Αφηρημένο

Σύμφωνα με τα στατιστικά στοιχεία GLOBOCAN, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες θανάτου μεταξύ των γυναικών σε όλο τον κόσμο. Είναι βρέθηκε να είναι σταδιακή αύξηση του νεότερου πληθυσμού, ειδικά στις αναπτυσσόμενες χώρες. Αναλύσαμε τα δίκτυα αλληλεπίδρασης μεταξύ πρωτεϊνών των κυττάρων τραχήλου της μήτρας για τις κανονικές και καταστάσεις ασθένειας. Διαπιστώθηκε ότι το δίκτυο ασθένεια ήταν λιγότερο τυχαία από το κανονικό, παρέχοντας μια εικόνα της μεταβολής πολυπλοκότητα του υποκείμενου δικτύου σε κατάσταση ασθένειας. Η μελέτη απεικονίζεται επίσης ότι, η κατάσταση ασθένειας έχει ταχύτερη επεξεργασία σήματος ως η διάμετρος του υποκείμενου δικτύου ήταν πολύ κοντά στο αντίστοιχο τυχαίο έλεγχο. Αυτό μπορεί να είναι ένας λόγος για τα φυσιολογικά κύτταρα να αλλάξει σε κακοήθη κατάσταση. Περαιτέρω, η ανάλυση αποκάλυψε πρωτεΐνες VEGFA και IL-6 ως τους κόμβους ευδιάκριτα υψηλό βαθμό στο δίκτυο ασθένεια, η οποία είναι γνωστό ότι εμφανίζουν μία σημαντική συμβολή στην προαγωγή του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Ανάλυσή μας, είναι χρόνος ικανός και αποδοτικός, παρέχει μια κατεύθυνση για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων, θεραπευτικών στόχων και βιολογικών δεικτών, προσδιορίζοντας συγκεκριμένα μοτίβα αλληλεπίδρασης, που έχουν δομική σημασία

Παράθεση:. Jalan S, Kanhaiya Κ, Rai Α, Bandapalli Ή, Yadav Α (2015) Δίκτυο Τοπολογίες Αποκωδικοποίηση καρκίνο του τραχήλου. PLoS ONE 10 (8): e0135183. doi: 10.1371 /journal.pone.0135183

Επιμέλεια: Ματίας Perc, Πανεπιστήμιο του Μάριμπορ, Σλοβενία ​​

Ελήφθη: May 23, 2015? Αποδεκτές: 17, Ιουλίου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 26 Αυγούστου 2015

Copyright: © 2015 Jalan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Τα σύνολα δεδομένων είναι συλλέγονται από UniProt KB [ref.94] ccdB [ref.95], Proteome 2D-PAGE Database [ref.96] εκτός από τα διαθέσιμα από την προηγούμενη δημοσιευμένη βιβλιογραφία δεδομένων. Χρησιμοποιήσαμε επίσης τα δεδομένα της κυτταρικής σειράς HeLa [ref.97] Μετά την ανάκτηση των πρωτεϊνών για την κανονική και την ασθένεια σύνολα δεδομένων, τα οποία αλληλεπιδρούν συνεργάτες τους είχαν κατεβάσει από τη βάση δεδομένων string [ref.98]

Χρηματοδότηση:. Το έργο αυτό ήταν υποστηρίζονται από το Τμήμα Επιστήμης και Τεχνολογίας, κυβέρνηση της αριθμό επιχορήγησης Ινδία: SR /FTP /PS-067/2011 και του Συμβουλίου της Επιστημονικής και Βιομηχανικής Έρευνας της Ινδίας επιχορήγησης του έργου:. 25 (0205) /12 /EMR-II

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Περίπου 528.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του τραχήλου της μήτρας διαγνώστηκαν και 266.000 θάνατοι εκτιμώνται σε όλο τον κόσμο το 2012 [1, 2]. Η συχνότητα εμφάνισης βρέθηκε να αυξάνεται σταδιακά, κυρίως του νεότερου πληθυσμού των γυναικών [3]. Αν και, η μόλυνση του ιού του ανθρώπινου θηλώματος (HPV) έχει ένα σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της νόσου [4], το ποσοστό των γυναικών ανάπτυξη αυτής καρκίνο με μόλυνση από HPV και μόνο είναι περίπου 40% [5, 6]. Αυτό δείχνει ότι κάποιοι άλλοι παράγοντες, όπως η γενετική προδιάθεση, θέματα διατροφής, το περιβάλλον και άσεμνο τρόπο ζωής ευθύνονται για την εμφάνιση της νόσου [3]. Παρά τεράστιων επενδύσεων και εκτεταμένη έρευνα κατά τα τελευταία λίγα χρόνια, η αιτιολογία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι ακόμα ασαφής [7]. Περαιτέρω, αυτό το νεόπλασμα είναι ένα εξαιρετικό μοντέλο για τη μελέτη των μηχανισμών που εμπλέκονται στη συντήρηση του καρκίνου, και παρουσιάζει ένα αξιόπιστο τρόπο για την παρακολούθηση των βιολογικών μεταβολών που προκαλούνται από τη νόσο [8].

Μια προηγούμενη μελέτη από Alsbeih et al., έχει δείξει ότι σωματικές μεταλλάξεις εις PIK3CA, ΡΤΕΝ, ΤΡ53, STK11 και KRAS καθώς και τον αριθμό αντιγράφων αρκετές αλλαγές οδηγήσει στην παθογένεση του τραχήλου της μήτρας καρκινώματα [9]. Λίγοι συγκριτικό έλεγχο αναλύσεις των νοσούντων επιχρισμάτων σε τακτά χρονικά διαστήματα έχουν βοηθήσει να διαγνώσετε το στάδιο του καρκίνου στον ασθενή με οικονομικά αποδοτικό τρόπο, αλλά οι αναλύσεις αυτές δεν μπόρεσαν να παραδώσουν την επιτυχή αποτελέσματα για τους ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο [10]. Αργότερα, οι μελέτες σχετικά με το δίκτυο χημειοκίνης έχουν υποκίνησε τους ερευνητές να στοχεύουν τόσο χημειοκίνες και οι υποδοχείς τους για θεραπευτική παρέμβαση, είτε με αντισώματα ή ανταγωνιστές μικρού μορίου [11]. Ωστόσο, και οι δύο, την πολυπλοκότητα καθώς και παραλλαγές σε κάθε στάδιο του καρκίνου καθιστά το σχεδιασμό φαρμακευτικών στόχων πολύ δύσκολο [12, 13]. Συστημική βιολογία προσεγγίσεις που βασίζονται στη θεωρία του δικτύου έχουν τη δυνατότητα να διερευνήσει συντριπτική στοιχεία που συγκεντρώθηκαν -ωματικής χρησιμοποιώντας τεχνολογίες (δηλαδή, γενι-, transcript-, prote- και metabol-omics) σε ένα νέο τρόπο [14]. Οι βιολογικές διαδικασίες θεωρούνται ως πολύπλοκα δίκτυα των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των πολυάριθμων συστατικά του κυττάρου και όχι ανεξάρτητη αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν μόνο λίγα μόρια [15-17]. Προγενέστερες μελέτες που βασίζονται σε δίκτυο ανθρωπίνων ασθενειών αποκαλύπτει ότι οι διάφοροι τύποι καρκίνων αλληλένδετες μεταξύ τους μέσω αριθμού οδών, οι οποίες μεταβάλλονται σε διάφορες ασθένειες [18]. Καθώς ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη ασθένεια, η αναπαράσταση ενός κακοήθους κυττάρου ως δίκτυο αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (ΡΡΙ) και η επακόλουθη συγκριτικές ανάλυσή της με φυσιολογική Ανταλλαγματικά του μπορεί να παρέχει μια κατανόηση της συμπεριφοράς των καρκινικών κυττάρων και μπορεί να οδηγήσει στην ανακάλυψη νέων βιοδείκτες [19]. Σε αυτή τη μελέτη, αναλύσαμε τα δίκτυα ΡΡΙ του τραχήλου κύτταρα του ιστού της μήτρας για την κανονική και νοσηρές καταστάσεις και διερευνήθηκαν δομικών ιδιοτήτων τους. Αυτή η ολοκληρωμένη μελέτη μας επέτρεψε να εντοπιστούν διαφορές μεταξύ των φυσιολογικών και των ασθενειών συνθήκες. Οι δομικές παράμετροι απεικονίζουν κάποιες σημαντικές πρωτεΐνες που είναι λειτουργικά σημαντικές στην εμφάνιση της νόσου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για φαρμακευτικούς στόχους για μια πιο αποτελεσματική θεραπεία της νόσου.

Αποτελέσματα

Δομικές ιδιότητες του καρκίνου δίκτυα

Ο συνολικός αριθμός των πρωτεϊνών και αλληλεπιδρούν εταίρους τους που λαμβάνονται για την κυτταρική τραχήλου της μήτρας κανονική είχε 4.481 κόμβους και 21.801 συνδέσεις, που ακολουθείται από 2.636 κόμβους και 20.040 συνδέσμους για τραχηλική σύνολα δεδομένων του καρκίνου. Από αυτά τα σύνολα δεδομένων, λάβαμε διάφορες συνδεδεμένες συσκευές που αναφέρονται ως δίκτυα. Διαφορετικές ιδιότητες της κανονικής και της νόσου δίκτυα συνοψίζονται στον πίνακα 1. Η πρώτη στήλη του Πίνακα 1 έδειξαν ότι ο συνολικός αριθμός των πρωτεϊνών στο σύνολο δεδομένων ασθένεια είναι μικρότερη από εκείνη των κανονικών δεδομένων. Ένας πιθανός λόγος πίσω από αυτό θα μπορούσε να είναι περισσότερο διαθεσιμότητα των κανονικών δεδομένων σε σχέση με την ασθένεια ένα. Ένας άλλος πιθανός λόγος μπορεί να είναι ότι, στην κατάσταση της νόσου, πολλά μονοπάτια σιγήσει ή εκφράσεις πρωτεΐνης μεταβάλλεται [20]. Επίσης, για την κατάσταση ασθένειας, μπορεί να υπάρχει η συμμετοχή των νέων πρωτεϊνών ή οδούς που θα μπορούσαν να μην έχουν συλληφθεί από τον αναλυτή ακόμα. Επόμενη στήλη του Πίνακα 1 απεικονίζεται το μέσο βαθμό (⟨

k

⟩) του δικτύου. Η τρίτη στήλη συμβολίζεται η διάμετρος του δικτύου, τα οποία έδειξαν την ικανότητα ενός δικτύου μεταγωγής σήματος [21]. Ένα χαμηλότερο διάμετρος του δικτύου νόσου (DNC και C1) έδειξε μια ταχύτερη σηματοδότηση μονοπατιών σε σύγκριση με την κανονική κατάσταση. Αυτό είναι βιολογικά σχετικές, όπως διαταραχές στον καρκίνο σχετίζονται πρωτεΐνες προώθηση της προσαρμοστικότητας των ταχύτερη επικοινωνία σε πολλές σημαντικές διεργασίες που σχετίζονται με τον καρκίνο κυτταρική σηματοδότηση [22]. Περαιτέρω, υπολογίσαμε το μέσο συντελεστή ομαδοποίησης (⟨

CC

⟩) από όλα τα δίκτυα μαζί με τον συνολικό αριθμό των κόμβων που έχουν CC ίσο με ένα (

Ν

cc

= 1), όπως παρατίθενται στον πίνακα 1. Οι κόμβοι έχουν

CC

= 1 αντανακλούσε το σχηματισμό πλήρους υπο-γραφήματα ή κλίκες που αποτελείται από τον κόμβο υπό εξέταση. Επίσης, η υψηλότερη τιμή των ⟨

CC

⟩ εμπλακεί η ύπαρξη μεγάλου αριθμού των κλίκες ή κοντά σε κατασκευή κλίκα στο δίκτυο [21]. Κλίκες είναι γνωστά ως τα δομικά στοιχεία ενός δικτύου, καθιστώντας το υποκείμενο σύστημα πιο εύρωστο και σταθερό [23, 24], καθώς επίσης και είναι γνωστό ότι διατηρούνται κατά τη διάρκεια της εξέλιξης [25]. Δίκτυα που έχουν μικρότερο αριθμό κλίκες απεικονίζεται κατεδάφιση του κτιρίου μπλοκ, υποδεικνύοντας ένα ασταθές σύστημα, το οποίο θα μπορούσε να οδηγεί στην εμφάνιση της νόσου.

Η

Η κατανομή βαθμός

P

(

k

), από όλα τα δίκτυα τόσο για την κανονική και η νόσος του συνόλου δεδομένων που ακολουθείται νόμο δύναμης (Σχήμα 1). Αυτό έδειξε ότι σε αυτά τα δίκτυα οι κόμβοι έχουν πολύ μικρότερο αριθμό γείτονες ήταν στην πλειοψηφία τους συνυπάρχουν με λίγους κόμβους που έχουν ένα πολύ μεγάλο αριθμό αλληλεπιδρούν εταίρους. Πολλά άλλα βιολογικά συστήματα είναι γνωστό ότι ακολουθεί την κατανομή νόμο δύναμης βαθμός με τον εκθέτη που βρίσκεται μεταξύ 2 και 3, υποδηλώνοντας δωρεάν συμπεριφορά κλίμακα [17]. Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση ήταν ότι το δίκτυο DNC αφορούσε δύο διαφορετικούς νόμους δύναμης όπως διαπιστώθηκε, επίσης, σε πολλά κοινωνικά και οικονομικά συστήματα [26]. Αυτή η συμπεριφορά δεν βρίσκεται σε άλλα δίκτυα, όπως C1, C2, NNC1 και NNC2 και ως εκ τούτου γίνεται το δίκτυο ασθένεια διαφορετική. Επίσης, για τα δίκτυα του τραχήλου της νόσου, ο εκθέτης ψέματα κάτω από

δύο

για όλα τα δίκτυα, τα οποία μπορεί να οφείλεται στην επίδραση πεπερασμένου μεγέθους [27].

Βαθμός διανομής για

C

1,

C

2,

DNC

,

NNC

1 και

NNC

2 σύνολα δεδομένων μετά την συμπεριφορά νόμο δύναμης. Ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι αναγνωρισμένη για την DNC δίκτυο που έχει διπλή ισχύ του νόμου.

Η

Για να κατανοήσουμε την πολυπλοκότητα των αλληλεπιδράσεων, καθώς και να έχουν μια βαθιά γνώση για τις αλλαγές στα πρότυπα αλληλεπίδρασης της νόσου, σε σύγκριση των ιδιοτήτων τους με τις αντίστοιχες τυχαίους ελέγχους διεξήχθη. Δεδομένου ότι, η αλληλουχία βαθμός είναι γνωστό ότι είναι ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά που με τη σειρά τους επηρεάζουν πολλές άλλες ιδιότητες ενός δικτύου, τυχαίων ελέγχων παρήχθησαν χρησιμοποιώντας την ίδια αλληλουχία βαθμό με τις πραγματικές δικτύων που ερευνώνται εδώ.

Σύγκριση με τυχαία δίκτυα ελέγχου

σύγκριση όλες τις κανονικές και της ασθένειας δίκτυα με το αντίστοιχο μοντέλο διαμόρφωσης που είναι ένα τυχαίο αντίγραφο των δικτύων θεωρούνται εδώ. Το μοντέλο διαμόρφωση διατηρεί την ακριβή αλληλουχία βαθμό από ένα δίκτυο [28] με την παραγωγή τυχαίων δικτύων για μια δεδομένη ακολουθία βαθμό από μια σειρά μεγέθους που έχουν

τυχαία

συνδέσεις μεταξύ των διαφόρων στοιχείων. Εμείς παράγεται δέκα τέτοιες υλοποιήσεις για μια δεδομένη ακολουθία βαθμό, οι διάφορες ιδιότητες των εν λόγω δικτύων στρατολογημένος στον Πίνακα 2.

Η

Από τη σύγκριση όλων των δικτύων με τα αντίστοιχα μοντέλα διαμόρφωσης, βρήκαμε ότι οι ιδιότητες των αντίστοιχων τυχαίων ελέγχους, οι οποίοι παρήχθησαν χρησιμοποιώντας την ίδια αλληλουχία βαθμό με τις πραγματικές δικτύων, παρέκκλινε σημαντικά από εκείνες των πραγματικών δικτύων. Αν και, η διάμετρος καθώς και ο συντελεστής ομαδοποίηση των αντίστοιχων τυχαίων δίκτυα ήταν μικρό όπως αναμενόταν [21], το ενδιαφέρον κομμάτι ήταν ότι, ενώ η διάμετρος όλων των πραγματικών δίκτυα ήταν πολύ μεγαλύτερες από τις αντίστοιχες δειγματοληπτικούς ελέγχους, το δίκτυο DNC είχε διάμετρο πολύ κοντά σε εκείνη του αντίστοιχου τυχαίου μοντέλου. Δεδομένου ότι, η διάμετρος ενός δικτύου ορίζεται ως μεγαλύτερο από όλα τα συντομότερα μονοπάτια σε ένα δίκτυο και αντανακλά την ικανότητα επικοινωνίας μεταξύ των κόμβων εντός του δικτύου [29], μια κατώτερη διάμετρος του DNC κοντά στο αντίστοιχο τυχαιοποιημένη δίκτυο σήμαινε ότι κάθε κόμβος του το δίκτυο DNC συνδέθηκε με άλλους κόμβους σε πολύ λίγα βήματα [21]. Αυτό ανέφερε περαιτέρω ότι η επικοινωνία με το δίκτυο DNC ήταν ταχύτερη σε σύγκριση με τα άλλα δίκτυα (NNC1 και NNC2) [29]. Μια πιθανή ερμηνεία για αυτό μπορεί να είναι ότι η σηματοδότηση των πληροφοριών σε καρκινικά κύτταρα ήταν πολύ πιο γρήγορα από ό, τι τα φυσιολογικά κύτταρα. Η ταχύτερη ροή πληροφοριών στο DNC μπορεί να είναι ένας λόγος για την κακή λειτουργία των κυττάρων που οδηγεί στην κατάσταση ασθένειας, για παράδειγμα το ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Επίσης, ο αντίκτυπος της ταχείας διάδοσης των σημάτων έχουν ήδη αποδειχθεί στην περίπτωση των επιληπτικών κρίσεων, όπου λόγω της ανεξέλεγκτης ροής των ανωμαλιών πληροφορίες συμβεί [30].

Στη συνέχεια, ο συντελεστής ομαδοποίησης των πραγματικών δικτύων ήταν πολύ υψηλότερο από το μοντέλο διαμόρφωση (πίνακες 1 & amp? 2). Αυτά υψηλότερους συντελεστές ομαδοποίηση έδειξε ότι, στις πραγματικές δίκτυα, γείτονες ήταν καλά συνδεδεμένο με το άλλο. Επίσης, βρήκαμε κόμβους που έχουν CC ίσο με το ένα, το οποίο αντανακλάται ότι είναι ένα μέρος της πλήρους υπο-γραφήματα (κλίκες). Αυτές οι κλίκες είναι γνωστό ότι παρέχουν μια ένδειξη για παθογένεση της νόσου [31], που δείχνει τη σημασία τους σε δίκτυα του καρκίνου, μια περαιτέρω έρευνα για αυτούς τους κόμβους μπορεί να παρέχει μια καλύτερη κατανόηση του καρκίνου.

Περαιτέρω, έχει ήδη αναφερθεί ότι η υψηλό βαθμό και υψηλή κεντρικότητα betweenness κόμβοι είναι σημαντικό, δεδομένου ότι βρίσκονται σε διάφορες οδούς σε ένα δίκτυο [17, 32] και ως εκ τούτου αναλύσαμε την αντιστοιχία βαθμού-betweenness κεντρικότητας (

k

–

β

γ

) για όλα τα δίκτυα και τις συνέκρινε με τις αντίστοιχες τυχαία μοντέλα τους. Βρήκαμε ότι, το

k

–

β

γ

για όλα τα κοινά δίκτυα απεικονίζεται μια γενική θετική συσχέτιση όπως αναμενόταν (Σχήμα 2), διότι ο υψηλός βαθμός κόμβοι τείνουν να έχουν πιο betweenness κεντρικότητα. Αυτό το αποτέλεσμα ήταν παρόμοιο με το αντίστοιχο μοντέλο διαμόρφωση τους (Σχήμα 3). Για όλα τα πραγματικά δίκτυα, η υψηλότερη τιμή των

β

γ

ήταν πολύ υψηλό σε σύγκριση με το αντίστοιχο μοντέλο διαμόρφωση (Σχήματα 2 και 3). Για παράδειγμα, η υψηλότερη

β

γ

του

C

1 ήταν περίπου 0.094, ενώ το υψηλότερο

β

γ

του αντίστοιχου μοντέλου διαμόρφωση ήταν περίπου 0.063. Ωστόσο, η ενδιαφέρουσα παρατήρηση σημειώθηκε στο δίκτυο DNC, όπου η υψηλότερη τιμή του

β

γ

ήταν τόσο χαμηλή όσο εκείνη του αντίστοιχου μοντέλου (0.076 για την πραγματική και 0,085 για αντίστοιχο υπόδειγμα διαμόρφωση). Έτσι, ο κόμβος που έχει υψηλότερο

β

γ

έγινε λόγω του βαθμού αυτού του κόμβου και χωρίς επιπλέον ιδιότητα συμμετείχε. Ένα ενδιαφέρον πράγμα που πρέπει να σημειωθεί ότι, δεδομένου ότι δημιουργήθηκαν αντίστοιχο μοντέλο δίκτυα που χρησιμοποιούν την ίδια ακολουθία βαθμό από την πραγματική του δικτύου, η

β

γ

από όλους τους κόμβους του δικτύου ήταν λαμβάνεται αυτόματα φροντίδα ανάλογα με το βαθμό τους, καθώς και κάθε απόκλιση από αυτό μπορεί να προκύπτουν λόγω της ειδικής θέσης που κατείχε κόμβο λόγω λειτουργική σημασία του στο δίκτυο. Μια χαμηλότερη τιμή

β

γ

δεν έδειξε τέτοια προτίμηση ενός κόμβου υψηλό βαθμό παρόν σε DNC. Για να πάρετε μια επιπλέον εικόνα για τη διαφορά μεταξύ των φυσιολογικών και παθολογικές καταστάσεις, έχουμε εκτραπεί η εστίασή μας σε ένα ακίνητο το οποίο μας έδωσε αναλυτικές πληροφορίες σχετικά με την τοπική συμπεριφορά των κόμβων του δικτύου. Όπως συζητήθηκε νωρίτερα,

CC

ενός κόμβου αντιστοιχεί στη συνδεσιμότητα μεταξύ των γειτόνων του κόμβου, θα αναλυθεί περαιτέρω το βαθμό-CC (

k

–

CC

) συσχετίσεις .

Όλα τα πραγματικά μοντέλα κοινό (

C

1 και

C

2), η νόσος δεν είναι κοινή (

DNC

) και φυσιολογικά δεν είναι κοινή (

NNC

1 και

NNC

2) δικτύου έχουν θετική συσχέτιση.

η

Όλα τα μοντέλα διαμόρφωσης κοινών (

C

1 και

C

2), η νόσος δεν είναι κοινή (

DNC

) και όχι κανονικά συχνές (

NNC

1 και

NNC

2) δικτύου δείχνει χαμηλή betweenness κεντρικότητα σε σύγκριση με την πραγματική . μοντέλο

Η

Το

k

–

CC

των C1, C2 και DNC δίκτυα συνολική αρνητική συσχέτιση (Σχήμα 4), όπως βρέθηκε για άλλα βιολογικά συστήματα [17 ]. Ωστόσο, η γραφική παράσταση της NNC1 και NNC2 έδειξε μια απόκλιση από αυτό το μοτίβο συσχέτιση. Η NNC1 και NNC2 αποτελούνταν από ένα μέρος των αλληλεπιδράσεων δώσουν μια συνολική αρνητική

k

–

CC

συσχέτιση, με το μεγαλύτερο μέρος των αλληλεπιδράσεων είναι τυχαία αντανακλάται στην απουσία οποιασδήποτε

k

–

CC

συσχετισμούς. Αυτό inturn απεικονίζεται ότι το υπογράφημα DNC έχουν ένα οργανωμένο σχέδιο [33], ενώ, NNC1 και NNC2 αποκλίνουν από οποιαδήποτε συσχέτιση μπορεί να θεωρηθεί περισσότερο τυχαία. Αυτή η ποιοτική σύγκριση έγιναν επί τη βάσει του τυχαίο σχέδιο τους, ως επαρκής ποσότητα τυχαιότητας είναι ένα ουσιαστικό συστατικό για την λειτουργία του συστήματος [34]. Η ανάλυση προκύπτει ότι η έλλειψη ελάχιστο ποσό της τυχαιότητας στο δίκτυο θα μπορούσε να είναι μια αιτία των αλλαγών από την κανονική για την κατάσταση ασθένειας επηρεάζοντας τη λειτουργική μονάδα του συστήματος (κύτταρο) μέσω μετάλλαξης και μεταβολές στις αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών.

Ο αριθμός έδειξε

k

–

CC

συσχέτιση της κοινής (

C

1 και

C

2), η νόσος δεν είναι κοινή (

DNC

) και φυσιολογικά δεν είναι κοινή (

NNC

1 και

NNC

2) δίκτυα, ενώ τα κοινά και DNC δίκτυα αντανακλάται λιγότερο τυχαία συσχέτιση, φυσιολογικό δεν είναι κοινή εκτίθενται περισσότερο προς τυχαία συσχέτιση.

η

Ερευνήσαμε περαιτέρω τη λειτουργική σημασία των κόμβων που ήταν στο καθεστώς υψηλό βαθμό να κατανοήσουμε τη βιολογική σημασία αυτών των κόμβων στην εμφάνιση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας.

λειτουργικές ιδιότητες των πρωτεϊνών υψηλού βαθμού

Προσδιορίσαμε τις μοίρες των κόμβων σε όλες τις κανονικές και της νόσου δίκτυα και αξιολόγησαν τις λειτουργικές ιδιότητες όλων των υψηλότερα πρωτεΐνες βαθμό διαθέσιμα από την βιβλιογραφία ως αυτοί οι κόμβοι είναι επίσης γνωστό ότι είναι δομικά πολύ σημαντικό. Οι πρωτεΐνες (κόμβοι) που έχει το σαφώς υψηλό βαθμό σε νοσηρές καταστάσεις ήταν VEGFA, DIF, IL6, PCNA, ESR1, CCND1, TGFB1. Όλες αυτές οι πρωτεΐνες είναι γνωστό ότι έχουν διακριτούς ρόλους στην ανάπτυξη του καρκίνου. Διαπιστώθηκε ότι η υπερ-έκφραση του VEGFA σε κυτταρικές σειρές τραχηλικού αύξησε την ανάπτυξη του όγκου με την ενεργοποίηση ΡΙ3Κ /Akt (Σχήμα 5), και στη συνέχεια προς τα κάτω της προς το mTOR μονοπάτι σηματοδότησης [35]. Επιπλέον, VEGFA που προκαλείται από την ενεργοποίηση του mTOR καταρρακτών σηματοδότησης προώθησε επίσης την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων μέσω cyclinD1 και ενεργοποίηση CDK4 [36]. Η ικανότητα εισβολής προκύψει με ΜΜΡ2 και ΜΜΡ3, ενώ η αναστολή της VEGFA μείωσε την ανάπτυξη του όγκου [37]. VEGF-μεσολάβηση σηματοδότησης που σημειώθηκαν στα καρκινικά κύτταρα, συνέβαλαν στις βασικές πτυχές της ογκογένεσης, συμπεριλαμβανομένης της λειτουργίας των καρκινικών βλαστικών κυττάρων και την έναρξη του όγκου [38]. Αντίστοιχα κλινικές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η έκφραση του VEGF-C είναι στενά συνδεδεμένη με φαινότυπο εισβολής και επηρεάζει την επιβίωση του ασθενούς σε καρκινώματα του τραχήλου [39-41].

Το σχήμα απεικονίζεται πώς HPV που προκαλείται από ρ53 ανισορροπία και ρυθμίζεται η έκφραση του VEGF και PI3K /Akt μονοπατιού που οδηγεί στη συνέχεια την επιβίωση των κυττάρων και την αγγειογένεση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Η

Η δεύτερη πρωτεΐνη DIF που προκαλείται από κυκλίνη D1 υποβάθμιση σε καρκίνο του τραχήλου κυτταρικές σειρές [42] και οργανωμένη διαφοροποίηση μίσχο. Εισέβαλε κυρίως τα μιτοχόνδρια και εντοπίζεται το μιτοχόνδρια σε HeLa ανθρώπινα τραχήλου της μήτρας τα καρκινικά κύτταρα [43]. Η επόμενη πρωτεΐνη στο καθεστώς υψηλό βαθμό ήταν IL6, του οποίου η διακύμανση στην ανοσοαπόκριση ξενιστή με ενιαία πολυμορφισμούς νουκλεοτιδίου μπορεί να συμβάλλουν σε κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [44]. Επιπλέον, λόγω της χρόνιας φλεγμονής, IL6 κυτοκίνης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [45]. Είναι ήδη γνωστό ότι ο καρκίνος που σχετίζεται ινοβλαστών γηρασμό επάγεται από -E6 υψηλού κινδύνου, ενεργοποιεί IL-6 /STAT3 σηματοδότησης και αναδιαμορφώνει μικροπεριβάλλον του όγκου που ευνοούν την ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου μετά την επιμήκη λανθάνουσα της νόσου. Αυτό έδειξε μια επιλογή για να στερήσει το ενεργοποιημένο IL-6 /δικτύου STAT3 κατά της φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένων των ινοβλαστών γήρανση σε μικροπεριβάλλον του όγκου (Σχήμα 6) το οποίο μπορεί να θεωρηθεί ως συμπλήρωμα για την αύξηση της αποτελεσματικότητας της στοχευμένη θεραπεία κατά του HPV 16/18 σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [ ,,,0],46]. Με ενεργοποιημένη STAT3, IL-6 αναδύεται γηρασμένα στα πρώτα χωρία του τραχήλου της μήτρας καρκινικούς ιστούς που έχουν μολυνθεί με HPV υψηλού κινδύνου και ενεργοποιεί τον STAT3 και κυτταρική γήρανση [47].

Το σχήμα απεικονίζεται πώς IL-6 up-ρυθμίζεται η πρωτεΐνη STAT3 τόσο από αυτοκρινείς και παρακρινείς σηματοδότηση.

Η

Η επόμενη κορυφή PCNA πρωτεΐνη υψηλού βαθμού (πυρηνικό αντιγόνο πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων) αυξάνεται λόγω διαφορετικού βαθμού CIN (τραχήλου της ενδο-επιθηλιακά νεοπλασία) αλλοιώσεις στο τραχηλικό καρκίνωμα. θετικότητα του βρέθηκε επίσης να αυξηθεί από την βασική προς επιφανειακά στρώματα [48] και ανέφερε τις πιθανότητες καρκινώματος του τραχήλου. Καθώς ο βαθμός του τραχήλου της μήτρας βλάβης γίνεται μεγαλύτερη από την κανονική επιθήλιο να SCC, η έκφραση του PCNA είναι σημαντικά αυξημένη [49]. Up-ρύθμιση του PCNA συνδέθηκε στενά με HR-HPV και προοδευτική CIN. Ωστόσο, το γεγονός ότι PCNA εκφράζεται επίσης σε κανονικές πλακώδες επιθήλιο αποκλείει τη χρήση αυτού του δείκτη ως δυνητικό εργαλείο διαλογής για αυτόν τον καρκίνο [50]. Η πρωτεΐνη που έχει υψηλό βαθμό στη νόσο είναι ESR1 (υποδοχείς οιστρογόνων άλφα). Μελέτες αποκάλυψαν ότι η απώλεια της έκφρασης ESR1 έχει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η μεθυλίωση του ESR1 βρέθηκε επίσης σε πολλούς ασθενείς καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [51]. Η επόμενη CCND1 πρωτεΐνη, βρέθηκε να λειτουργεί στο G σε Α πολυμορφισμό (G870A) της κυκλίνης D1 (CCND1), και άλλαξε συγκολλημένα μεταγραφή του. Από μεταγραφής b, η οποία εκφράζεται από το αλληλόμορφο CCND1 870Α έλειπε PEST μοτίβο και κρίσιμη για την αποικοδόμηση της κυκλίνης D1, αυτή τη διαδικασία να οδηγήσει σε μια συσσώρευση πάνω της κυκλίνης D1 στο κύτταρο που προώθησε την ενίσχυση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και συνδέθηκε με υψηλότερη διαβάθμιση όγκου ασθενείς με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [52, 53]. Η επόμενη TGFB1 πρωτεΐνη λειτούργησε για να διεγείρει απόπτωση και αναστέλλουν τον αυξητικό παράγοντα. Αυτή η αυξημένη μετανάστευση επίσης και διεισδυτικότητα και είχε ως αποτέλεσμα μεταστάσεις. Μεταστάσεις συνέβαλε στην ανάπτυξη των διαφόρων τύπων καρκίνου [54]. Αργότερα, προς τα κάτω ρύθμιση της Smad4, η οποία επηρέασε τα μεταστατικά δυναμικά στα πρώτα στάδια του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, συνδέθηκε με TGFB1 ρύθμιση προς τα κάτω και ενοχοποιούνται καρκίνο του τραχήλου [55].

Πρωτεΐνες (κόμβοι) που έχει τον υψηλότερο βαθμό στην κανονική κράτη ήταν CDC6, CCNA2, CENP-F, MKI67IP. Μεταξύ αυτών, CDC6 έπαιξαν κρίσιμο ρόλο στην αντιγραφή του DNA και την καρκινογένεση, αλλά βιολογική σημασία της CDC6 επί του τραχήλου της μήτρας καρκινογένεση είναι ακόμα άγνωστη [56]. Επίσης, προηγούμενες έρευνες επί του τραχήλου της μήτρας περιπτώσεων καρκίνου δείχνει ότι CDC6 πρωτεΐνη εκφράζεται κατά προτίμηση σε υψηλού βαθμού αλλοιώσεις και σε διηθητικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων ενδείξεως μεταβολών εις τα πάνω ρύθμιση του CDC6 έτσι κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της εισβολής. [57] Η επόμενη πρωτεΐνη CCNA2 (επίσης γνωστή ως CyclinA2) ήταν σημαντικά υπερ-εκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου, η οποία υποδεικνύεται πιθανών ρόλων του στην μεταμόρφωση και την εξέλιξη [58] του καρκίνου. Ωστόσο, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας και η σχέση με την παρούσα πρωτεΐνη δεν έχει ποτέ αναφερθεί σε γνώση μας. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση της κυκλίνης Α2 σχετίζεται με τη συνολική επιβίωση μειωμένη [59, 60], ενώ άλλοι έχουν αναφέρει μια ένωση με βελτιωμένη επιβίωση [61]. Μπορεί να είναι δυνατό ότι η κυκλίνη Α2-CDK συμβάλλει στην ογκογένεση από την φωσφορυλίωση του ογκοπρωτεϊνών ή καταστολείς όγκων, όπως το ρ53 [62]. Η πρωτεΐνη CENP-F (κεντρομεριδίου πρωτεΐνη F) διαθέτουν σημαντική συσχέτιση της έκφρασης αυτοαντισωμάτων με καρκίνο και έχει περιγραφεί σε πολλές μελέτες [63]. Έχει επίσης αναφερθεί ότι η έκφραση του CENP-F είναι ένας σημαντικός προγνωστικός μεταξύ των γονιδίων εντόνως εκφρασμένα σε όγκους ασθενών με κατώτερη επιβίωση [64]. Στη συνέχεια, η πρωτεΐνη MKI67IP είναι μία πρωτεΐνη μεταγραφής rRNA το οποίο είναι παρόν στο δίκτυο του όγκου συν-έκφραση [65]. MKI67IP γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη πυρηνισκικός που αλληλεπιδρά με το forkhead σχετιζόμενη (FHA) περιοχή του αντιγόνου Ki-67, ένα σχετικό πολλαπλασιασμό πρωτεΐνη. MKI67IP αλληλεπιδρά με FHA μπορεί να προωθήσει ογκογένεση ως, FHA τομέα είναι ένα φωσφοπεπτιδίου-πεδίο σύνδεσης παρόν σε μια ποικιλία πυρηνικών κυτταρικών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA, διακοπή του κυτταρικού κύκλου, ή προ-mRNA επεξεργασία [66]. Όπως γνωρίζουμε, δεν υπάρχει πειραματική ανάλυση γίνεται για να επιβεβαιώσει τη συμμετοχή της στο σχηματισμό όγκων.

Επίσης, αναλύσαμε το λειτουργικό ρόλο των κοινών στη νόσο και φυσιολογικό καταστάσεις πρωτεΐνες. Οι υψηλές πρωτεΐνες βαθμό βρεθεί κοινά τόσο στην κανονική και η νόσος ήταν TP53, CK1, ΑΚΤ1, SUMO1, SUMO2, SRSF1 και XRCC3. Η πρώτη ΤΡ53 πρωτεΐνη είναι σαφώς ένα συστατικό μίας από τις οδούς ενεργοποιούνται σε απόκριση σε βλάβη του DNA [67-71] και τις μεταλλάξεις του σε καρκινώματα του τραχήλου σχετίζονται με επιθετικό καρκίνο και αργά εμφάνιση στην πρόοδο του όγκου [72]. Επίσης ρ53 μπορούν να αναστείλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων αναστέλλοντας την είσοδο στη φάση S του κυτταρικού κύκλου και είναι επίσης ένας κύριος ρυθμιστής της απόπτωσης. Η έκφραση του p53 αυξάνεται αναλογικά με το βαθμό του CIN και του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Ως εκ τούτου, ρ53 ανοσοαντιδραστικότητα μπορεί να είναι χρήσιμη για να αποφασίσει ένα νεοπλαστική βλάβη, αλλά η απουσία της ρ53 δεν αποκλείει νεοπλασία [73]. Αρκετές ανεξάρτητες μελέτες έχουν ήδη δείξει ότι η μετάλλαξη στο γονίδιο ρ53 είναι σε μικρό ποσοστό του τραχήλου της μήτρας όγκους [74]. Ωστόσο, ένα αυξανόμενο σώμα της στοιχεία δείχνουν ότι άλλες λειτουργίες του p53 μπορεί να είναι εξίσου σημαντική για την πρόληψη ή καθυστερήσει την ανάπτυξη του καρκίνου. Κατά τη διάρκεια της στασιμότητα της λειτουργίας της απόπτωσης του τερματίζεται, αλλά τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται μαζί με μεταλλάξεις. Το δεύτερο CK1 πρωτεΐνη βρίσκεται σημαντική για την κυτταρική λειτουργία αλλά εξάντληση ή την αναστολή της CK1 καρκινικών κυττάρων έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένο σχηματισμό αποικίας και διαφόρων τύπων καρκινώματος. Παρά το γεγονός ότι, CK1 εκφράζεται έντονα σε ιστούς όγκων, την απώλεια του από το κυτταρόπλασμα απροσδόκητα προβλέπεται σε κακή επιβίωση [75]. Η λειτουργία του Cdk1 είναι γνωστή ως καταστολέας όγκου πρωτεΐνη η οποία είναι η κινητήρια δύναμη για την μιτωτική είσοδο, και η ενεργοποίηση του ρυθμίζεται αυστηρά από την G2 /M σημείο ελέγχου [76]. Μερικές μελέτες αναφέρουν ότι, υπερέκφραση C53 παρακάμπτει τη G2 /M σημείο ελέγχου βλάβης του DNA για την προώθηση της ενεργοποίησης Cdk1, έτσι ευαισθητοποιώντας τα καρκινικά κύτταρα σε διάφορους παράγοντες βλάβης του DNA [77]. Παρά το γεγονός ότι, κατά τη διάρκεια της απόκρισης βλάβη του DNA, η ενεργοποίηση του σημείου ελέγχου της κινάσης 1 και 2 (Chk1 και Chk2) είναι μερικώς αναστέλλεται από C53 υπερέκφραση και έτσι συμβάλλει στην ογκογένεση. Η επόμενη πρωτεΐνη είναι ΑΚΤ1, της οποίας η ανωμαλία οδηγεί σε ελαττωματικά σηματοδότησης σε πολλούς ανθρώπινους καρκίνους και μεταλλάξεις στο μονοπάτι AKT υπεύθυνο για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [78]. Η ενεργοποίηση των ΑΚΤ1 καταστέλλει απόπτωση σε μεταγραφή-ανεξάρτητο τρόπο, η οποία στη συνέχεια φωσφορυλιώνει και απενεργοποιεί λειτουργία μηχανήματα της αποπτωτικής οδού. Σε πολλούς τύπους καρκίνου, ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση των πολλαπλών ογκοπρωτεΐνες, σηματοδότηση ογκοκατασταλτικό κυττάρων και μεταβολική ρύθμιση τέμνει την οδό ΑΚΤ μεταγωγής σήματος [79]. Η επόμενη SUMO1 πρωτεΐνη ανιχνεύεται σε μερικές από τις καρκίνων και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστική δείκτη για την πρόγνωση του καρκίνου. Μια πρόσφατη μελέτη δείχνει μια σημαντική αύξηση στην πρωτεΐνη τροποποίησή της με SUMO σε δύο λευχαιμικές σειρές [80]. Το αποτέλεσμα μπορεί επίσης να μετρηθεί για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Η πρωτεΐνη είναι επίσης SUMO2 τροποποιημένης ποικιλίας κυτταρικών πρωτεϊνών οδηγεί στις αλλαγές σε πολλές οδούς σηματοδότησης που συνδέονται με πρωτεΐνες-στόχους τους [81], αλλά ο ρόλος της στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας δεν είναι σαφής. Περαιτέρω, η πρωτεΐνη είναι SRSF1 επάνω ρυθμισμένη στον καρκίνο και την μεταγραφή του ενεργοποιείται από το prooncogenic παράγοντα μεταγραφής Myc. Ωστόσο, υπάρχει μια σημαντική διαφορά στην SRSF1 αριθμού αντιγράφων γονιδίου που μπορεί να ευθύνεται για τα άνω ρύθμιση του [82]. Τα επόμενα πρωτεΐνη XRCC3 δρα ως γονίδια επιδιόρθωσης του DNA και η λειτουργία της είναι στην διατήρηση της ακεραιότητας του γενετικού υλικού, και ως εκ τούτου η δυσλειτουργία του παίζει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου [83].

Αυτό που ακολουθεί ότι, όλες οι πρωτεΐνες που αντιστοιχεί στον υψηλό βαθμό στην κατάσταση της νόσου έχουν σημαντική συμβολή στην προώθηση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Οι πρωτεΐνες που έχουν υψηλό βαθμό σε φυσιολογικό μέλη έχουν επίσης ένα δυνητικό ρόλο σε ορισμένες από τις καρκίνων και μπορεί να υπάρχουν σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Επιπλέον, όλες οι υψηλές πρωτεΐνες βαθμός είναι σημαντικές για την κανονική, καθώς και την κατάσταση της νόσου, αλλά οδηγεί σε μια πολύ διαφορετική συμπεριφορά των κυττάρων στις δύο καταστάσεις. Σε φυσιολογικά κύτταρα αυτές οι πρωτεΐνες εμπλέκονται σε λειτουργίες σπίτι κρατώντας των κυττάρων, όπου, όπως σε κατάσταση ασθένειας και όλα αυτά βρέθηκαν να είναι είτε προς τα πάνω ή προς τα κάτω ρύθμιση ή μεταλλαγμένη που οδηγούν στην κατάσταση ασθένειας.

Λειτουργικές ιδιότητες των πρωτεϊνών που έχουν

CC

= 1

στη συνέχεια, ερευνήσαμε οι κόμβοι σχηματίζουν πλήρη υπο-γραφήματα, δηλαδή πρωτεΐνες που έχουν

CC

= 1 σε όλα τα δίκτυα όπως ήταν γνωστό ότι είναι σημαντικό για την ένα δίκτυο. Αποδείχθηκε ότι για τα κοινά δίκτυα, υπήρχαν 64 πρωτεΐνες που βρίσκονται η οποία είχε

CC

= 1 (Πίνακας 1). Ομοίως, για DNC υπήρχαν 37 πρωτεΐνες (Πίνακας 1). Οι περισσότεροι από τους κόμβους που έχουν

CC

= 1 ψέματα προς ένα καθεστώς πολύ χαμηλό βαθμό. Αρχικά, θεωρήσαμε μόνο τα ευδιάκριτα πρωτεϊνών υψηλής βαθμό από τη λίστα με τις

CC

= 1.

Από την ανάλυση αυτή βρήκαμε ότι οι πρωτεΐνες που έχουν υψηλό βαθμό και

CC

= 1 στα κοινά και παθολογικές καταστάσεις ήταν GSG2, CIT και SRPR, PRR11, HNRNPA0 αντίστοιχα. Μελετήσαμε την λειτουργικός ρόλος αυτών των δομικά σημαντικών πρωτεϊνών από τις διαθέσιμες βιβλιογραφία και πειραματικές μελέτες για την κατανόηση της βιολογικής τους σημασία. Η πρώτη πρωτεΐνη, haspin κινάση /GSG2 παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργότητα κινάσης μίτωση και την πρωτεΐνη [84]. Υπερ-έκφραση των καθυστερήσεων haspin πρώιμη μίτωση [85], η οποία διαταράσσει δεσμευτική για τη συνοχή και την αδελφή ένωση της χρωματίνης. Manipulation σε αυτό το μονοπάτι οδηγεί σε ανώμαλο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και οδηγεί σε καρκίνο [86]. Επίσης, κάτω ρύθμιση της CIT (Citron) έκφραση προκαλεί γκρεμίσουμε της μιτωτικής Kinesis και οδηγεί σε μείωση της έκφρασης KIF14, η οποία προκαλεί μετέπειτα καθυστέρηση στην μίτωση, και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση [87-89]. Περαιτέρω, SRPR μεσολαβεί στην στόχευση των εν τω γεννάσθαι πρωτεϊνών εκκρίσεως και μεμβράνης στο τραχύ ενδοπλασματικό δίκτυο και συμμετέχει σε WNT μονοπάτι σηματοδότησης. Κάθε απορρύθμισης στην WNT μονοπάτια και μετάλλαξη ή αλλοίωση σηματοδότησης στο επίπεδο έκφρασης του οδηγεί σε καρκινογένεση προκαλώντας καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [90, 91]. Στη συνέχεια, PRR11 knock-down προκαλεί την απορύθμιση των πολλών κρίσιμων μονοπάτια που οδηγούν σε ογκογένεση και τη μετάσταση [92]. Τελευταία πρωτεΐνη, HNRNPA0 είναι ένα υπόστρωμα της MK-2 και επίσης ένας εταίρος αλληλεπίδρασης των 3’terminal clusters HuR [93]. Πάνω από έκφραση του HNRNPA0 συμβάλλει στην ογκογένεση σταθεροποιώντας mRNAs των κυτοκινών και άλλων ρυθμιστών ανάπτυξης [94, 95]. Τα κύτταρα με μειωμένη HuR έχουν μειωμένη ανάπτυξη και υποδεικνύουν ένα ρόλο για την πρωτεΐνη δέσμευσης RNA στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού μέσω σταθεροποίησης mRNA κυκλίνης, υπονοώντας ότι οποιαδήποτε ανισορροπία σε HNRNPA0 μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση του CCND1 πρωτεΐνης η οποία είναι ένας κόμβος υψηλός βαθμός του δικτύου ασθένεια έτσι οδηγώντας σε αυξημένο πολλαπλασιασμό και διεισδυτικότητα των καρκινικών κυττάρων. CCND1 είναι επίσης ένας προς τα κάτω στόχος του μονοπατιού σηματοδότησης WNT. Έτσι SRPR απορρύθμισης μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αυξητική ρύθμιση Κυκλίνης D1 μέσω WNT οδό. Έτσι, αυτές οι πρωτεΐνες που βρίσκονται είτε σε καρκίνο του τραχήλου κυτταρική σειρά ή ούτως ή άλλως υπεύθυνη για την εμφάνιση διαφόρων τύπων καρκίνου.

Συζήτηση

Εμείς αναλύσαμε τα κύτταρα του τραχήλου για τις κανονικές και παθολογικές καταστάσεις σύμφωνα με το πλαίσιο της θεωρίας του δικτύου. Ερευνήσαμε τις δομικές ιδιότητες των δικτύων αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, τόσο για τα κράτη, με μέσο βαθμό, τη διανομή βαθμό, διαμέτρου, betweenness κεντρικότητα, ο συντελεστής ομαδοποίησης και σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ αυτών των ποσοτήτων και των δύο δικτύων. Η κατανομή βαθμός όλων των δικτύων παρατηρείται να ακολουθεί νόμο δύναμης όπως βρίσκονται για άλλα βιολογικά συστήματα [17]. Αυτό έδειξε ότι σε όλα τα δίκτυα υπήρχαν πολύ λίγοι κόμβοι έχουν πολύ υψηλό βαθμό.