Αφηρημένο

Εισαγωγή

Η αιτιολογία του καρκίνου των ωοθηκών είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Μια υπόθεση είναι ότι η αναποτελεσματική αφαίρεση των θρόμβων αίματος και προϊόντων ινώδους που εναποτίθενται στην περιοχή της ωοθήκης με παροδική εμμηνόρροια μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Αρκετές πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου εντός γονίδια τα οποία περιλαμβάνουν το ινωδολυτικό σύστημα έχουν αποδειχθεί ότι έχουν λειτουργικές επιδράσεις επί του ρυθμού αποικοδόμησης θρόμβο αίματος. Αυτά θεωρήθηκαν ως υποψήφια γονίδια στην παρούσα μελέτη.

Στόχος

Μελετήσαμε τις κατανομές γονότυπου των 12 λειτουργικών SNPs των τεσσάρων γονιδίων (tPA, υΡΑ PAI1 και TAFI) μεταξύ 775 περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών και 889 μάρτυρες.

Αποτελέσματα

Δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν μεταξύ οποιωνδήποτε από τις δέκα SNPs και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών στο σύνολό του, ή σε οποιαδήποτε ιστολογική υποομάδα.

συζήτηση

βλαστικής σειράς γνωστές λειτουργικές παραλλαγές των γονιδίων στο ινωδολυτικό σύστημα δεν συνδέεται με κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών

Παράθεση:. Bentov Υ, Μπράουν TJ, Akbari MR, Royer R, Risch η, Rosen Β, et al. (2009) Πολυμορφικό Μεταβολή των γονιδίων στο Σύστημα ινωδολυτική και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών. PLoS ONE 4 (6): e5918. doi: 10.1371 /journal.pone.0005918

Επιμέλεια: Sudhansu Kumar Dey, Ίδρυμα Έρευνας Σινσινάτι των παιδιών, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17 Μαρτίου 2009? Αποδεκτές: 19 Μάη 2009? Δημοσιεύθηκε: 15 Ιουνίου, 2009

Copyright: © 2009 Bentov et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Bentov Υ , Μπράουν TJ, Shaw PA, Murphy KJ, Casper RF? Σύνδεσμος ενός γονιδίου μετάλλαξης ΡΑΙ-1 και τον καρκίνο των ωοθηκών. Mount Sinai Hospital /Πανεπιστήμιο Δίκτυο Υγείας, Τμήμα Μαιευτικής και Γυναικολογίας του Ταμείου Έρευνας. Μάρτιο του 2007. https://www.mountsinai.on.ca/care/womens-and-infants-health-program/womens-and-infants-program-at-mount-sinai-hospital. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Αν και η αιτία του καρκίνου των ωοθηκών είναι άγνωστη, διάφοροι παράγοντες κινδύνου φαίνεται να σχετίζονται με την αναπαραγωγή, την αντισύλληψη και τη φλεγμονή. Ισοτιμία, θηλασμός, από του στόματος αντισυλληπτικά και απολίνωση των σαλπίγγων είναι όλες προστασίας. Σε αντίθεση, η ενδομητρίωση και ο τάλκης είναι μεταξύ των λίγων γνωστών παραγόντων κινδύνου. Σε γενικές γραμμές, αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι οι παράγοντες που μειώνουν τον αριθμό των κύκλων ωορρηξίας είναι προστατευτικά και παράγοντες που αυξάνουν την τοπική φλεγμονή μπορεί να είναι καρκινογόνο.

Η ενδομητρίωση σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών [1], [ ,,,0],2]. Ο επιπολασμός της ενδομητρίωσης σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών είναι 36% για τη σαφή καρκίνωμα και το 19% για ενδομητριοειδές καρκίνωμα των ωοθηκών. Σε μια μελέτη, ο καρκίνος των ωοθηκών βρέθηκε στο 5-10% των ωοθηκικών ενδομητριωτικών βλαβών [3]. Πιστεύεται ότι ανάδρομος έμμηνος ρύση είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης [4]. Σαλπιγγική απολίνωση και από του στόματος αντισυλληπτικών πρόληψη (ή τη μείωση) οπισθοδρομική εμμηνόρροια και οι δύο σχετίζονται με τη μείωση του κινδύνου των ωοθηκών cancser [5] – [8]

Παρά την υψηλή επικράτηση της οπισθοδρόμησης εμμήνου ρύσεως σε έως και 90. % των γυναικών [9], [10], ο επιπολασμός της ενδομητρίωσης υπολογίζεται να είναι στην περιοχή από 7-10% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Μια κερδοσκοπική εξηγήσεις για τη διαφορά είναι ότι ένα ανέπαφο ινωδολυτική διαδικασία καθαρίζει θρόμβους αίματος και κύτταρα του ενδομητρίου από την πυελική δομές. Υποθέτουμε ότι οι γυναίκες με ένα ελαττωματικό σύστημα ινωδόλυσης δεν μπορεί να αφαιρέσει θρόμβους αίματος effeciently και, ως εκ τούτου, αυτό αυξάνει το χρόνο που κύτταρα του ενδομητρίου κατά την έμμηνο θρόμβους αίματος παραμένουν σε επαφή με την πυελική δομές. Αυτά τα κύτταρα θα μπορούσε ενδεχομένως να εμφυτεύσει στην περιτοναϊκή ή ωοθήκης επιφάνεια [11]. Εάν αυτή η υπόθεση είναι σωστή, μπορεί να υπάρχει μια συσχέτιση μεταξύ ελαττωματικό ινωδόλυσης και τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών.

Το ινωδολυτικό σύστημα περιλαμβάνει μία οικογένεια πρωτεϊνών που περιλαμβάνει δύο ενεργοποιητές πλασμινογόνου (ενεργοποιητής πλασμινογόνου τύπου ουροκινάσης (υΡΑ) και τύπου ιστού ενεργοποιητή πλασμινογόνου (tPA)), το πλασμινογόνο ζυμογόνου, η δραστική μορφή πλασμίνη, και αναστολέα πρωτεΐνες όπως αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 (PAI1) και ενεργοποιημένου με θρομβίνη αναστολέα ινωδόλυσης (TAFI).

ο tPA είναι ο πρωταρχικός μεσολαβητής της τοπικής ενδοαγγειακής ινωδόλυσης. Γενετικοί παράγοντες παίζουν ρόλο στη διακύμανση των ενδοθηλιακών απελευθέρωσης ί-ΡΑ [12]. Η Γ-7351C & gt? Παραλλαγή Τ (rs2020918) εντός της περιοχής ενισχυτή του γονιδίου t-PA συσχετίζεται ισχυρά με ρυθμούς απελευθέρωσης ενδοθηλιακά ί-ΡΑ. Αυτό SNP συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου [13].

Αυξημένα επίπεδα υΡΑ προάγει την εξάπλωση του όγκου των κυττάρων και τη μετάσταση και συνδέονται με σχετικά φτωχή πρόγνωση [14]. Μια λειτουργική πολυμορφισμός του

υΡΑ

γονίδιο έχει περιγραφεί. Αυτή είναι μια υποκατάσταση Ο σε Τ στην νουκλεοτιδική αλληλουχία του εξωνίου 6 που κωδικοποιεί την περιοχή kringle με αποτέλεσμα Pro σε αντικατάσταση Leu στο κωδικόνιο 141 (rs2227564).

PAI1 είναι ένας αναστολέας πρωτεάσης σερίνης που συνδέεται προς δύο ενεργοποιητές πλασμινογόνου , t-PA και υ-ΡΑ, σχηματίζοντας ένα σταθερό σύμπλοκο που αποβάλλεται από την κυκλοφορία με ηπατικά κύτταρα [15]. Υψηλά επίπεδα PAI1 είναι ένα συχνό εύρημα σε καρκίνο των ωοθηκών [16]. PAI1 υπερέκφραση συνδέεται επίσης με κακή επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών [17] – [19]. Περαιτέρω, έχει προταθεί ότι τα επίπεδα PAI1 είναι σημαντικές στην πρόγνωση καρκίνου του μαστού και του τραχήλου της μήτρας [20] – [22]. Σε μοντέλα μεταμόσχευσης καρκίνο, ανάπτυξη όγκου, εισβολή, και αγγειογένεση μειώνεται σε ποντίκια με έλλειψη PAI1- [23], [24]. Αρκετές πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) στο γονίδιο PAI1 έχουν συσχετιστεί με σημαντική αύξηση στην έκφραση πρωτεΐνης PAI1 [25].

ενεργοποιημένου με θρομβίνη αναστολέα ινωδόλυσης (TAFI) είναι ένας ισχυρός αναστολέας της ινωδόλυσης που αφαιρεί καρβοξυ τερματικό -λυσίνη υπολείμματα από μερικώς αποικοδομημένο ινώδους και μειώνει δεσμευτικός πλασμινογόνου [26].

In vivo μελέτες σε ζώα

αποδεικνύουν ότι η αναστολή της δραστηριότητας TAFI με καρβοξυπεπτιδάση αυξάνει θρομβόλυσης [27]. Τα κυκλοφορούντα επίπεδα του TAFI ελέγχεται έντονα από έξι πολυμορφικές παραλλαγές στον υποκινητή και την 3’UTR περιοχή του γονιδίου TAFI [28].

Προτείνουμε ότι λειτουργικές παραλλαγές σε αυτά τα γονίδια μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστεί εάν οποιαδήποτε από γνωστές λειτουργικές πολυμορφισμών αυτών των τεσσάρων γονιδίων του ινωδολυτικού συστήματος σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο διηθητικού καρκίνου των ωοθηκών.

Υλικά και Μέθοδοι

Μελέτη πληθυσμός

Θήκες διαπιστώθηκαν μέσα από το Αρχείο Καρκίνου του Οντάριο. Όλες οι γυναίκες πρόσφατα διαγνωστεί με διηθητικό επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών στο Οντάριο του Καναδά, από Ιανουάριος 1995-Δεκέμβριος 1999 ήταν επιλέξιμες. Του 1694 δυνητικά επιλέξιμες περιπτώσεις, 1016 γυναίκες συναινέσει και έδωσαν δείγματα αίματος για εξέταση DNA. Υπήρχαν 775 γυναίκες για τις οποίες υπήρχαν διαθέσιμα τόσο ένα δείγμα DNA και επαρκείς κλινικές πληροφορίες και αυτά είναι τα θέματα της παρούσας μελέτης. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε τέσσερις εθνικές ομάδες του Καυκάσου? Γαλλική καναδική, της Ανατολικής Ασίας και του Ινδικού (πίνακας 1).

Η

Χίλιοι εξήντα τρεις έλεγχοι επιλέχθηκαν από υγιείς γυναίκες που συμμετείχαν σε κλινική εξέταση για καλά-γυναικών στο Νοσοκομείο College Γυναικών, Τορόντο, μεταξύ 1996 και 2001. Από τις γυναίκες που προσεγγίστηκαν για να συμμετάσχουν σε αυτή τη μελέτη, περίπου το 80% συμφώνησαν και παρείχαν ένα δείγμα αίματος και συμπλήρωσαν ένα ερωτηματολόγιο παράγοντα κινδύνου. Όλα τα άτομα της μελέτης που προβλέπονται ενημερωμένη συγκατάθεση για γενετικό έλεγχο. Οι έλεγχοι δεν είχαν διαγνωστεί με καρκίνο. υποκείμενα μελέτης κλήθηκαν να παράσχουν στοιχεία σχετικά με την εθνοτική καταγωγή τους, συμπεριλαμβανομένων των πληροφοριών σχετικά με τον τόπο γέννησης των τεσσάρων παππούδων τους. 889 από αυτές τις υγιείς γυναίκες που ήταν από τις τέσσερις εθνικές ομάδες από τις περιπτώσεις που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη.

ανέλυσαν δείγματα DNA από 1664 άτομα, 775 περιπτώσεις με καρκίνο των ωοθηκών και 889 μάρτυρες. Οι ασθενείς που είναι γνωστό για να μεταφέρει ένα BRCA1 ή BRCA2 μετάλλαξη αποκλείστηκαν. Ο Πίνακας 1 παρέχει δημογραφικές πληροφορίες σχετικά με τις περιπτώσεις και τους ελέγχους.

γονότυπος Παραλλαγές

Κάθε δείγμα DNA ελέγχθηκε για συνολικά 12 SNPs στα τέσσερα υποψήφια γονίδια. Όλες αυτές οι 12 παραλλαγές φαίνεται να επηρεάζει την έκφραση ή λειτουργία του συναφές γονίδιο ή πρωτεΐνη [13] τους, [25], [28]. Αυτές οι παραλλαγές περιλαμβάνουν rs2020918 (Γ-7351C & gt? Τ) από το γονίδιο tPA? rs2227564 (Pro141Leu) από το γονίδιο υΡΑ? rs1799889, rs2227631, rs2227674 και rs6465787 από γονίδιο PAI1? και rs1926447 (Thr347Ile), rs3581491, rs2146881, rs3742264 (Ala169Thr), rs1087 και rs34813434 από το γονίδιο TAFI.

χημεία iPlex σε ένα σύστημα MALDI-TOF MassARRAY (Sequenom Inc., San Diego, CA, USA) ήταν που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό του γονότυπου των 12 SNPs σε οκτώ αντιδράσεις. Οι διαδικασίες διεξήχθησαν σύμφωνα με το πρότυπο πρωτόκολλο του κατασκευαστή [29].

Στατιστικές μέθοδοι

Οι αποκλίσεις των συχνοτήτων γονοτύπου στους ελέγχους από εκείνες που αναμένονται στο πλαίσιο Hardy Weinberg ισορροπία (HWE) εκτιμήθηκαν με χ

2 δοκιμές (1 βαθμός ελευθερίας). Όλες οι συγκρίσεις περίπτωση ελέγχου προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία και την εθνικότητα, χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση και τα προσαρμοσμένα P-τιμές και αναλογίες πιθανοτήτων (OR) έχουν αναφερθεί. Δεδομένου του αριθμού των συγκρίσεων σε αυτή τη μελέτη, μια τιμή p & lt? 0,01 χρησιμοποιήθηκε ως κριτήριο της στατιστικής σημαντικότητας. Ενώσεις μεταξύ του καρκίνου των ωοθηκών και γονοτύπων SNP μετρήθηκαν στην ομάδα μελέτης ως σύνολο και, στη συνέχεια, σε υποομάδες ορίζονται από ιστολογικό τύπο, την ηλικία διάγνωσης και το οικογενειακό ιστορικό. Οικογενειακό ιστορικό ορίστηκε ως μία ή περισσότερες πρώτου ή δεύτερου βαθμού συγγενείς με καρκίνο του μαστού κάτω από την ηλικία των 50 ή των ωοθηκών.

Αποτελέσματα

Δώδεκα SNPs, που αντιπροσωπεύουν τέσσερα γονίδια εξετάστηκαν σε 775 τον καρκίνο των ωοθηκών περιπτώσεις και 889 μάρτυρες. Δύο SNPs σε TAF1 (rs1087 και rs34813434) αποκλείστηκαν λόγω της τιμές κλήσεων κάτω του 90%. Τα ποσοστά κλήσης για τις άλλες 10 SNPs ήταν όλες πάνω από 95% και όλοι ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία μεταξύ των ελέγχων. Οι γονότυποι για αυτές τις δέκα SNPs φαίνονται στον πίνακα 2.

Η

Για κανένα από τα 10 που μελετήθηκαν SNPs ήταν η κατανομή των γονότυπων σημαντικά διαφορετική μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων (Πίνακας 2). Υποδιαίρεση των περιπτώσεων με βάση την ηλικία κατά τη διάγνωση ή ιστολογικό τύπο δεν αποφέρει καμία σημαντική συσχέτιση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

Υποθέσαμε ότι μια κληρονομική ελάττωμα στο ινωδολυτική μονοπάτι θα μπορούσε να να οδηγήσει σε αυξημένο διάρκεια της έκθεσης των ωοθηκών σε θρόμβους αίματος που περιέχει τα επιθηλιακά κύτταρα που προέρχονται από τον Mullerian οδό κατατεθεί από οπισθοδρομική έμμηνα, και ως εκ τούτου να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Αυτή η υπόθεση βασίστηκε στη γνωστή προστατευτική επίδραση του απολίνωση των σαλπίγγων και του στόματος αντισυλληπτικά κατά του καρκίνου των ωοθηκών, οι οποίες εμποδίζουν ή μειώνουν οπισθοδρομική εμμηνόρροια. Επιπλέον, προηγούμενες έρευνες έχουν καταδείξει αυξημένη δράση των αναστολέων του ινωδολυτικού συστήματος σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. Παρά τον μεγάλο αριθμό των δειγμάτων και SNPs που εξετάστηκαν, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης ήταν αρνητικά. Οι ωοθήκες που έχουν πιο έντονα σχετίζεται με ενδομητρίωση είναι οι σαφείς-κυττάρων και endometriod υποτύπους. Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε καμία από αυτές τις subgoups ήταν ένωση βρέθηκε

Αυξημένη έκφραση αρκετών ινωδολυτικών ρυθμιστών έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου και φτωχή πρόγνωση [14] – [24].. Συγκεκριμένα, PAI1 δείχθηκε να προωθήσει την ανάπτυξη του όγκου σε ένα εξαρτώμενο και το στάδιο που εξαρτάται από τη δόση τρόπο [30]. Επιπλέον, οι rs1799889 SNP στον υποκινητή του γονιδίου PAI1 δείχθηκε με 37 ξεχωριστές μελέτες για να ενέχει μια σημαντική αλληλόμορφη δοσοεξαρτώμενη συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου 4G και αυξημένο επίπεδο πρωτεΐνης PAI1 in vivo. Οι ομοζυγώτες 4G /4G έχει τα υψηλότερα επίπεδα των κυκλοφορούντων PAI1 [26].

Sternlicht et al [25] εντόπισε μια συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων PAI1 και τη συνολική επιβίωση από τον καρκίνο του μαστού σε μια μελέτη του 2539 περιπτώσεις και 1832 ελέγχους. Ωστόσο, η PAI1 4G /5G SNP δεν σχετίστηκε με την εμφάνιση καρκίνου του μαστού, η κλινική έκβαση ή την έκφραση PAI1. Αυτοί οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα σήματα σχετίζονται με τον καρκίνο είναι πιο σημαντικά από βλαστικής γενετικής ποικιλομορφίας στον προσδιορισμό της έκφρασης PAI1 σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Στη μελέτη μας, του 4G /4G, 4G /5G και 5G /5G γονοτυπική κατανομές ήταν παρόμοιες στις περιπτώσεις και τους ελέγχους.

περιλαμβάνονται όλα τα SNPs των γονιδίων του ινωδολυτικού συστήματος που βρέθηκαν να σχετίζονται με μια αλλαγή είτε στην συγκέντρωση της πρωτεΐνης ή τη λειτουργία του.

απέτυχε να ανιχνεύσει οποιαδήποτε σημαντική συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου της ινωδόλυσης και της επίπτωσης του καρκίνου των ωοθηκών σε οποιαδήποτε ιστολογική υπότυπο. Εάν η ινωδολυτική μονοπάτι εμπλέκεται στον καρκίνο των ωοθηκών, ο κίνδυνος δεν φαίνεται να επηρεάζεται από λειτουργική πολυμορφισμούς στους βασικούς γονίδια. Ωστόσο, δεδομένων των προηγούμενων μελετών, οι οποίες αναφέρουν ένα πιθανό ρόλο για τα ένζυμα αυτά στην έναρξη ή την πρόοδο του καρκίνου, μπορεί να είναι ότι η μεταβολή στην έκφραση των πρωτεϊνών στο ινωδολυτικό σύστημα εξακολουθεί να ισχύει ωοθηκών καρκινογένεση.