Οι

Αφηρημένο

Ιστορικό

Περιφερειακή γονιδιωματικής μεταβολές αριθμό αντιγράφων (ΚΥΠΕ) παρατηρήθηκε στην συντριπτική πλειοψηφία των καρκίνων. Εκτός στοχεύουν ειδικά γνωστό, κανονικά ογκογονίδια, CNAs μπορεί επίσης να παίζει πιο λεπτές ρόλους σε όρους ρύθμισης γενετικού δυναμικού και την ευρεία μοτίβα γονιδιακής έκφρασης ανάπτυξης όγκων. Τυχόν σημαντικές διαφορές στα συνολικά μοντέλα CNA μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου μπορεί έτσι να κατευθύνεται προς συγκεκριμένους βιολογικούς μηχανισμούς που ενεργούν σε αυτές τις μορφές καρκίνου. Επιπλέον, οι διαφορές μεταξύ των προφίλ ΚΥΠΕ μπορεί να αποδειχθεί πολύτιμη για τις ταξινομήσεις του καρκίνου πέρα ​​από τα υφιστάμενα συστήματα σχολιασμού.

Κύρια Ευρήματα

Έχουμε αναλύσει μοριακού κυτταρογενετική δεδομένα από 25.579 δείγματα όγκων, τα οποία ταξινομήθηκαν σε 160 καρκίνο τύπους σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων (ICD) σύστημα κωδικοποίησης. Όταν διόρθωση για διαφορές στις συνολικές συχνότητες ΚΥΠΕ μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου, που σχετίζονται με καρκίνους συχνά βρέθηκε να συγκεντρώνονται μαζί, σύμφωνα με ομοιότητες στο προφίλ τους στο ΚΥΠΕ. Βασίζεται σε μια προσέγγιση τυχαίας επιλογής, χρησιμοποιήθηκαν μέτρα απόσταση από τις δενδρογράμματα συμπλέγματος για να εντοπιστούν οι συγκεκριμένες περιοχές του γονιδιώματος που συνέβαλε σημαντικά σε αυτό το σήμα. Αυτή η προσέγγιση εντοπίστηκαν 43 μη-ουδέτερη περιοχές του γονιδιώματος του οποίου η τάση για την εμφάνιση του αντιγράφου μεταβολές αριθμός μεταβάλλεται με τον τύπο του καρκίνου στο χέρι. Μόνο ένα υποσύνολο αυτών που προσδιορίζονται τόπους επικαλύπτεται με προηγουμένως σιωπηρή, ιδιαίτερα επαναλαμβανόμενα (hot-spot) κυτταρογενετική περιοχές ανισορροπία.

Συμπεράσματα

Έτσι, για πολλές περιοχές του γονιδιώματος, μια απλή null-υπόθεση της ανεξαρτησίας μεταξύ του τύπου του καρκίνου και σχετικός αριθμός αντιγράφων συχνότητα αλλοίωση μπορεί να απορριφθεί. Δεδομένου ότι ένα υποσύνολο αυτών των περιοχών εμφανίζουν σχετικά χαμηλό συνολικό συχνότητες ΚΥΠΕ, μπορεί να κατευθύνεται προς δεύτερης κατηγορίας γονιδιωματικής στόχους που είναι προσαρμοστικά σχετικές, αλλά όχι κατ ‘ανάγκη απαραίτητη για την ανάπτυξη του καρκίνου

Παράθεση:. Kumar Ν, Cai Η, von Mering C, Baudis M (2012) Συγκεκριμένες περιοχές του γονιδιώματος διαφορικά που επηρεάζουν Copy Number Μεταβολές σε όλη διαφορετικοί τύποι του καρκίνου, σε συγκεντρωτική Κυτταρογενετική δεδομένων. PLoS ONE 7 (8): e43689. doi: 10.1371 /journal.pone.0043689

Επιμέλεια: Patrick Tan, Duke-Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σιγκαπούρης Πτυχιούχος Ιατρικής Σχολής, Σιγκαπούρη

Ελήφθη: 30, Απρ 2012? Αποδεκτές: 23 Ιούλη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 24, Αύγ, 2012

Copyright: © Kumar et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία χρηματοδότηση ή υποστήριξη στην έκθεση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι γενετικές αλλαγές, όπως σημειακές μεταλλάξεις, τον αριθμό των περιφερειακών αντίγραφο αλλαγές /εκτροπές (ΚΥΠΕ) και διαρθρωτικές αλλαγές (π.χ. γεγονότα της γονιδιακής σύντηξης) είναι όλα τα χαρακτηριστικά του καρκίνου. CNAs προκύπτουν ως σωματικές αλλαγές στο γονιδίωμα καρκινικών κυττάρων μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών και μπορεί να παρατηρηθεί σε ουσιαστικά όλους τους τύπους καρκίνου, σε διαφορετικό βαθμό. Μέχρι στιγμής, οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες μέθοδοι για την ανίχνευση των CNAs έχουν χρωμοσωμικό και συστοιχίας με βάση Συγκριτικό Genomic Hybridization (CGH) τεχνικές [1] – [4]. Εντοπισμένη, επαναλαμβανόμενες CNAs (hot-spots) έχει αποδειχθεί ότι στοχεύουν κανονική ογκογονίδια (π.χ. επαναλήψεις /ενισχύσεις του MYC, MYCN, REL loci) ή ογκοκατασταλτικών γονιδίων (π.χ. διαγραφές του CDKN2A /Β, TP53, ATM loci). Μερικές περιφερειακές προσαρμογείς CNA, όπως κέρδη από 8q και ζημιές από 3ρ υπάρχουν σε πολλές μορφές καρκίνου, ενώ άλλες ανισορροπίες μπορεί να περιορίζεται σε έναν περιορισμένο αριθμό οντοτήτων καρκίνου σε μεγάλο βαθμό [5].

Σύνολα ενσωματωθούν σε πολλούς τύπους καρκίνου έχουν προηγουμένως έχουν αναλυθεί, να αναφέρουν τις περιφερειακές «hot-spots» της συχνής CNAs [5], [6]. Σε ένα δεδομένο σύνολο επιμέρους δείγματα όγκων, ο αριθμός και η κατανομή των CNAs ποικίλλει σημαντικά [5] και αυτή η γενετική ετερογένεια έχει χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση και την αναφορά συνυπάρχουσες CNAs [7].

Κατ ‘αρχήν, συγκεκριμένα μοτίβα και ομοιότητες στις ατομικές ή /και συγκεκριμένη ασθένεια προφίλ CNA μπορεί να οδηγούν σε διακριτές oncogenomic μηχανισμούς που ενεργούν σε διαφορετικά είδη και δείγματα καρκίνου, δίνεται ένας αρκετά μεγάλος αριθμός των σημείων δεδομένων. Πράγματι, η ομαδοποίηση των προτύπων CNA έχει χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό oncogenomic ομοιότητες [5], [8] – [11]. Η προσαρμογή των τεχνικών ομαδοποίησης για την ανάλυση των προτύπων CNA έχει αποτελέσει αντικείμενο των προηγούμενων μελετών [12] – [14]. Με λίγες εξαιρέσεις [5], [14], ωστόσο, το δείγμα με βάση την ομαδοποίηση υπήρξε το επίκεντρο των μελετών αυτών μέχρι σήμερα. Αντίθετα, εμείς εδώ εξερευνήσετε την ομαδοποίηση των τύπων καρκίνου, δεν αφορά ατομικά δείγματα καρκίνου.

Τόσο η περιγραφική και ομαδοποίηση με βάση τις αναλύσεις του ΚΥΠΕ σε πολλούς τύπους καρκίνου υποφέρουν από μια κλίση προς τα πιο συχνά συμβαίνουν τα γεγονότα. Λόγω της ετερογένειας του συνολικού σήματος ΚΥΠΕ, με σημαντικά διαφορετικές μέσες συχνότητες των CNAs ανά τύπο καρκίνου (Σχήμα 1α), τα αποτελέσματα ομαδοποίησης μπορεί να παραμορφωθεί, ανάλογα με τις νοσολογικές οντότητες που αναλύθηκαν. Αυτή η μεταβολή στη συνολική συχνότητα εμφάνισης CNA σε όλους τους τύπους καρκίνου μπορεί απλά να οφείλονται σε διαφορές στις μέσες χρονικά σημεία της κλινικής ανίχνευσης ή σε διαφορετικά χαρακτηριστικά εξέλιξη, και θα πρέπει να διορθώνονται πριν από τη φυσική ανάλυση ομαδοποίησης. Για το καλύτερο της γνώσης μας, μέχρι στιγμής καμία εφαρμογή έχει αναφερθεί για μια ολοκληρωμένη, πολύ μεγάλης κλίμακας ανάλυση ομαδοποίησης των συχνοτήτων κανονικοποιημένη προφίλ καρκίνο του ΚΥΠΕ.

Boxplots δείχνουν τις κατανομές συχνοτήτων ΚΥΠΕ μεταξύ των δειγμάτων όγκου σε 10 τυχαία επιλεγμένων τύπων καρκίνου. Οι boxplot οριοθετήσεις σηματοδοτήσει την εκατοστημόρια 5%, 25%, 75% και 95%. Οι κόκκινες γραμμές δείχνουν τη μέση συχνότητα για κάθε τύπο καρκίνου, ενώ η μπλε γραμμή αντιπροσωπεύει τη συνολική μέση συχνότητα σε όλους τους 160 τύπους καρκίνου αναλύονται εδώ. Οι τιμές συχνότητας ορίζεται ως ο λόγος του αριθμού των δειγμάτων που δείχνει ένα CNA για μία γονιδιωματική περιοχή (δηλαδή, κυτταρογενετική ζώνες) επί συνολικού αριθμού δειγμάτων σε αυτόν τον τύπο καρκίνου. α) Πριν από την ομαλοποίηση β) Μετά την κανονικοποίηση. Στο β) η ονομαστική κατανομή συχνοτήτων για κάθε τύπο καρκίνου εκ νέου κλιμακώνεται έτσι ώστε μέση του ταιριάζει με το γενικό μέσο όρο σε όλους τους τύπους καρκίνου. (ΝΟΣ – «δεν ορίζεται διαφορετικά»: ταξινομήσεις υψηλής τάξης, όχι περαιτέρω εκχωρηθεί σε πιο λεπτομερή επίπεδα)

Η

Εδώ, θα επικεντρωθεί στον προσδιορισμό των γονιδιωματικών περιοχών που συμβάλλουν ουσιαστικά στην ομαδοποίηση του καρκίνου. τύπους. Από εδώ και στο εξής θα αναφερόμαστε σε αυτούς ως «μη ουδέτερο» περιοχές. Ως το σημείο εκκίνησης της ανάλυσης μας, χρησιμοποιούμε ιεραρχική ομαδοποίηση για να οργανώσει τους τύπους καρκίνου, με βάση τα προφίλ τους συχνότητα ΚΥΠΕ. Στη συνέχεια χρησιμοποιείται μια προσέγγιση μετάθεση για να εκτιμηθεί η σχετική συμβολή των μεμονωμένων γονιδιωματικές περιοχές για την ποιότητα της ομαδοποίησης και για την παράγωγη δέντρο σχέση. Η ποιότητα ομαδοποίησης συνάγεται από ένα ουσιαστικό μέτρο (συνόψισε μήκη υποκατάστημα: στατιστικές ύψος δένδρων), και περιοχές του γονιδιώματος που απορρίπτει την μηδενική υπόθεση ονομάζονται μη-ουδέτερη. εντοπίζονται περιοχές σε σύγκριση με κανονική ΚΥΠΕ hot-spots (δηλαδή εκείνων που εμφανίζονται συχνότερα σε ολόκληρο το σύνολο δεδομένων).

τρέχουσα ανάλυση μας βασίζεται σε δεδομένα από συνολικά 25.579 δείγματα, τα οποία κατατάσσονται σε 160 διαφορετικές καρκίνο οντότητες (S1 πίνακα), σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων στην Ογκολογία (ICD-O 3). Η προσέγγισή μας είναι μοναδικό στο ότι α) επικεντρώνεται λιγότερο στην ομαδοποίηση ως τέτοια, αλλά περισσότερο στις επιμέρους περιοχές του γονιδιώματος που υποστηρίζουν καλύτερα την ομαδοποίηση, β) χρησιμοποιεί ένα ουσιαστικό μέτρο ποιότητα σε συνδυασμό με μια στρατηγική μετάθεση για την επικύρωση, γ) εκτελεί ΚΥΠΕ εξομάλυνση της συχνότητας πριν από την ανάλυση, και δ) βασίζεται σε ένα πολύ μεγάλο σύνολο δεδομένων, υποβάλλονται σε επεξεργασία σε μια τυποποιημένη εγκατάσταση. Στοχεύουμε για τον εντοπισμό των πιθανών καρκίνου συγκεκριμένες περιοχές οδηγού /διαμορφωτή, η οποία μπορεί να μην έχουν εντοπιστεί σε προηγούμενες, σε μεγάλο βαθμό hot-spot-εστιασμένη προσέγγιση. Όλα τα υποκείμενα των δεδομένων του καρκίνου είναι διαθέσιμη μέσω Progenetix αποθήκη μας (www.progenetix.org? [15]).

Αποτελέσματα

Η μέση συνολική συχνότητα CNAs σε όλη την ολόκληρο το γονιδίωμα διαφέρει μεταξύ των διαφόρων τύπους καρκίνου (Σχήμα 1α). Δεδομένου ότι το σχετικό βάρος των CNAs στο επιμέρους περιοχές του γονιδιώματος σε ένα δεδομένο τύπο καρκίνου εξαρτάται από την παρατηρούμενη συνολική συχνότητα γονιδιώματος σε επίπεδο, έχουμε συγκεντρωτικά όλα τα δείγματα ασθενών με βάση τον τύπο του καρκίνου και κανονικοποιείται οι συχνότητες των CNAs για κάθε τύπο του καρκίνου με τη συνολική μέση παρατηρείται σε όλη την ολόκληρο το σύνολο δεδομένων (Σχήμα 1β, Εικόνα S1). Οι κανονικοποιημένες προφίλ συχνότητας ΚΥΠΕ στη συνέχεια συγκεντρωμένα χρησιμοποιώντας ιεραρχική ομαδοποίηση.

Για την αξιολόγηση της ποιότητας και τη βιολογική σήμα στην ομαδοποίηση, που επισημαίνονται σε κάθε τύπο καρκίνου με «root» τύπος κυττάρου του (δηλαδή, ένα αδιαφοροποίητο τύπο κυττάρων από το οποίο ο όγκος πιθανόν προήλθε). Αναμέναμε καρκίνοι του ίδιου τύπου κυττάρων ρίζα να συγκεντρώνονται μαζί? Αυτό χρησιμοποιήθηκε ως μια εξωτερική μεσολάβησης για τις αναμενόμενες βιολογικές σχέσεις μεταξύ των οντοτήτων του καρκίνου. Το Random Index [16] χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό αυτής της εξωτερικής μέτρο της ποιότητας του συμπλέγματος. Οι όγκοι του ίδιου κυτταρικού τύπου πράγματι συχνά συγκεντρωμένα μαζί, συνήθως σε 2-3 μικρές ομάδες (Σχήμα 2). Η συνέπεια αυτής της ομάδας ήταν σημαντικά υψηλότερο από το αναμενόμενο τυχαία, δείχνοντας προς την κατεύθυνση βιολογικά σημαντικές διαφορές στα προφίλ ΚΥΠΕ μεταξύ των όγκων των διακριτών προέλευση. Κοπή το δέντρο σε διάφορα ύψη πάντα οδήγησε σε παρατηρούμενη ποιότητα της ομαδοποίησης που ήταν καλύτερη από την αναμενόμενη τυχαία τιμή (Σχήμα 2), εκτός από την περικοπή στο υψηλότερο επίπεδο, το οποίο οδήγησε σε μόνο τρεις συστάδες. Αυτό υποστηρίζει σθεναρά ενάντια σε ένα εντελώς ουδέτερο μοτίβο εμφάνισης CNAs στο γονιδίωμα, και υποστηρίζει μια συσχέτιση μεταξύ των βιολογικά νόημα ομάδες οντοτήτων καρκίνου και τα προφίλ τους CNA.

α) παραδείγματα μεμονωμένων τμημάτων των χρωμοσωμάτων, που δείχνει παρατηρούμενες συχνότητες ΚΥΠΕ τους ανά τύπο κυττάρων. Κάθε τελεία συνοψίζει όλα τα δείγματα ταξινομούνται σε μία συγκεκριμένου τύπου ICD, χρωματική κωδικοποίηση με βάση τον τύπο των κυττάρων της ρίζας. Στο αριστερό πλαίσιο, τα τρία τμήματα του χρωμοσώματος δείξει ότι παρουσιάζουν μεγάλες διαφορές μεταξύ των κυτταρικών τύπων? στα δεξιά, τρία αρνητικά παραδείγματα χωρίς ένα τέτοιο σήμα. Όλες οι p-τιμές διορθώθηκαν για πολλαπλές δοκιμές σύμφωνα με Benjamini-Hochberg. β) το δενδρόγραμμα (δέντρο) έχει ληφθεί με τη χρήση ιεραρχικής ομαδοποίησης Ward στα παγκόσμια συχνότητα κανονικοποιημένη προφίλ CNA σε όλες τις 160 περιοχές του γονιδιώματος. τύπους καρκίνου είναι και πάλι χρωματική κωδικοποίηση ανάλογα με τον τύπο κυττάρου προέλευσης, με τον ίδιο μύθο όπως στο α). Διαμέριση το δέντρο με την κοπή σε διαφορετικά ύψη παράγει πολλαπλά συμπλέγματα? επικύρωση αυτών των συστάδων με βάση την προέλευση του καρκίνου (μετρικό: Τυχαία Index) δείχνει ότι η ομαδοποίηση λειτουργεί πολύ καλύτερα από τα αναμενόμενα τυχαία

Η

τυχαίοι ολόκληρου του μολύβδου μήτρα συχνοτήτων σε πλήρη απώλεια του σήματος. που υπάρχουν στο δέντρο ομαδοποίησης (Εικόνα S2), και επίσης μείωσε σημαντικά την συνόψισε μήκη κλαδί δέντρου ύψους στατιστική.

μη ουδέτερο προσαρμογείς CNA

Η ομαλοποιημένη και συγκεντρωμένα μήτρα συχνοτήτων περιλαμβάνει 160 μεγάλης κλίμακας γονιδιωματικές περιοχές και 160 τύπους καρκίνου φαίνεται στο Σχήμα 3. για να προσδιοριστεί πόσο κάθε επιμέρους γονιδιωματική περιοχή συμβάλλει στη συνολική σήμα, μπορούμε ατομικά τυχαιοποιήθηκαν προφίλ του σε όλους τους τύπους καρκίνου, διατηρώντας το υπόλοιπο των δεδομένων αμετάβλητα. Στη συνέχεια εξέτασε την ταυτόχρονη μείωση των στατιστικών μήκους δένδρου (TLS) του δενδρόγραμμα ομαδοποίησης, κατόπιν 100000 ανεξάρτητη τυχαίοι, να προσδιοριστεί η στατιστική σημαντικότητα της συμβολής του εν λόγω περιοχής. Τα προκύπτοντα καρκίνο αποκλίνουσες περιοχές CNA είναι σημαντικά καθώς δεν μπορεί να είναι πλήρως ουδέτερο και έχουν τη δυνατότητα να καθορίζουν τις σχέσεις μεταξύ των τύπων καρκίνου. Πράγματι, 43 από τις 160 περιοχές του γονιδιώματος (πίνακας S1) παρατηρήθηκαν να έχουν μια μη-ουδέτερη συμβολή (Bonferroni-διορθωμένη p-value) στα συγκεντρωτικά δεδομένα καρκίνο του ΚΥΠΕ. Σημειώστε ότι το κέρδος και την απώλεια γεγονότα έλαβαν θεραπεία ανεξάρτητα, και δεν παρατηρήθηκε καμία προνομιακή προκατάληψη προς κέρδη ή ζημιές μεταξύ των εντοπιστεί μη ουδέτερες περιοχές (22 κέρδη και 21 ζημιές). Οι συχνότητες εμφάνισης CNA των μη ουδέτερες περιοχές του γονιδιώματος εξαπλωθεί ενδελεχή ολόκληρο το φάσμα συχνοτήτων (Σχήμα 4). Μόνο 13 (8 κέρδη και 5 ήττες) των μη-ουδέτερη περιοχές βρέθηκαν αλλάξει συνολικά η πιο συχνά από το μέσο όρο (Σχήμα 5, διασταύρωση του μαύρου και του γκρι ορθογώνιο), υποδεικνύοντας ότι το υποσύνολο των μεταβάλλονται συχνά περιοχές hotspot φέρουν ένα ανιχνεύσιμο σήμα για να διακρίνει τον καρκίνο τύποι (ο αριθμός των μεταβάλλονται συχνά περιοχών ανέρχεται σε 59? Bonferroni-διορθωμένη p-value, πίνακα S1). Αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει βασικό σημείο μας ότι όχι μόνο οι συχνές περιοχές ΚΥΠΕ θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί για να συγκεντρωθούν και να σχολιάσετε τύπους καρκίνου.

α) Heatmap του προφίλ ΚΥΠΕ στις περιοχές του γονιδιώματος (ίδια ομαδοποίηση όπως στο Σχήμα 2). Οι γονιδιωματικές θέσεις εκπροσωπούνται με πορτοκαλί χρώμα όταν εξετάζουν επαναλήψεις /κέρδη, και σε μπλε κατά την εξέταση διαγραφές /ζημίες. Χρώμα ένταση εμφανίζει σχετικές συχνότητες ΚΥΠΕ? η πιο πληγείσα περιφέρεια σε κάθε σειρά είναι αυθαίρετα ορίσετε το χρώμα για να φωτεινότερο (1.0) για λόγους επίδειξης. β) Οι μικρές περιοχές (μαύρα τετράγωνα στο heatmap) μεγεθύνεται για να δείξει πόσο μη-ουδέτερη προσαρμογείς CNA μπορεί να γίνει διάκριση μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου. Το παράδειγμα δείχνει ότι 7q κατά προτίμηση αποκτηθεί σε όγκους του εγκεφάλου (κόκκινες ετικέτες) ότι είναι κατά προτίμηση χάνεται στα γεννητικά κύτταρα (μαύρο ετικέτες), μυελοειδή και μυελοπολλαπλασιαστικές τύπους καρκίνου (μπλε ετικέτες). γ) Οι μικρές περιοχές (κόκκινη ορθογώνια στο heatmap) μεγεθύνεται για να δείξει πώς 8q κατά προτίμηση χάνεται στα medullublastomas (πράσινο ετικέτες) και κατά προτίμηση αποκτηθεί σε επιθηλιακά καρκινώματα (ροζ ετικέτες). Μερικά χρωμοσώματα αποτελούνται εξ ολοκλήρου από μη-ουδέτερη περιοχές (όπως τα χρωμοσώματα 18 και 7). Σημειώστε ότι η χωρική ανάλυση των δεδομένων ΚΥΠΕ στο χρωμόσωμα είναι περιορισμένη (περίπου αντιστοιχούν σε κυτταρογενετική ανάλυση band).

Η

Οι περιοχές του γονιδιώματος (ζώνες) κατατάσσονται σύμφωνα με τη συνολική συχνότητα τους CNAs παρατηρηθεί. Αυτές οι περιοχές που είναι κατατοπιστική όσον αφορά τον τύπο του καρκίνου ομαδοποίηση σημειώνονται με βέλη. α) Λαμβάνοντας υπόψη τις επαναλήψεις (κέρδη) β) Λαμβάνοντας υπόψη διαγραφές (ζημίες).

Η

Γονιδιωματική περιοχές που πλήττονται από προσαρμογείς CNA, είτε πιο συχνά από το μέσο όρο (μαύρο ορθογώνιο), ή μη-ουδέτερη όσον αφορά τον καρκίνο του τύπου ταξινομήσεις (γκρι ορθογώνιο). Η διασταύρωση προσδιορίζει τις περιοχές που επηρεάζονται τόσο συχνά και μη ουδέτερα. Οι αλλαγές είναι χρωματική κωδικοποίηση (κέρδη σε πορτοκαλί και απώλειες σε μπλε χρώμα).

Η

22 γονιδιωματικής διαστήματα σε 12 χρωμοσώματα βρέθηκαν να είναι κατατοπιστική κατά την εξέταση ειδικά επαναλήψεις /κέρδη μόνο (Πίνακας 1 και Σχήμα 5). Και οι τρεις τμήματα γονιδιώματος του χρωμοσώματος 18 (18p1, 18p2, 18q2) παρουσίασαν ένα σήμα. Για άλλα χρωμοσώματα, όπως χρωμόσωμα 1 (1q2,1q3,1q4,1p2), χρωμόσωμα 3 (3q1, 3q2, 3Ρ1), χρωμόσωμα 12 (12q1,12q2) και το χρωμόσωμα 21 (21p1, 21q1) περισσότερο από το 50% της γονιδιωματικής περιοχές ήταν κατατοπιστική ως κέρδη, γεγονός που υποδηλώνει την ταυτόχρονη συμμετοχή πολλών τόπων από αυτά τα χρωμοσώματα. Αλλαγές στο χρωμόσωμα 1 (1P2), χρωμόσωμα 3 (3Ρ1, 3q1), χρωμόσωμα 5 (5q2, 5q3), χρωμόσωμα 9 (9p1), χρωμόσωμα 11 (11p1), χρωμόσωμα 12 (12q1, 12q2), χρωμόσωμα 18 (18p1, 18q1 , 18q2) και το χρωμόσωμα 21 (21p1, 21q1) ήταν επιλεκτικά πληροφοριακούς και μόνο ως κέρδη. Από την άποψη των διαγραφών /απώλειες, 10 χρωμοσώματα που περιλαμβάνει 21 περιοχές του γονιδιώματος βρέθηκαν να είναι μη-ουδέτερη. Όπως και για το χρωμόσωμα 18 κέρδη, το πλήρες χρωμόσωμα 7 (7p1, 7p2, 7q1, 7q2, 7q3) βρέθηκε να είναι κατατοπιστική όταν έχασαν (Πίνακας 1). Ενημερωτική περιοχές στο χρωμόσωμα 1 (1p1,1q1, 1Q2, 1q3, 1Q4) και το χρωμόσωμα 9 (9q1, 9q3, 9p2) κάλυψε πάνω από το 50% των τμημάτων του γονιδιώματος του παρόντος σε αυτά τα χρωμοσώματα. Επιλεκτική απώλειες παρατηρήθηκαν στο χρωμόσωμα 1 (1Ρ1, 1q1), χρωμοσώματος 6 (6q2), 7 (7q1, 7q2, 7q3, 7p2), 8 (8q1, 8q2), 9 (9p2, 9q1, 9q3), 12 (12p1) , 16 (16q1). Προσαρμογείς CNA συμμετοχή χρωμόσωμα 1 (1Q2, 1q3, 1Q4), χρωμόσωμα 3 (3q2), χρωμόσωμα 7 (7p1), χρωμόσωμα 19 (19p1) και το χρωμόσωμα 22 (22q1) ήταν κατατοπιστική τόσο ως κέρδος και την απώλεια γεγονότα. Αυτό αντιπροσωπεύει ένα μικρό ποσοστό (16%) των μη-ουδέτερη ΚΥΠΕ. Συμμετοχή μιας περιοχής, τόσο ως κέρδος και η απώλεια μπορεί να κατευθύνεται προς πολλαπλές προσαρμοστικά σχετικές θέσεις, και /ή προς μια γενικά ασταθή χαρακτήρα των περιοχών αυτών.

Η

Καρκίνος Αποκλίνουσες φύση των μη-ουδέτερη ΚΥΠΕ

να παρέχει μερικά παραδείγματα του καρκίνου ταξινόμηση της συμπεριφοράς των μη-ουδέτερη αλλαγές, επιλέξαμε μερικά από τα εμπλουτισμένα αλλαγές και να αναλύονται για συγκεκριμένες εμφάνισή τους σε διάφορες μορφές καρκίνου. Ένα παράδειγμα περιλαμβάνουν τον καρκίνο οντότητες που δείχνει κυρίαρχη ζημίες έναντι κερδών για 7q. Προνομιακή ζημίες συμμετοχή 7q παρατηρήθηκαν σε γεννητικών κυττάρων, μυελοειδή και μυελοπολλαπλασιαστικές όγκους (Σχήμα 3) ενώ νευροπεπιθηλιακά όγκων του εγκεφάλου (μεταξύ άλλων) που εμφανίζεται κατά προτίμηση κέρδη από 7q. Οι απώλειες που περιλαμβάνουν 7q είναι κοινά σε μυελοειδή και μυελοϋπερπλαστικές όγκους [17] – [20] και συνδέονται με την προχωρημένη ηλικία και αντοχής σε θεραπείες [21], [22]. Ωστόσο, εδώ δείχνουμε ότι 7q απώλειες είναι αρκετά ειδικά για μυελοειδή καρκινώματα και την προώθηση της επιλεκτικής αποκλίσεις τους από άλλους τύπους καρκίνου. απώλειες 7q σε όγκους των γεννητικών κυττάρων δεν είχε διερευνηθεί λεπτομερώς [23], [24]. Με τη συσσώρευση των ζημιών 7q ουσιαστικά περιορίζεται σε μυελοειδή /μυελοϋπερπλαστικές νεοπλασίες και όγκους των γεννητικών κυττάρων και σε αντίθεση με το χρωμόσωμα 7 (q) κέρδη που παρατηρήθηκε σε π.χ. νευροπεπιθηλιακά όγκους του εγκεφάλου, είναι δελεαστικό να προτείνει τη συμμετοχή τουλάχιστον ένα κοινό ογκογένεση μηχανισμό που ενεργούν σε αυτά τα κλινικά άσχετη κακοήθειες.

χρωμοσωμάτων κέρδη 8q μπορεί να παρατηρηθεί στην πλειοψηφία των φορέων του καρκίνου [5], [6]. Ωστόσο, στην ανάλυση απώλειες 8q μας εμπλουτίστηκαν ως μη-ουδέτερη γεγονότα. Προνομιακή ζημίες συμμετοχή 8q ήταν παρόντες σε μερικούς όγκους του εγκεφάλου (π.χ. μυελοβλάστωμα, Σχήμα 3), που τους χωρίζει από άλλες επιθηλιακών όγκων. Οι διαφορές στις προτιμησιακές ζημίες συμμετοχή 8q χωρίζονται νευροπεπιθηλιακά όγκων σε δύο κατηγορίες με τους δύο που έχουν κέρδη από 7q αλλά μόνο μία (κυρίως meduloblastomas) έχει προνομιακή απώλειες 8q (Σχήμα S3). Οι απώλειες που αφορούν το χρωμόσωμα 8q όλη μυελοβλαστωμάτων έχουν αναφερθεί από μερικούς [25] μελέτες πριν. Η ανάλυσή μας δείχνει ότι οι απώλειες 8q επιλέγονται για σε ορισμένες μυελοβλαστωμάτων και ως εκ τούτου θα μπορούσε να είναι σημαντικό για τον καρκίνο ανάπτυξης /εξέλιξης. Προνομιακή απώλειες 8q παρατηρήθηκαν επίσης σε όγκους των γεννητικών κυττάρων που τους χωρίζει από άλλες επιθηλιακών νεοπλασιών (Σχήμα S4).

Ως ένα άλλο παράδειγμα της περιορισμένης τύποι CNA ψάξαμε και για καρκίνους που δείχνουν κέρδη που αφορούν το χρωμόσωμα 18. θυλακιώδη λεμφώματα εμφάνισαν συγκεκριμένες κέρδη στο χρωμόσωμα 18, όπου, όπως επιθηλιακών όγκων προτίμησε να χαλαρώσει χρωμόσωμα 18 (Σχήμα S4). Χρωμόσωμα 18 κέρδη είναι πολύ συχνές στο οζώδες λέμφωμα και υποτίθεται ότι πρέπει να παρέχουν έναν εναλλακτικό μηχανισμό για την ενεργοποίηση BCL2 [26], [27]. Ωστόσο, εδώ θα δείξουμε ότι αυτή η εκδήλωση ΚΥΠΕ τους χωρίζει στατιστικά από τους άλλους τύπους καρκίνου.

Συζήτηση

τρέχουσα μελέτη μας αποτελεί τη μεγαλύτερη ανάλυση που έγινε μέχρι σήμερα για τον καρκίνο δεδομένων ΚΥΠΕ, με στόχο την ανίχνευση oncogenomic χαρακτηριστικά που μπορεί να συνδέονται ειδικά ή εμπλουτισμένο σε ορισμένα υποσύνολα φορέων καρκίνου. Σε αντίθεση με το γονίδιο-centric προσεγγίσεις, η ανάλυσή μας αξιολογεί την πλήρη χώρο πληροφοριών της γονιδιωματικής αριθμού αντιγράφων ανισορροπίες από πειράματα προφίλ ολόκληρο το γονιδίωμα.

Σε γενικές γραμμές, η συχνότητα των CNAs σε όλη γονιδιωματικής διαστήματα κυμάνθηκε μεταξύ μεταξύ 0,01% έως 23% ( Σχήμα 4). Ομαδοποίηση των τύπων καρκίνου βάσει των προφίλ συχνότητά τους βοήθησε να προσδιορίσει μια τάξη του υποκείμενου μοριακών σημάτων που είναι ορθογώνια στην ιστολογική ταξινομήσεις ή κλινικά κατηγορίες (η τελευταία οδηγούνται κυρίως από το προσβεβλημένο όργανο /ιστού). τύπους καρκίνου διαφέρουν μεταξύ τους σε CNA αφθονία τους, CNA φάσμα μέγεθος και το βαθμό της γονιδιωματικής αστάθειας. Όσον αφορά την γονιδιωματική κάλυψη, μεγάλη CNAs είναι γενικά συχνές στον καρκίνο [6] και δεν θα πρέπει να αποκλείονται από στατιστικές αναλύσεις των προτύπων γονιδιώματος του καρκίνου. Ενώ συγκρίνοντας CNA προφίλ των τύπων καρκίνου, την πολυπλοκότητα και την παραλλαγή τους στις συχνότητες πρέπει να εξεταστούν. Όταν διόρθωση για αυτές τις παραμέτρους, τις περιφερειακές CNAs τον καθορισμό της απόκλισης των συνολικών προφίλ μπορεί να οριοθετηθεί.

Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση της παγκόσμιας καρκίνου ΚΥΠΕ σύνολο δεδομένων, τον εντοπισμό 43 περιοχές του γονιδιώματος στις 15 χρωμοσώματα ως σημαντική για CNA προφίλ απόκλιση στις τύπους καρκίνου. Προφανώς, αυτές οι αλλαγές δεν καλύπτουν όλο το φάσμα των CNA γεγονότα στο καρκίνο, αλλά ορίζουν ένα υποσύνολο των γονιδιωματικών περιοχών που μπορεί να έχουν ενδεχομένως προσαρμοστική σύνδεση με την διακριτή βιολογία των διαφόρων τύπων καρκίνου. Οι περιοχές αυτές συμπίπτουν μάλλον κακώς με hot-spot περιοχές που παρατηρείται σε πολλές μορφές καρκίνου. Αυτό υποδηλώνει ότι οι hot-spot περιοχές, αν και συχνά συνδέονται με την κανονική ογκογονίδια, μπορεί να μην είναι πάντα πολύ χρήσιμο για την υποβοήθηση των δεδομένων με γνώμονα την αξιολόγηση του καρκίνου (υπο) τύπων.

Νόσος ειδικές μελέτες έχουν τη δυνατότητα να ανιχνεύουν μια αντιπροσωπευτικό φάσμα oncogenomic εκτροπές στις συγκεκριμένες οντότητες. Μπορεί να αναμένεται ότι ο τύπος του καρκίνου συγκεκριμένες περιοχές επισημαίνονται με την προσέγγισή μας είχε συζητηθεί στο πλαίσιο των αντίστοιχων δημοσιεύσεων. Ωστόσο, με την παρούσα μελέτη μας, έχουμε ως στόχο να παρέχει μια νέα, γενικευμένη προσέγγιση στον προσδιορισμό γονιδιωματικής στοιχεία σχετικά με τη γένεση των μεμονωμένων οντοτήτων του καρκίνου. Παρά το γεγονός ότι εδώ επιδεικνύοντας μια «παγκόσμια» προσέγγιση χωρίς οντότητας προεπιλογής, η μεθοδολογία μας μπορεί να αποδειχθεί πολύτιμη κατά τη στόχευση των σχετικών γονιδιωματικής διαχωριστές σε περιορισμένες, βιολογικά σχετίζονται σύνολα οντότητα.

Δεδομένου ότι η παρούσα ανάλυση βασίζεται κυρίως σε μοριακό κυτταρογενετική δεδομένων από χρωμοσωμικές CGH πειράματα με χωρική ανάλυση αρκετών μεγαβάσεων, θα μπορούσε να επιτευχθεί μόνο τεκμαιρόμενη πληροφορίες για τα γονίδια αιτιώδης υπάρχουν στα μη-ουδέτερη περιοχές. Με τις επερχόμενες υψηλής ανάλυσης γονιδιωματική σειρά ή /και τα δεδομένα αλληλουχίας, παρόμοιες αναλύσεις θα καθορίσει ακριβέστερα τους μη-ουδέτερη CNA και μπορεί να είναι πολύτιμη αφετηρία για την ενσωμάτωση των αποτελεσμάτων με λειτουργικά πλαίσια μονοπάτι. Έχουμε πρόσφατα ανακοίνωσε τη δημιουργία και τη δημόσια διαθεσιμότητα ενός πόρου αναφοράς για oncogenomic δεδομένα array (www.arraymap.org [28]), το οποίο θα χρησιμεύσει ως σημείο εκκίνησης για τέτοιες προσεγγίσεις, τόσο από την πλευρά μας, καθώς και από τα ενδιαφερόμενα μέλη της ερευνητικής κοινότητα. Επίσης, αν και έχουμε εστιάσει την τρέχουσα ανάλυση μας μόνο σε ένα σύνολο δεδομένων ΚΥΠΕ, η μεθοδολογία μας θα πρέπει να αποδειχθεί ιδιαίτερα πολύτιμη όταν συνδυάζεται με άλλα σύνολα σχετικών διαγνωστικών (για παράδειγμα τα δεδομένα μετάλλαξη σημείου), σύμφωνα με την οποία η εκχώρηση των πιθανών γονιδίων οδηγός κατά τις μη-ουδέτερη περιοχές θα μπορούσε να γίνει εφικτό.

Υλικά και Μέθοδοι

δεδομένα

η μελέτη μας βασίζεται σε καλά σχολιασμένο καρκίνο του ΚΥΠΕ στοιχεία από το έργο Progenetix [5], συμπεριλαμβανομένων των συνολικά 25.579 δείγματα αναλύθηκαν από χρωμοσωμική (cCGH? 18708) και array CGH (aCGH? 6871) πειράματα. Τα κλινικά δείγματα είχαν ταξινομηθεί σε 160 ξεχωριστές οντότητες του καρκίνου, σύμφωνα με τη διεθνή ταξινόμηση των κωδικών Ασθενειών (ICD). Κατά τη στιγμή της γραφής, η συλλογή Progenetix αποτελεί τη μεγαλύτερη πηγή για σχολιασμένη, ολόκληρο το γονιδίωμα CNA προφίλ δεδομένα στον καρκίνο.

Για την ανάλυση μας, περιφερειακές πληροφορίες CNA σε όλους τους τύπους καρκίνου μειώθηκε σε 80 γονιδιωματικής διαστήματα που καλύπτουν το σύνολο της γονιδίωμα με την εξαίρεση των φυλετικών χρωμοσωμάτων. Κέρδος και την απώλεια γεγονότα θεωρήθηκαν ξεχωριστά για την ανάλυση, με αποτέλεσμα σε μια μήτρα διαστάσεων, όπου είναι ο αριθμός των δειγμάτων και είναι ο αριθμός των γονιδιωματικής διαστήματα (

δηλαδή

160).

Καρκίνος Clustering

η συχνότητα των αλλαγών CNA σε όλες τις γονιδιωματικές διαστήματα υπολογίστηκε για κάθε τύπο ICD, και ολόκληρη η μήτρα συχνότητα ήταν τότε κανονικοποιούνται (Σχήμα S1). Η μήτρα συχνότητα διατάχθηκε με τη χρήση ιεραρχικής ομαδοποίησης Ward. Η συγκεντρωτική απόσταση διαχωρισμού μεταξύ των φορέων του καρκίνου που λαμβάνονται με τη χρήση ιεραρχικής ομαδοποίησης μπορούν να αναλυθούν από την ανάλυση του δέντρου ομαδοποίησης (δενδρόγραμμα). Το δέντρο αντιπροσωπεύει την σχετικότητα μεταξύ των ομάδων που υπάρχουν στο ίδιο clade (παρόμοια με φυλογενετικά δένδρα). Τυχαιοποιημένη δεδομένων διαταράσσει το δέντρο εντελώς (Εικόνα S2), καθώς και η συνολική στατιστική ύψος δένδρων μειώνεται 3 φορές, αντανακλώντας την πλήρη απώλεια της παραγγελίας πληροφορίες που υπάρχουν στο αρχικό δέντρο.

Μέθοδος στην Σύγκριση Δέντρο Ύψος

Χρησιμοποιήσαμε το ύψος δένδρων και ουσιαστικό μέτρο για να συγκρίνουν τις ενώσεις καρκίνο λαμβάνονται με τη χρήση ομαδοποίησης και να αξιολογήσει τις πληροφορίες που υπάρχουν στο δέντρο? αυτό χρησιμοποιείται για να ορίσει μη-ουδέτερη προσαρμογείς CNA. Αυτό έχει πλεονεκτήματα έναντι των παραδοσιακών τεχνικών αξιολόγησης ομαδοποίησης, διότι α) δεν απαιτεί εξωτερική χρυσό πρότυπο πληροφοριών, και β) δεν απαιτεί την κοπή του δέντρου σε ένα αυθαίρετο απόσταση. Το συνολικό ύψος του δέντρου ορίζεται ως το άθροισμα όλων των άμεσων γονέα-παιδιού μήκη διαδρομής σχέση στο δέντρο. αποστάσεις δέντρο (μήκη υποκατάστημα) αντικατοπτρίζει σε γενικές γραμμές τις διαφορές προφίλ ΚΥΠΕ μεταξύ δύο καρκίνους (ή ομάδες των καρκίνων). Για κάθε κόμβο, το ύψος δέντρο μεταξύ αυτού του κόμβου και την άμεση μητρική της μπορεί να μετρηθεί ως. Το συνολικό ύψος των δένδρων ενός δέντρου με κόμβους είναι από εκείνα που λαμβάνονται ως = (σχήμα S3).

στατιστικές μήκος Δέντρο (TLS).

Για να αναγνωρίσετε περιοχές του γονιδιώματος που είναι μη-ουδέτερη επηρεάζονται από CNA έχουμε αναπτύξει την ακόλουθη στρατηγική μετάθεσης:

οι Κανονικοποιημένη συχνότητες της CNA σε όλες τις γονιδιωματικής διαστήματα υπολογίζονται σε όλους τους τύπους καρκίνου

το δέντρο ταξινόμησης του καρκίνου επιτυγχάνεται με τη χρήση ιεραρχικής ομαδοποίησης Ward

Η παρατηρούμενη πάνω από όλα σε ύψος δένδρων () υπολογίζεται όπως αναφέρθηκε παραπάνω (Σχήμα S5).

Ένας μετρητής ρυθμίζεται στο μηδέν για κάθε γονιδιωματική διάστημα σε αντάλλαγμα.

για οποιαδήποτε γενωμική διάστημα, οι τιμές κατάστασης της ανακατεύονται μεταξύ όλων των δειγμάτων διατήρηση της πάνω από όλα η συχνότητα ίδια ().

η συχνότητα του ΚΥΠΕ στη γονιδιωματική διάστημα εκ νέου υπολογίζεται μετά την τυχαιοποίηση σε όλους τους τύπους καρκίνου. Το ανακάτεμα στο προηγούμενο βήμα αλλάζει τη συχνότητα του διαστήματος σε όλους τους τύπους καρκίνου διατηρώντας την κανονικοποιημένη κατανομή συχνότητας όλων των άλλων γονιδιωματικών χρονικά διαστήματα.

Οι συχνότητες για διάστημα στη μήτρα κανονικοποιημένη συχνότητα από το πρώτο βήμα αντικαθίστανται με Μετατεθειμένο συχνότητες για αυτό το διάστημα και η permuted συνολική ψηλό δέντρο () υπολογίζεται.

Εάν, C αυξάνεται ως C = C + 1.

p-value για γονιδιωματική θέση, στο τέλος του N ( 100.000) μεταθέσεις υπολογίζεται ως.

οι p-τιμές σε όλες τις ζώνες διορθώνεται για ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη χρησιμοποιώντας διόρθωση Bonferroni.

η

Συχνότητα βάση εμπλουτισμού (FBE)

παρατηρούνται συχνά περιοχές CNA ( «hot-spots») είναι γονιδιωματικές αλλαγές που συμβαίνουν πιο συχνά από ό, τι αναμενόταν στο πλαίσιο ενός πλήρως τυχαίο μοντέλο null. Τέτοια CNAs hot-spot μπορούν να ταυτοποιηθούν χρησιμοποιώντας τη λειτουργία διωνυμική πιθανότητα [29]. Ας υποθέσουμε γονιδιωματικής διάστημα δείχνει ένα CNA σε όλη δείγματα από τα δείγματα. Το υπόβαθρο CNA συχνότητα () μπορεί να παρασταθεί ως η μέση μεταβολή της συχνότητας σε όλες τις χρονικά διαστήματα. Η τιμή p ότι η συχνότητα του ΚΥΠΕ, είναι περισσότερο από ό, τι οποιαδήποτε συχνότητα () επιτυγχάνεται χρησιμοποιώντας τη λειτουργία διωνυμικής πιθανότητας.

διαστήματα Γονιδιωματική δείχνει μια μεγάλη απόκλιση από τη μέση τιμή, θα ανατεθεί χαμηλές τιμές p. Όλες οι p-τιμές διορθώθηκαν για ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη χρησιμοποιώντας Bonferroni διόρθωσης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Μέθοδος για CNA εξομάλυνση της συχνότητας σε όλους τους τύπους καρκίνου. Όλες οι συχνότητες μεταξύ τύπων καρκίνου κανονικοποιήθηκαν με τη μέση συχνότητα των αλλαγών CAN απέναντι κατά μήκος των 160 τύπους καρκίνου. Αυτή η ομαλοποίηση επιτεύχθηκε με τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών-τύπου συγκεκριμένες συχνότητες με ένα δείκτη, η αξία των οποίων υπολογίστηκε όπως φαίνεται

doi:. 10.1371 /journal.pone.0043689.s001

(PNG)

Εικόνα S2.

δενδρόγραμμα μιας μήτρας Μετατεθειμένο συχνότητα. Για αυτό ομαδοποίηση, οι συχνότητες μεταξύ τύπους καρκίνου ήταν ιονανταλλαγή και κατόπιν κανονικοποιείται. Ιεραρχική συσταδοποίηση Ward στη συνέχεια διεξήχθη και το δέντρο δενδρόγραμμα ελήφθη δείχνεται. Το ύψος δέντρο έχει πληγεί σοβαρά από την μετάθεση. Σε αυτή την τυχαιοποιημένη ομαδοποίηση, παρόμοιοι τύποι καρκίνου δεν είναι πλέον συγκεντρωμένα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0043689.s002

(PDF)

Εικόνα S3. Οι

μικρές περιοχές από heatmap στην κύρια Σχήμα 3 παρουσιάζονται εδώ. Οι περιοχές αυτές αντιπροσωπεύουν κέρδη και ζημίες από 7q και 8q. αλλαγές 8q διάκριση μεταξύ των δύο κατηγοριών των όγκων του εγκεφάλου, με ένα υποσύνολο δείχνει προνομιακή απώλειες 8q (πράσινο ετικέτες) και άλλα σπάνια δείχνουν εμπλοκή του τόπου 8q (κόκκινη ετικέτα). Έτσι, ανάλογα με τη συμμετοχή 8q νευροεπιθηλιακών όγκοι μπορούν να χωριστούν σε δύο διαφορετικές κατηγορίες. Και τα δύο δείχνουν κέρδη 7q

doi:. 10.1371 /journal.pone.0043689.s003

(PDF)

Εικόνα S4. Παραδείγματα

για μη ουδέτερες περιοχές ΚΥΠΕ. α) Heatmap προφίλ CNA σε περιοχές του γονιδιώματος (ίδια όπως στο Σχήμα 3). β) Οι μικρές περιοχές (κόκκινη ορθογώνια στο heatmap) μεγεθύνεται για να δείξει πώς 8q κατά προτίμηση χάνεται στο γεννητικών κυττάρων (μαύρο ετικέτες) των όγκων και κατά προτίμηση αποκτηθεί σε επιθηλιακά τύπους καρκίνου (ροζ ετικέτες). γ) Οι μικρές περιοχές (μαύρα τετράγωνα στο heatmap) μεγεθύνεται για να δείξει πώς 18q κατά προτίμηση αποκτηθεί σε medullublastomas (καφέ ετικέτες) και κατά προτίμηση χάνεται σε επιθηλιακά καρκινώματα (ροζ ετικέτες). Τα παραδείγματα εδώ δείχνουν ότι το πώς δύο διαφορετικές μη-ουδέτερη αλλαγές διαφορικό επιθηλιακών όγκων από γεννητικά κύτταρα των όγκων και θυλακιώδη λεμφώματα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0043689.s004

(PDF)

Εικόνα S5.

Υπολογισμός της επί του συνόλου ύψος δένδρων. Σχηματική αναπαράσταση του συνόψισε υποκατάστημα μήκους ύψος δένδρων στατιστική. Συνολικό ύψος δέντρο υπολογίζεται αθροίζοντας την απόσταση μεταξύ όλων των γονέων και των κόμβων του παιδιού. Σημειώστε ότι τα μήκη υποκατάστημα του τερματικού υποκαταστημάτων ( «φύλλα») δεν θεωρούνται. . Συνολικό ύψος δένδρων =

doi: 10.1371 /journal.pone.0043689.s005

(PDF)

Πίνακα S1.

Πίνακας με τις πληροφορίες σχετικά με τους τύπους καρκίνου που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση, μη-ουδέτερη και οι τιμές ρ hot-spot. Ο πίνακας που παρέχει λεπτομέρειες σχετικά με όλους τους τύπους καρκίνου που χρησιμοποιούνται σε αυτήν την ανάλυση με τους αντίστοιχους αριθμούς των δειγμάτων σε αυτά και τον τύπο κυττάρου ρίζα του κάθε καρκίνου. Ο πίνακας έχει επίσης πληροφορίες σχετικά με τις τιμές p μη ουδέτερος και hot-spot που λαμβάνονται για όλες τις γονιδιωματική ζώνες στην ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0043689.s006

(ODS)