55 – 1,64) και 0,68 (95% CI = 0,15 – 3,17) στο πρώτο , δεύτερη και τρίτη τριτημόρια, αντίστοιχα. Και για τις δύο αναλύσεις «καμία θεραπεία ινσουλίνης glargine ήταν η κατηγορία αναφοράς. Τέλος, δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος καρκίνου παρατηρήθηκε όταν η ινσουλίνη glargine χρησιμοποιήθηκε μόνο του ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη (OR 0,94 [95% CI 0,48 έως 1,86] έναντι 0,99 [95% CI 0,58 – 1,69]).

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να αξιολογήσει την επίπτωση των παραγόντων μείωσης της γλυκόζης στον κίνδυνο καρκίνου σε ένα μεγάλο πληθυσμό διαβητικών τύπου 2. Έχουμε βρει μια έλλειψη σχέσης μεταξύ θεραπειών μείωσης της γλυκόζης και της επίπτωσης του καρκίνου

Τα τελευταία χρόνια, η ινσουλίνη glargine έχει προταθεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 [8] – [10]. , [39]. Αντιθέτως, η μετφορμίνη φάνηκε να μειωθεί ο καρκίνος στον ίδιο πληθυσμό ασθενών [19] – [25], [40]. Ωστόσο, έχουν αρκετές πιθανές προειδοποιήσεις και μεθοδολογικές ανησυχίες έχουν εκφραστεί σε μερικά από αυτό οι μελέτες που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε ορισμούς ομάδα, τα στοιχεία δεδομένων και αναλυτική προσέγγιση.

Η πιθανή σχέση μεταξύ της ινσουλίνης glargine και την αύξηση του κινδύνου καρκίνου έχει ένα θέμα το οποίο έχει προκαλέσει έντονη συζήτηση τα τελευταία χρόνια. Μια σημαντική αύξηση του κινδύνου για όλους τους τύπους καρκίνου [8], του καρκίνου του μαστού στις γυναίκες [9], [10], [12], και του προστάτη και τον καρκίνο του παγκρέατος σε άνδρες [11] έχει αναφερθεί σε μερικές μελέτες. Αντιστρόφως, κάποιοι άλλοι έχουν βρει μια ουδέτερη επίδραση [11] – [14] ή ακόμη και μια σημαντική προστασία για τη συνολική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου [38]. Στη μελέτη μας, δεν βρήκαμε καμία αύξηση του κινδύνου καρκίνου που συνδέονται με την ινσουλίνη glargine με μέσο χρόνο έκθεση των 2 ετών. Τα αποτελέσματά μας συμφωνούν με την πρόσφατη γαλλική μελέτη σε εθνικό επίπεδο κοόρτης με βάση διοικητικές βάσεις δεδομένων με διάμεση παρακολούθηση 2,67 ετών [41], και τη δίκη προέλευσης με μια προοπτική παρακολούθηση μέχρι 7 ετών [42]. Επιπλέον, δεν βρήκαμε καμία σχέση μεταξύ των δόσεων της ινσουλίνης glargine και του κινδύνου καρκίνου

Η ινσουλίνη glargine είναι ένα ανασυνδυασμένο ανάλογο του DNA της ανθρώπινης ινσουλίνης με υποκαταστάσεις τριών αμινοξέων:. Τα δύο υπόλοιπα αργινίνης προστίθεται στην αλυσίδα Β σε θέσεις 31 και 32 και η γλυκίνη έχει αντικαταστήσει ιστιδίνη στη θέση 21 στην αλυσίδα Α. Αυτές οι υποκαταστάσεις αμινοξέων ως αποτέλεσμα την αυξημένη συγγένεια πρόσδεσης για την ινσουλίνη και αυξητικό παράγοντα-1 (IGF-1) υποδοχέων που μοιάζουν με ινσουλίνη, έξι έως οκτώ φορές εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης [42].

In vitro

μελέτες έχουν δείξει ότι glargine είναι περισσότερο μιτογόνος από την ανθρώπινη ινσουλίνη και προάγει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του όγκου ορισμένων [43]. Ωστόσο, αυτή η μιτογόνος δραστηριότητα έχει αποδειχθεί αποκλειστικά σε supraphysiological συγκεντρώσεις (nanomolar /micromolar) και σχετίζεται με την έκφραση του υποδοχέα IGF-1? η επίδραση να είναι παρούσα σε κύτταρα με υψηλά επίπεδα του υποδοχέα και να απουσιάζει σε κύτταρα με περιορισμένη ή καθόλου έκφραση του υποδοχέα IGF-1. Σε μελέτες σε ζώα, η ινσουλίνη glargine δεν προωθούν την ανάπτυξη του όγκου, παρά το γεγονός ότι χορηγείται σε αυτές τις supraphysiological συγκεντρώσεις, οι οποίες είναι μάλλον απίθανο να επιτευχθεί στην κλινική πράξη καθώς οι δόσεις που απαιτούνται για την παραγωγή αυτών των συγκεντρώσεων είναι δυνατόν να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Επιπλέον, glargine σε

in vivo πειράματα

μετατρέπεται ταχύτατα σε μεταβολίτες της, η μεταβολική και μιτογόνος χαρακτηριστικά των οποίων έχουν δειχθεί ότι είναι σε γενικές γραμμές ίση ή ακόμη χαμηλότερη από ό, τι η ανθρώπινη ινσουλίνη [44]. Τέλος, η συγκέντρωση της ινσουλίνης glargine επίτευξης των καρκινικών κυττάρων είναι άγνωστη, αλλά, όπως μπορεί να συναχθεί, πολύ χαμηλότερη από εκείνη που χρησιμοποιείται

in vitro

. Έτσι, η πρόταση της αυξημένης σχετικής μιτογονική δραστικότητα της ινσουλίνης glargine παρατηρήθηκαν σε ορισμένες κυτταρικές σειρές δεν φαίνεται να μεταφέρει στο

in vivo

συμπεριφορά σε ζώα και ανθρώπους.

Ένας μικρός αριθμός μελετών βρέθηκε υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου ή καρκίνου του θανάτου μεταξύ των ατόμων με διαβήτη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σουλφονυλουρίες σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη ή άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα [15] – [17]. . Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση δεν βρείτε αυτό σουλφονυλουρία, επηρεάζει τον κίνδυνο οποιουδήποτε τύπου καρκίνου [45]

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τόσο η μετφορμίνη [19] – [25] και ΤΖΟ [26] – [28] συσχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρκίνου σε διαβητικά άτομα. Δεδομένης της βιολογικά εύλογος σύνδεσμος μεταξύ του διαβήτη και τον καρκίνο, προκαλείται μέσω της αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία, αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να οφείλεται στην ικανότητα αυτών των φαρμάκων για τη μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, αν και μπορεί επίσης να υπάρχουν ειδικές κυτταρικών μηχανισμών, με τη μεσολάβηση εν μέρει μέσω AMP-ενεργοποιημένη πρωτείνη κινάσης (AMPK) σηματοδότηση μονοπατιών [46]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση απέτυχε να επιβεβαιώσει αυτήν την προστατευτική δράση της μετφορμίνης [47] και ακόμη και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης έχει συσχετισθεί με TZDs [48]. Δεν βρήκαμε ότι είτε μετφορμίνη ή ΤΖϋδ είχε καμία επίδραση στον κίνδυνο του καρκίνου σε διαβητικό πληθυσμό μας τύπου 2.

ινκρετινών μιμητές έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος [18]. Ωστόσο, η συσχέτιση αυτή ήταν βασίζεται στο Food Drug Administration συστήματος αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών (FAERS) βάση δεδομένων η οποία δεν μπορεί να θεωρηθεί μια αποδεκτή μητρώου για να συγκρίνετε ποσοστά ανεπιθύμητων συμβαμάτων μεταξύ των φαρμάκων λόγω των προκαταλήψεων αναφοράς και ελλιπή στοιχεία. Βρήκαμε μια έλλειψη σχέσης μεταξύ DDP-4 αναστολέων και του κινδύνου καρκίνου.

Τα περισσότερα από τα δημοσιευμένα αποτελέσματα σχετικά με την πιθανή επίδραση των θεραπειών μείωσης της γλυκόζης και της εμφάνισης καρκίνου έχουν συνταχθεί από μελέτες παρατήρησης με διαφορετικές προσεγγίσεις. Αυτό θεωρείται ότι είναι ο κύριος λόγος για τα αμφιλεγόμενα αποτελέσματα των μελετών. Επιπλέον, υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί στην κλινική εκτίμηση σε αυτές τις μελέτες παρατήρησης, συμπεριλαμβανομένης της μη διόρθωση ως προς το ΒΜΙ, τη διάρκεια του διαβήτη, η δοσολογία της θεραπείας μείωσης της γλυκόζης, της αδυναμίας διασπά τον κίνδυνο καρκίνου από μια γενική προς ένα όγκου-ειδικού κινδύνου, καθώς και η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τη χρήση του καπνού. Στη μελέτη μας, έχουμε θεωρήσει όλα αυτά συνεισφερόντων παραγόντων και δεν έχουμε βρει κανένα επίδραση των παραγόντων μείωσης της γλυκόζης με τον κίνδυνο του καρκίνου. Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη περιοδικά που ακολουθείται από γιατρούς και νοσηλευτές που εργάζονται για τον ίδιο πάροχο υγειονομικής περίθαλψης (

Ινστιτούτο της Καταλονίας Υγείας

) χρησιμοποιώντας παρόμοια πρωτόκολλα και την ίδια ηλεκτρονικού μητρώου κλινικών ρεκόρ. Επιπλέον, ένα κεντρικό μητρώο του καρκίνου χρησιμοποιήθηκε. Αυτό είναι που αξίζει να αναφερθεί, επειδή 98 από 1.040 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη αποκλείστηκαν λόγω των διαφορών μεταξύ το κλινικό ιστορικό και το μητρώο του καρκίνου. Ένα άλλο σημείο που πρέπει να σχολιάζονται είναι η λεγόμενη «protopathic προκατάληψη». Αυτή είναι η προκατάληψη προς τη χρήση πιο ισχυρό αντιδιαβητικών παραγόντων λόγω της κακής γλυκαιμικό έλεγχο δευτερογενώς προς την παρουσία ενός κρυμμένου καρκίνου. Από αυτή την άποψη, η protopathic προκατάληψη έχει αναφερθεί ως ο κύριος παράγοντας που αντιπροσωπεύουν για τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη και σουλφονυλουρίες [49]. Στην παρούσα μελέτη το παράθυρο έξι μηνών για την αντιδιαβητική θεραπεία πριν από τη διάγνωση του καρκίνου φαίνεται επαρκές χρονικό διάστημα για να μειωθεί σημαντικά οποιαδήποτε ενδεχόμενη protopathic προκατάληψη. Τέλος, μια πιθανή μεροληψία λόγω της χρήσης στατινών και της ασπιρίνης, δύο φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ασθενείς που εμφανίζουν ένα antineoplasic επίδραση [36] μπορεί να αποκλειστεί, διότι δεν βρήκαμε καμία διαφορά μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων όσον αφορά τη χρήση των . αυτά τα φάρμακα

Αυτή η μελέτη έχει αρκετούς περιοριστικούς παράγοντες: 1) Οι πληροφορίες σχετικά με τη μείωση θεραπείες HER γλυκόζης ήταν διαθέσιμα μόνο από το 2005, και, ως εκ τούτου, δεν έχουμε καμία πληροφορία σχετικά με την εμφάνιση καρκίνου μετά από μακροχρόνια έκθεση . 2) Η ανάλυσή μας δόθηκε μόνο μια περίπτωση του καρκίνου, όταν αυτό το γεγονός συνέβη τουλάχιστον 6 μήνες μετά την έναρξη της έκθεσης, σε μια περίοδο που θα μπορούσε να θεωρηθεί αποδεκτή από την εξερεύνηση των αντιδιαβητικών φαρμάκων με μια ενδεχόμενη ογκογόνο δράση, αλλά μάλλον μικρή για ναρκωτικά με δυνατότητες προστατευτικές επιδράσεις όπως η μετφορμίνη. 3) Συγκεκριμένες πληροφορίες σχετικά με την επίδραση των παραγόντων μείωσης της γλυκόζης από το site του καρκίνου δεν παρέχεται επειδή ο χαμηλός αριθμός των καρκίνων ανά περιοχή μας εμπόδισε να πραγματοποιήσει μια έγκυρη στατιστική ανάλυση. 4) Ένα άλλο πρόβλημα είναι ότι ένας μεγάλος αριθμός των ασθενών που λάμβαναν περισσότερα από ένα αντιδιαβητικό φάρμακο, καθιστώντας έτσι πολύ δύσκολη την τεμαχίσει τον κίνδυνο καρκίνου αποδίδεται σε ένα άτομο μεταχείριση [50]. Επιπλέον, η ομάδα σύγκρισης για κάθε αντιδιαβητικό φάρμακο που αποτελείται από τους ασθενείς που έλαβαν τα υπόλοιπα αντιδιαβητικά φάρμακα. Στην ιδανική περίπτωση, η κλινική επίδραση του κάθε αντιδιαβητικό φάρμακο θα πρέπει να αξιολογούνται από την ανάλυση μόνο διαβητικούς ασθενείς με μονοθεραπεία και η σύγκρισή τους με εκείνους που δεν έχουν φαρμακολογική θεραπεία (μόνο δίαιτα). Ωστόσο, αυτό το ιδανικό σενάριο δύσκολα μπορεί να επιτευχθεί επειδή ένα υψηλό ποσοστό των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 δεν είναι σε μονοθεραπεία, και θεραπείες που βασίζονται μόνο σε δίαιτα δεν είναι πλέον σήμερα συνιστώνται. Στην πραγματικότητα, έχουν λίγες μελέτες συγκρίνοντας τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου με αντιδιαβητικά φάρμακα σε monotheraphy αναφερθεί [35]. 5) Ένας άλλος περιοριστικός παράγοντας είναι η απουσία των διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με αγωνιστές GLP-1 R. Αυτά τα φάρμακα δεν είχαν συμπεριληφθεί στην ανάλυση δεδομένων, επειδή είχαν πρόσφατα εισαχθεί στη χώρα μας κατά την έναρξη της μελέτης, με αποτέλεσμα σε ένα πολύ μικρό αριθμό περιπτώσεων. 6) Τέλος, βασιζόμαστε σε δόσεις διανέμεται παρά χορηγούμενη δόση, μια λογική αλλά ατελές μέτρο της πραγματικής χρήσης.

Εν κατακλείδι, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η αντι-διαβητική θεραπεία δεν επηρεάζει τον κίνδυνο καρκίνου που συνδέεται με τον τύπο 2 διαβήτη. Ως εκ τούτου, η ενδεχόμενη αύξηση του καρκίνου δεν θα πρέπει να είναι ένας λόγος για να μην αλλοιώνεται η επιλογή της κάθε θεραπείας μείωσης της γλυκόζης στο διαβήτη τύπου 2 πληθυσμό.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν την αγγλική γλώσσα επανεξέταση από τον Mick Willy.